引用本文： 管欣, 李洪超, 姚嘉奇, 梁文焰, 马爱霞. 药物经济学评价中 Meta 分析结果应用方法的比较与选择. 中国循证医学杂志, 2018, 18(11): 1224-1231. doi: 10.7507/1672-2531.201807133 复制
Meta 分析是一种将系统评价中多个不同结果的同类研究合并为一个量化指标的统计学方法[1]，目前基于 RCT 的 Meta 分析结果被公认为临床医学最高等级证据而被广泛应用[2]。在实际操作中，Meta 分析通过选择合适的效应尺度，对多篇临床研究结果进行合并，进而比较研究方案的有效性和安全性。药物经济学则是通过综合考量治疗方案的健康产出（有效性、安全性等）与成本，比较治疗方案卫生经济性的一种方法。在开展药物经济学评价时，往往会因为资金或时间等原因无法直接开展临床研究获得患者个体水平的数据，因此通过 Meta 分析合成临床效果数据成为了药物经济学评价中最为常用的衡量患者健康产出的方法之一。目前很多研究直接采用单组率 Meta 分析的方法获取不同干预措施的有效率从而进行药物经济学评价[3]。但由于单组率 Meta 分析只对单组的有效率进行合并而未考虑对照组情况，计算结果的异质性较大，且忽略了单组率分析结果得到的各组有效率是否具有可比性这一重要问题[4, 5]，因此在实际操作中更加推荐使用直接比较的头对头的 Meta 分析。而在头对头比较的 Meta 分析中，如何将两组治疗方案的比较结果转化为药物经济学评价中可用的数据成为了研究者关注的焦点。
本研究以奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法治疗消化性溃疡的成本-效果分析为例，构建决策树模型，综合比较四种目前常见方法在药物经济学评价中的应用，为今后开展相关药物经济学评价提供参考和建议。
1 资料与方法
1.1 Meta 分析方法
以“奥美拉唑/omeprazole”、“埃索美拉唑/esomeprazole”、“消化性溃疡/peptic ulcer”、“胃溃疡/gastric ulcer”、“十二指肠溃疡/duodenal ulcer”、“幽门螺旋杆菌/helicobacter pylori”等为关键词，在 PubMed、EMbase、CNKI、The Cochrane Library 等常用数据库和美国临床试验注册库（ClinicalTrials.gov）搜集奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的随机对照试验（RCT），按纳入排除标准筛选文献、评价纳入研究偏倚风险后进行 Meta 分析。
1.2 研究角度
研究角度选用医疗保健系统角度。根据《中国药物经济学评价指南（2015 版）》医疗保健系统角度指站在医疗保健系统的立场考虑由某项医疗干预带来的卫生资源的消耗和给医疗系统内的患者带来的效益[6]。
1.3 干预措施
试验组：奥美拉唑肠溶胶囊三联疗法（omeprazole+amoxicillin+clarithromycin，OAC），奥美拉唑肠溶胶囊 20 mg/次+阿莫西林 1 g/次+克拉霉素 0.5 g/次，口服，每天两次，疗程 7 天。对照组：埃索美拉唑镁肠溶片三联疗法（esomeprazole+amoxicillin+clarithromycin，EAC），埃索美拉唑镁肠溶片 20 mg/次+阿莫西林 1 g/次+克拉霉素 0.5 g/次，口服，每天两次，疗程 7 天。
1.4 决策树模型
1.4.1 模型结构
本研究采用决策树模型（图 1）。该模型主要评价两种治疗方案短期内的经济性，模型模拟的时间跨度为一个疗程（1 周）。根据前期查阅文献结果，两组治疗方案安全性较好，发生不良反应较轻微，可自行缓解，且不影响治疗。故本模型中暂不考虑治疗方案的不良反应情况[7-10]，后期根据本次 Meta 分析结果进一步确认是否需要考虑不良反应。
图1
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的决策树模型结构
1.4.2 模型参数
1.4.2.1 有效率
本研究以溃疡愈合率为有效率指标，对获得的 Meta 分析结果选用不同方法计算两组的溃疡愈合率，并代入决策树模型进行成本-效果分析。
1.4.2.2 结局指标
结局指标以溃疡是否愈合判断，愈合记为 1，未愈合记为 0。
1.4.2.3 成本
本研究选用医疗保健系统角度，因此成本仅计算直接医疗成本。因为 OAC 组与 EAC 组均为口服用药，为简化计算，假设所有患者均为门诊治疗。此外，由于两组患者的检查项目相同，因此本研究仅计算药品成本。
本研究中药品价格以药智网（https://www.yaozh.com/）检索到的药品零售价为标准（成本获取时间为 2017 年 11 月 14 日），以各地零售价格的中位数进行基础分析，使用最高零售价格和最低零售价格进行敏感性分析，具体成本情况及分布假定见表 1。本次研究模拟的时间跨度为 1 周，时间较短，因此不考虑贴现。
表1
纳入分析的 4 种药物的成本
1.5 统计分析
1.5.1 Meta 分析
本研究采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[11]评价纳入研究的偏倚风险。采用 RevMan 5.2 软件进行 Meta 分析。以风险比（risk ratio，RR）、风险差（risk difference，RD）作为溃疡愈合率的效应量，计算其合并后的点估计值及 95% CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。
1.5.2 成本-效果分析
本研究根据 Meta 分析获得的 RR/RD，通过四种不同方法计算两组治疗方案的溃疡愈合率，进行成本-效果分析。具体计算方法为：方法一，以 RD 为增量效果，直接进行成本-效果分析；方法二，以高质量文献中 OAC 组效果值为基准，使用 RR 值计算 EAC 组效果值；方法三，以高质量文献中 EAC 组效果值为基准，使用 RR 值计算 OAC 组效果值；方法四，通过 Meta 分析合并森林图中的不同文献权重，加权计算 OAC 组和 EAC 组效果值。使用 TreeAge Pro 2011 软件构建决策树模型，进行成本-效果分析和敏感性分析。
2 结果
2.1 Meta 分析结果
初检共获得相关文献 502 篇，经逐层筛选，最终纳入 15 篇文献[7-10, 12-22]，包括 OAC 组患者 984 例，EAC 组患者 1 001 例。
2.1.1 溃疡愈合情况
固定效应模型 Meta 分析结果显示，OAC 组溃疡愈合效果更好［RR=0.94，95%CI（0.92，0.97），P=0.000 2］（图 2）、［RD=–0.05，95%CI（–0.08，–0.02），P=0.000 1］（图 3），差异有统计学意义。
图2
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡有效性的 Meta 分析
图3
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡有效性的 Meta 分析
2.1.2 不良反应
Meta 分析结果显示，两组不良反应发生率较低且无显著差异［RR=0.91，95%CI（0.79，1.05），P>0.05］。故在后续成本-效果分析中无需对决策树模型进行不良反应的校正。
2.2 采用方法一进行成本-效果分析
2.2.1 基础分析
以溃疡愈合率的 RD 为增量效果代入决策树模型，进行成本-效果分析，结果显示，两种治疗方案中不存在绝对劣势方案。相比于 OAC 组，EAC 组的增量成本-效果比（the incremental cost effectiveness ratio，ICER）为 2 420.00 元（表 2）。
表2
4 种不同方法的成本-效果分析结果
2.2.2 敏感性分析
2.2.2.1 单因素敏感性分析
RD 值变化范围为 95%CI 上下限；奥美拉唑、埃索美拉唑的成本变化范围见表 1，因两组均使用阿莫西林、克拉霉素，这两种药品变化不会对结果产生影响，因此不进行敏感性分析。假设患者意愿支付值（willingness to pay，WTP）为 1 000 元，旋风图结果显示，对结果影响较大的参数为 OAC 组药品成本（图 4）。
图4
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的旋风图
C_O：OAC 组药品成本；RD：溃疡愈合率的风险差；C_E：EAC 组药品成本；P_O：OAC 组溃疡愈合率；C_O：OAC 组药品成本；RR：溃疡愈合率的风险比。
2.2.2.2 概率敏感性分析
假设溃疡愈合率和幽门螺旋杆菌根除率的 RD 值相反数均服从 Beta 分布，根据各参数的点估计值与变化范围，结果见表 3。
表3
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的率指标分布参数
将各参数输入到 TreeAge 软件以后，进行 1 000 次 2 阶蒙特卡洛模拟，假定 WTP 变化范围为 0～4 000 元，得出成本-效果可接受曲线见图 5。由图可知，当 WTP 低于 2 600 元时，OAC 组成为更经济的方案的概率在 50% 以上，当 WTP 高于 2 600 元时，则 EAC 治疗方案更加经济。概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。
图5
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的成本-效果可接受曲线
2.3 采用方法二进行成本-效果分析
2.3.1 基础分析
Tulassay 等[12]发表的多中心随机双盲双模拟平行对照研究质量较高，结局指标汇报全面，且在 Meta 分析合并时所占权重最高，因此以该研究中 OAC 组的溃疡愈合率（0.92）为基准值。将 OAC 组溃疡愈合率和 Meta 分析所得的 RR 值（0.94）代入决策树模型，进行成本-效果分析，结果见表 2。由表 2 可知，相比于 OAC 组，EAC 组的 ICER 值为 2 016.67 元。
2.3.2 敏感性分析
2.3.2.1 单因素敏感性分析
RR 值、OAC 组溃疡愈合率变化范围为 95%CI 上下限值（表 4），假设 WTP 为 1 000 元，得到旋风图（图 4）。由图 4 可知，对结果影响较大的参数为 OAC 组治愈率与 OAC 组药品成本。当 OAC 组溃疡愈合率发生变化时，患者净效益值变化范围为 739.55 元到 799.55 元；当 OAC 组成本发生变化时，患者净效益值变化范围为 770.55 元到 825.92 元。
表4
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的单因素敏感性分析参数变化范围
2.3.2.2 概率敏感性分析
假设溃疡愈合率服从 Beta 分布，根据点估计值与变化范围，计算分布的关键参数见表 3 所示，其中假设 EAC 组治愈率的标准误与 OAC 组相同。同理，进行 1 000 次 2 阶蒙特卡洛模拟，得出成本-效果可接受曲线见图 5。由图 5 可知，当 WTP 低于 2 000 元时，OAC 组成为更经济的方案的概率在 50% 以上，当 WTP 高于 2 000 元以后，则 EAC 治疗方案更加经济。概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。
2.4 采用方法三进行成本-效果分析
2.4.1 基础分析
同理，以 Tulassay 等[12]发表的多中心随机双盲双模拟平行对照研究的 EAC 组的溃疡愈合率（0.91）为基准值。将 EAC 组溃疡愈合率和 Meta 分析所得的 RR 值（0.94）代入决策树模型，进行成本-效果分析，得出结果见表 2。由表可知，相比于 OAC 组，EAC 组的 ICER 值为 2 420.00 元。
2.4.2 敏感性分析
2.4.2.1 单因素敏感性分析
RR 值、OAC 组溃疡愈合率变化范围为 95%CI（表 4）。假设 WTP 为 1 000 元，得到旋风图（图 4）。由图 4 可知，对结果影响较大的参数为 EAC 组治愈率、OAC 组药品成本以及 RR 值，当 EAC 组溃疡愈合率发生变化时，患者净效益值变化范围为 677.35 元到 752.55 元；当 OAC 组成本发生变化时，患者净效益值变化范围为 705.95 元到 761.32 元；当 RR 值发生变化时，患者净效益值变化范围为 696.75 元到 742.65 元。
2.4.2.2 概率敏感性分析
假设溃疡愈合率以及 RR 均服从 Beta 分布，根据点估计值与变化范围，计算出各分布的关键参数见表 3。同理，进行 1 000 次 2 阶蒙特卡洛模拟，得出成本-效果可接受曲线见图 5。由图 5 可知，当 WTP 低于 2 200 元时，OAC 组成为更经济的方案的概率在 50% 以上，当 WTP 高于 2 200 元以后，则 EAC 治疗方案更加经济。概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。
2.5 采用方法四进行成本-效果分析
2.5.1 基础分析
根据图 2 所示的各研究在 Meta 合并中所占比重，对各研究的溃疡愈合率进行加权计算得到点估计值。其中，OAC 组的溃疡愈合率为 0.88，EAC 组的溃疡愈合率为 0.93。将其代入决策树模型，进行成本-效果分析，结果见表 2。由表可知，相比于 OAC 组，EAC 组的 ICER 值为 2 420.00 元。
2.5.2 敏感性分析
2.5.2.1 单因素敏感性分析
根据文献汇报结果可知，OAC 组和 EAC 组溃疡愈合率的 95%CI 一般在 4%～5% 上下浮动，因此假设 OAC 组和 EAC 组的溃疡愈合率变化范围为上下浮动 5%，假设 WTP 为 1 000 元，得到旋风图（图 4）。由图 4 可知，对结果影响较大的参数为 OAC 组治愈与 OAC 组药品成本。当 OAC 组溃疡愈合率发生变化时，患者净效益值变化范围为 789.55 元到 789.55 元；当 OAC 组成本发生变化时，患者净效益值变化范围为 730.55 元到 785.92 元。
2.5.2.2 概率敏感性分析
假设溃疡愈合率、幽门螺旋杆菌根除率均服从 Beta 分布，根据参数的点估计值与参数变化范围，计算出各分布的关键参数，见表 3。假定患者 WTP 变化范围为 0～4 000 元，通过 1 000 次 2 阶蒙特卡洛模拟，得出成本-效果可接受曲线见图 5。由图 5 可知，当 WTP 低于 2 400 元时，OAC 组成为更经济方案的概率在 50% 以上，当 WTP 高于 2 400 元以后，则 EAC 治疗方案更加经济。概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。
2.6 四种方法的成本-效果值及敏感性分析结果比较
结果见表 5。
表5
四种方法的成本-效果值及敏感性分析结果（元）
3 讨论
本研究结果显示，4 种方法的基础分析结果较为接近，单因素敏感性分析中重要影响因素也基本相同，主要为 OAC 组成本和 OAC 组效果，说明采用 4 种方法计算成本-效果的差异较小。同时 4 种方法的概率敏感性分析结果与基础分析结果较为接近，说明在各种计算方法下的成本-效果分析的结果都比较稳健。
但在实际应用中 4 种方法仍存在一定的差异。① 方法一以 RD 为增量效果直接进行成本-效果分析，在将 RD 值代入决策树模型进行计算时需要设定效果的基准值，由于在实际计算中会被抵消，因此基准值可以设定为大于 RD 小于 1 的任意值。另一方面，虽然 RD 理论范围为（–∞，+∞），但率指标 RD 范围为（–1，1），在概率敏感性分析中较难设定适合于 RD 的分布。由于本研究中对照组的有效率显著优于研究组，RD 取值范围为（–1，0），所以设定 RD 分布服从 Beta 分布，进行概率敏感性分析。此外，令 RD 在 95%CI 内变化，在一定程度上低估了增量效果的变化范围，这也是方法一的单因素敏感性分析中仅有 OAC 组成本这一个因素会对结果产生较大影响的原因。② 而方法二和方法三的原理相同，即通过一组的有效率和 RR 值计算另一组的有效率，这种方法可能会导致计算得到的有效率大于 1 的情况，此时需要在计算前进行调整，如本研究中文献汇报的 OAC 组溃疡愈合率变化范围为（0.87，0.95），RR 值为 0.94，导致单因素敏感性分析计算的 EAC 组溃疡愈合率出现了大于 1 的情况，因此在实际计算中可将 OAC 组溃疡愈合率变化范围调整到（0.87，0.94）；但在概率敏感性分析中由于无法手动调整，因此未将 RR 值代入计算，而是通过设定 EAC 组溃疡愈合率分布的方式，进行蒙特卡洛模拟。使用方法二和方法三时另一个需要注意的问题是如何计算得到有效率的 95%CI，本研究中由于 OAC 组和 EAC 组的溃疡愈合率较为接近，结合文献资料，假定两组有效率的标准误相同，进而计算另一组的 95%CI；也可以假定 RR 不变，令一组有效率在 95%CI 范围内变化的方法计算另一组有效率的 95%CI。此外，RR 的理论分布假定也是方法二和方法三需要注意的一个重要问题，理论而言，RR 的定义与风险比（hazard ratio，HR）类似，参考文献中对 HR 分布的定义，假定 RR 服从正态分布或对数正态分布[23]。而在本研究中由于两组有效率具有显著性差异，RR 小于 1，因此本研究假定 RR 服从 Beta 分布进行蒙特卡洛模拟。③ 在方法四中，最主要的问题在于如何确定有效率的变化范围，本研究中通过分析 Meta 分析的纳入研究，发现 OAC 组和 EAC 组溃疡愈合率的 95%CI 基本是点估计值上下浮动 4%～5%，因此假定两组溃疡愈合率的变化范围是上下浮动 5%，除此之外，也可通过一组有效率结合 RR 的 95%CI 计算另一组有效率的变化范围。
综上所述，从本研究对 4 种常用方法的比较情况来看，4 种方法的计算结果较为一致，在实际操作中均可以使用，但在使用时需要根据不同方法在敏感性分析中进行不同假定。综合比较而言，方法四所进行的假定和需要注意的问题最少，因此在实际应用中，推荐使用以文献权重加权计算各组有效率的方法进行药物经济学评价。
Meta 分析是一种将系统评价中多个不同结果的同类研究合并为一个量化指标的统计学方法[1]，目前基于 RCT 的 Meta 分析结果被公认为临床医学最高等级证据而被广泛应用[2]。在实际操作中，Meta 分析通过选择合适的效应尺度，对多篇临床研究结果进行合并，进而比较研究方案的有效性和安全性。药物经济学则是通过综合考量治疗方案的健康产出（有效性、安全性等）与成本，比较治疗方案卫生经济性的一种方法。在开展药物经济学评价时，往往会因为资金或时间等原因无法直接开展临床研究获得患者个体水平的数据，因此通过 Meta 分析合成临床效果数据成为了药物经济学评价中最为常用的衡量患者健康产出的方法之一。目前很多研究直接采用单组率 Meta 分析的方法获取不同干预措施的有效率从而进行药物经济学评价[3]。但由于单组率 Meta 分析只对单组的有效率进行合并而未考虑对照组情况，计算结果的异质性较大，且忽略了单组率分析结果得到的各组有效率是否具有可比性这一重要问题[4, 5]，因此在实际操作中更加推荐使用直接比较的头对头的 Meta 分析。而在头对头比较的 Meta 分析中，如何将两组治疗方案的比较结果转化为药物经济学评价中可用的数据成为了研究者关注的焦点。
本研究以奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法治疗消化性溃疡的成本-效果分析为例，构建决策树模型，综合比较四种目前常见方法在药物经济学评价中的应用，为今后开展相关药物经济学评价提供参考和建议。
1 资料与方法
1.1 Meta 分析方法
以“奥美拉唑/omeprazole”、“埃索美拉唑/esomeprazole”、“消化性溃疡/peptic ulcer”、“胃溃疡/gastric ulcer”、“十二指肠溃疡/duodenal ulcer”、“幽门螺旋杆菌/helicobacter pylori”等为关键词，在 PubMed、EMbase、CNKI、The Cochrane Library 等常用数据库和美国临床试验注册库（ClinicalTrials.gov）搜集奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的随机对照试验（RCT），按纳入排除标准筛选文献、评价纳入研究偏倚风险后进行 Meta 分析。
1.2 研究角度
研究角度选用医疗保健系统角度。根据《中国药物经济学评价指南（2015 版）》医疗保健系统角度指站在医疗保健系统的立场考虑由某项医疗干预带来的卫生资源的消耗和给医疗系统内的患者带来的效益[6]。
1.3 干预措施
试验组：奥美拉唑肠溶胶囊三联疗法（omeprazole+amoxicillin+clarithromycin，OAC），奥美拉唑肠溶胶囊 20 mg/次+阿莫西林 1 g/次+克拉霉素 0.5 g/次，口服，每天两次，疗程 7 天。对照组：埃索美拉唑镁肠溶片三联疗法（esomeprazole+amoxicillin+clarithromycin，EAC），埃索美拉唑镁肠溶片 20 mg/次+阿莫西林 1 g/次+克拉霉素 0.5 g/次，口服，每天两次，疗程 7 天。
1.4 决策树模型
1.4.1 模型结构
本研究采用决策树模型（图 1）。该模型主要评价两种治疗方案短期内的经济性，模型模拟的时间跨度为一个疗程（1 周）。根据前期查阅文献结果，两组治疗方案安全性较好，发生不良反应较轻微，可自行缓解，且不影响治疗。故本模型中暂不考虑治疗方案的不良反应情况[7-10]，后期根据本次 Meta 分析结果进一步确认是否需要考虑不良反应。
图1
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的决策树模型结构
1.4.2 模型参数
1.4.2.1 有效率
本研究以溃疡愈合率为有效率指标，对获得的 Meta 分析结果选用不同方法计算两组的溃疡愈合率，并代入决策树模型进行成本-效果分析。
1.4.2.2 结局指标
结局指标以溃疡是否愈合判断，愈合记为 1，未愈合记为 0。
1.4.2.3 成本
本研究选用医疗保健系统角度，因此成本仅计算直接医疗成本。因为 OAC 组与 EAC 组均为口服用药，为简化计算，假设所有患者均为门诊治疗。此外，由于两组患者的检查项目相同，因此本研究仅计算药品成本。
本研究中药品价格以药智网（https://www.yaozh.com/）检索到的药品零售价为标准（成本获取时间为 2017 年 11 月 14 日），以各地零售价格的中位数进行基础分析，使用最高零售价格和最低零售价格进行敏感性分析，具体成本情况及分布假定见表 1。本次研究模拟的时间跨度为 1 周，时间较短，因此不考虑贴现。
表1
纳入分析的 4 种药物的成本
1.5 统计分析
1.5.1 Meta 分析
本研究采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[11]评价纳入研究的偏倚风险。采用 RevMan 5.2 软件进行 Meta 分析。以风险比（risk ratio，RR）、风险差（risk difference，RD）作为溃疡愈合率的效应量，计算其合并后的点估计值及 95% CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。
1.5.2 成本-效果分析
本研究根据 Meta 分析获得的 RR/RD，通过四种不同方法计算两组治疗方案的溃疡愈合率，进行成本-效果分析。具体计算方法为：方法一，以 RD 为增量效果，直接进行成本-效果分析；方法二，以高质量文献中 OAC 组效果值为基准，使用 RR 值计算 EAC 组效果值；方法三，以高质量文献中 EAC 组效果值为基准，使用 RR 值计算 OAC 组效果值；方法四，通过 Meta 分析合并森林图中的不同文献权重，加权计算 OAC 组和 EAC 组效果值。使用 TreeAge Pro 2011 软件构建决策树模型，进行成本-效果分析和敏感性分析。
2 结果
2.1 Meta 分析结果
初检共获得相关文献 502 篇，经逐层筛选，最终纳入 15 篇文献[7-10, 12-22]，包括 OAC 组患者 984 例，EAC 组患者 1 001 例。
2.1.1 溃疡愈合情况
固定效应模型 Meta 分析结果显示，OAC 组溃疡愈合效果更好［RR=0.94，95%CI（0.92，0.97），P=0.000 2］（图 2）、［RD=–0.05，95%CI（–0.08，–0.02），P=0.000 1］（图 3），差异有统计学意义。
图2
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡有效性的 Meta 分析
图3
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡有效性的 Meta 分析
2.1.2 不良反应
Meta 分析结果显示，两组不良反应发生率较低且无显著差异［RR=0.91，95%CI（0.79，1.05），P>0.05］。故在后续成本-效果分析中无需对决策树模型进行不良反应的校正。
2.2 采用方法一进行成本-效果分析
2.2.1 基础分析
以溃疡愈合率的 RD 为增量效果代入决策树模型，进行成本-效果分析，结果显示，两种治疗方案中不存在绝对劣势方案。相比于 OAC 组，EAC 组的增量成本-效果比（the incremental cost effectiveness ratio，ICER）为 2 420.00 元（表 2）。
表2
4 种不同方法的成本-效果分析结果
2.2.2 敏感性分析
2.2.2.1 单因素敏感性分析
RD 值变化范围为 95%CI 上下限；奥美拉唑、埃索美拉唑的成本变化范围见表 1，因两组均使用阿莫西林、克拉霉素，这两种药品变化不会对结果产生影响，因此不进行敏感性分析。假设患者意愿支付值（willingness to pay，WTP）为 1 000 元，旋风图结果显示，对结果影响较大的参数为 OAC 组药品成本（图 4）。
图4
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的旋风图
C_O：OAC 组药品成本；RD：溃疡愈合率的风险差；C_E：EAC 组药品成本；P_O：OAC 组溃疡愈合率；C_O：OAC 组药品成本；RR：溃疡愈合率的风险比。
2.2.2.2 概率敏感性分析
假设溃疡愈合率和幽门螺旋杆菌根除率的 RD 值相反数均服从 Beta 分布，根据各参数的点估计值与变化范围，结果见表 3。
表3
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的率指标分布参数
将各参数输入到 TreeAge 软件以后，进行 1 000 次 2 阶蒙特卡洛模拟，假定 WTP 变化范围为 0～4 000 元，得出成本-效果可接受曲线见图 5。由图可知，当 WTP 低于 2 600 元时，OAC 组成为更经济的方案的概率在 50% 以上，当 WTP 高于 2 600 元时，则 EAC 治疗方案更加经济。概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。
图5
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的成本-效果可接受曲线
2.3 采用方法二进行成本-效果分析
2.3.1 基础分析
Tulassay 等[12]发表的多中心随机双盲双模拟平行对照研究质量较高，结局指标汇报全面，且在 Meta 分析合并时所占权重最高，因此以该研究中 OAC 组的溃疡愈合率（0.92）为基准值。将 OAC 组溃疡愈合率和 Meta 分析所得的 RR 值（0.94）代入决策树模型，进行成本-效果分析，结果见表 2。由表 2 可知，相比于 OAC 组，EAC 组的 ICER 值为 2 016.67 元。
2.3.2 敏感性分析
2.3.2.1 单因素敏感性分析
RR 值、OAC 组溃疡愈合率变化范围为 95%CI 上下限值（表 4），假设 WTP 为 1 000 元，得到旋风图（图 4）。由图 4 可知，对结果影响较大的参数为 OAC 组治愈率与 OAC 组药品成本。当 OAC 组溃疡愈合率发生变化时，患者净效益值变化范围为 739.55 元到 799.55 元；当 OAC 组成本发生变化时，患者净效益值变化范围为 770.55 元到 825.92 元。
表4
奥美拉唑三联疗法和埃索美拉唑三联疗法比较治疗消化性溃疡的单因素敏感性分析参数变化范围
2.3.2.2 概率敏感性分析
假设溃疡愈合率服从 Beta 分布，根据点估计值与变化范围，计算分布的关键参数见表 3 所示，其中假设 EAC 组治愈率的标准误与 OAC 组相同。同理，进行 1 000 次 2 阶蒙特卡洛模拟，得出成本-效果可接受曲线见图 5。由图 5 可知，当 WTP 低于 2 000 元时，OAC 组成为更经济的方案的概率在 50% 以上，当 WTP 高于 2 000 元以后，则 EAC 治疗方案更加经济。概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。
2.4 采用方法三进行成本-效果分析
2.4.1 基础分析
同理，以 Tulassay 等[12]发表的多中心随机双盲双模拟平行对照研究的 EAC 组的溃疡愈合率（0.91）为基准值。将 EAC 组溃疡愈合率和 Meta 分析所得的 RR 值（0.94）代入决策树模型，进行成本-效果分析，得出结果见表 2。由表可知，相比于 OAC 组，EAC 组的 ICER 值为 2 420.00 元。
2.4.2 敏感性分析
2.4.2.1 单因素敏感性分析
RR 值、OAC 组溃疡愈合率变化范围为 95%CI（表 4）。假设 WTP 为 1 000 元，得到旋风图（图 4）。由图 4 可知，对结果影响较大的参数为 EAC 组治愈率、OAC 组药品成本以及 RR 值，当 EAC 组溃疡愈合率发生变化时，患者净效益值变化范围为 677.35 元到 752.55 元；当 OAC 组成本发生变化时，患者净效益值变化范围为 705.95 元到 761.32 元；当 RR 值发生变化时，患者净效益值变化范围为 696.75 元到 742.65 元。
2.4.2.2 概率敏感性分析
假设溃疡愈合率以及 RR 均服从 Beta 分布，根据点估计值与变化范围，计算出各分布的关键参数见表 3。同理，进行 1 000 次 2 阶蒙特卡洛模拟，得出成本-效果可接受曲线见图 5。由图 5 可知，当 WTP 低于 2 200 元时，OAC 组成为更经济的方案的概率在 50% 以上，当 WTP 高于 2 200 元以后，则 EAC 治疗方案更加经济。概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。
2.5 采用方法四进行成本-效果分析
2.5.1 基础分析
根据图 2 所示的各研究在 Meta 合并中所占比重，对各研究的溃疡愈合率进行加权计算得到点估计值。其中，OAC 组的溃疡愈合率为 0.88，EAC 组的溃疡愈合率为 0.93。将其代入决策树模型，进行成本-效果分析，结果见表 2。由表可知，相比于 OAC 组，EAC 组的 ICER 值为 2 420.00 元。
2.5.2 敏感性分析
2.5.2.1 单因素敏感性分析
根据文献汇报结果可知，OAC 组和 EAC 组溃疡愈合率的 95%CI 一般在 4%～5% 上下浮动，因此假设 OAC 组和 EAC 组的溃疡愈合率变化范围为上下浮动 5%，假设 WTP 为 1 000 元，得到旋风图（图 4）。由图 4 可知，对结果影响较大的参数为 OAC 组治愈与 OAC 组药品成本。当 OAC 组溃疡愈合率发生变化时，患者净效益值变化范围为 789.55 元到 789.55 元；当 OAC 组成本发生变化时，患者净效益值变化范围为 730.55 元到 785.92 元。
2.5.2.2 概率敏感性分析
假设溃疡愈合率、幽门螺旋杆菌根除率均服从 Beta 分布，根据参数的点估计值与参数变化范围，计算出各分布的关键参数，见表 3。假定患者 WTP 变化范围为 0～4 000 元，通过 1 000 次 2 阶蒙特卡洛模拟，得出成本-效果可接受曲线见图 5。由图 5 可知，当 WTP 低于 2 400 元时，OAC 组成为更经济方案的概率在 50% 以上，当 WTP 高于 2 400 元以后，则 EAC 治疗方案更加经济。概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。
2.6 四种方法的成本-效果值及敏感性分析结果比较
结果见表 5。
表5
四种方法的成本-效果值及敏感性分析结果（元）
3 讨论
本研究结果显示，4 种方法的基础分析结果较为接近，单因素敏感性分析中重要影响因素也基本相同，主要为 OAC 组成本和 OAC 组效果，说明采用 4 种方法计算成本-效果的差异较小。同时 4 种方法的概率敏感性分析结果与基础分析结果较为接近，说明在各种计算方法下的成本-效果分析的结果都比较稳健。
但在实际应用中 4 种方法仍存在一定的差异。① 方法一以 RD 为增量效果直接进行成本-效果分析，在将 RD 值代入决策树模型进行计算时需要设定效果的基准值，由于在实际计算中会被抵消，因此基准值可以设定为大于 RD 小于 1 的任意值。另一方面，虽然 RD 理论范围为（–∞，+∞），但率指标 RD 范围为（–1，1），在概率敏感性分析中较难设定适合于 RD 的分布。由于本研究中对照组的有效率显著优于研究组，RD 取值范围为（–1，0），所以设定 RD 分布服从 Beta 分布，进行概率敏感性分析。此外，令 RD 在 95%CI 内变化，在一定程度上低估了增量效果的变化范围，这也是方法一的单因素敏感性分析中仅有 OAC 组成本这一个因素会对结果产生较大影响的原因。② 而方法二和方法三的原理相同，即通过一组的有效率和 RR 值计算另一组的有效率，这种方法可能会导致计算得到的有效率大于 1 的情况，此时需要在计算前进行调整，如本研究中文献汇报的 OAC 组溃疡愈合率变化范围为（0.87，0.95），RR 值为 0.94，导致单因素敏感性分析计算的 EAC 组溃疡愈合率出现了大于 1 的情况，因此在实际计算中可将 OAC 组溃疡愈合率变化范围调整到（0.87，0.94）；但在概率敏感性分析中由于无法手动调整，因此未将 RR 值代入计算，而是通过设定 EAC 组溃疡愈合率分布的方式，进行蒙特卡洛模拟。使用方法二和方法三时另一个需要注意的问题是如何计算得到有效率的 95%CI，本研究中由于 OAC 组和 EAC 组的溃疡愈合率较为接近，结合文献资料，假定两组有效率的标准误相同，进而计算另一组的 95%CI；也可以假定 RR 不变，令一组有效率在 95%CI 范围内变化的方法计算另一组有效率的 95%CI。此外，RR 的理论分布假定也是方法二和方法三需要注意的一个重要问题，理论而言，RR 的定义与风险比（hazard ratio，HR）类似，参考文献中对 HR 分布的定义，假定 RR 服从正态分布或对数正态分布[23]。而在本研究中由于两组有效率具有显著性差异，RR 小于 1，因此本研究假定 RR 服从 Beta 分布进行蒙特卡洛模拟。③ 在方法四中，最主要的问题在于如何确定有效率的变化范围，本研究中通过分析 Meta 分析的纳入研究，发现 OAC 组和 EAC 组溃疡愈合率的 95%CI 基本是点估计值上下浮动 4%～5%，因此假定两组溃疡愈合率的变化范围是上下浮动 5%，除此之外，也可通过一组有效率结合 RR 的 95%CI 计算另一组有效率的变化范围。
综上所述，从本研究对 4 种常用方法的比较情况来看，4 种方法的计算结果较为一致，在实际操作中均可以使用，但在使用时需要根据不同方法在敏感性分析中进行不同假定。综合比较而言，方法四所进行的假定和需要注意的问题最少，因此在实际应用中，推荐使用以文献权重加权计算各组有效率的方法进行药物经济学评价。
