引用本文： 姚汝瞻, 王炳武, 潘洪发, 王光林. 创伤骨折手术应用氨甲环酸疗效和安全性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(3): 331-337. doi: 10.7507/1672-2531.201808138 复制
创伤骨折常常引起严重出血，骨盆骨折和髋臼骨折手术的失血量可达 1 230～2 800 mL[1]，髋部骨折手术的患者总失血量可超过 2 000 mL[2]。严重的出血将增加患者的死亡率和异体血输注率。输注异体血一方面会增加医疗费用，另一方面会增加血液疾病传播的风险[3]，甚至还会引起免疫反应[4]和心血管损伤[5]。
TXA[6]是一种赖氨酸类似物，其可产生抗纤维溶解的作用，以稳定血凝块、减少出血。有研究证实 TXA 能够减少骨关节炎行人工关节置换术的围手术期的出血量，而不会增加血栓事件的发生率[7, 8]；Hui 等[9]也报告 TXA 可减少脊柱手术的出血量，具有良好的安全性。Dakir 等[10]在 1 个前瞻性研究发现 TXA 在颌面部骨折方面也具有良好的效果。此外在妇产科方面也有报道证实 TXA 能够有效减少产后大出血的死亡率[11]。然而 TXA 并没有常规用于创伤骨折的患者，因医务人员担心其会导致血栓的形成，增加血栓事件发生率，加上目前学者们对于 TXA 在创伤骨折手术方面的止血效果的报道不一。因此，本研究采用 Meta 分析方法系统评价 TXA 减少创伤骨折患者围手术期总失血量及输血的有效性和安全性，以期为其在创伤骨折手术应用方面提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
骨科创伤骨折行手术治疗的患者，年龄、性别、骨折类型等条件不限。
1.1.3 干预措施
试验组给予 TXA 治疗，使用时间、周期、剂量、方式不限；对照组给予生理盐水、安慰剂治疗或空白对照。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为：① 术中及术后总失血量；② 术中及术后输血率；次要结局指标为：③ 血栓事件发生率，判定标准和方法为临床出现血栓症状及术后下肢静脉彩超检查结果；④ 术后患者死亡率；⑤ 伤口并发症（包括血肿、感染、相对延迟愈合）发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 脑外伤、颌面外科等非骨科创伤骨折研究；④ 因骨关节炎、骨肿瘤或骨坏死进行关节置换的研究；⑤ 无法获取全文数据的文献；⑥ 未采用盲法及失访率>20% 的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，同时检索 American Academy of Orthopaedic Surgeons（AAOS）和 Orthopaedic Trauma Association（OTA）网站，搜集 TXA 用于创伤骨折手术的 RCT，检索时限截至 2018 年 6 月。采用自由词和主题词结合的方式，并根据不同数据库特点调整预设检索式。中文检索词为：创伤、骨折、手术、关节置换、氨甲环酸；英文检索词为：fracture*、trauma、surgery、injuries、wounds、arthroplasty、trans-4-（Aminomethyl）cyclohexanecarboxylic Acid、tranexamic acid、TXA、amcha、randomized controlled trial、RCT、blind method 等。以 PubMed 为例，其检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取的内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、研究者、年份、国家或地区等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究员根据 Cochrane 协作网偏倚风险评估工具独立对纳入的 RCT 进行偏倚风险评价。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 14.0 软件进行 Meta 分析，连续变量（出血量）用均数差（MD）及 95%CI，二分类变量（输血率、血栓事件发生率、死亡率和伤口并发症发生率）使用风险比（RR）及 95%CI 作为效应统计量。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。采用 Egger’s 检验进行发表偏倚检测。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检出相关文献 1 767 篇，AAOS 和 OTA 检索出灰色文献 10 篇，总计 1 777 篇，经过逐层筛选，最终纳入 10 篇 RCT[2, 12-20]，共计 936 例患者，其中试验组 462 例，对照组 474 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的骨折类型：1 个研究跟骨骨折[12]，7 个研究髋部骨折[2, 14, 15, 17-20]，1 个研究股骨骨折[13]，1 个研究髋臼骨折[16]。纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 术中及术后输血率
共纳入 10 个研究[2, 12-20]，包括 936 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，TXA 组的输血率明显低于对照组［RR=0.75，95%CI（0.63，0.89），P=0.001］（图 2）。
图2
TXA 组与对照组创伤骨折术中及术后输血率比较的 Meta 分析
2.3.2 术中及术后总失血量
共纳入 5 个研究[12, 14, 16, 18, 19]，包括 418 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示，TXA 组的总失血量明显低于对照组 ［MD=–157.61，95%CI（–250.09，–65.13），P=0.000 8］（图 3），TXA 组比对照组的总失血量平均减少 157.61 mL。
图3
TXA 组与对照组创伤骨折术中及术后总失血量比较的 Meta 分析
2.3.3 血栓事件发生率
共纳入 9 个研究[2, 12, 14-20]，包括 898 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组的血栓事件发生率差异无统计学意义［RR=1.25，95%CI（0.78，2.00），P=0.36］（图 4）。
图4
TXA 组与对照组创伤骨折血栓事件发生率比较的 Meta 分析
2.3.4 术后死亡率
共纳入 3 个研究[2, 15, 20]，包含 280 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组的术后死亡率差异无统计学意义［RR=0.81，95%CI（0.40，1.66），P=0.57］（图 5）。
图5
TXA 组与对照组创伤骨折术后死亡率比较的 Meta 分析
2.3.5 术后伤口并发症发生率
共纳入 3 个研究[12, 17, 18]，393 例患者，包括术后血肿、深部感染和伤口裂开。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组间差异有统计学意义［RR=0.24，95%CI（0.10，0.58），P=0.002］（图 6）。
图6
TXA 组与对照组创伤骨折术后伤口并发症比较的 Meta 分析
2.4 发表偏倚
采用 Egger’s 检验分析总失血量和输血率的发表偏倚，提示无明显发表偏倚（P=0.424，P=0.661）。
3 讨论
本研究纳入 10 个 RCT，共 936 例患者，Meta 分析结果发现 TXA 能够有效减少创伤骨折患者的输血率和总失血量。近期多个研究[21, 22]均报告 TXA 可以减少骨关节炎患者人工关节置换术的失血量和输血率，本次研究结果与此一致。本研究纳入研究间在总失血量方面具有异质性，其可能来源于不同部位骨折及手术者的手术方式和手术技术不同；此外还有可能来源于不同的失血量计数方式。
本次研究结果发现 TXA 没有明显增加创伤骨折患者的死亡率及血栓事件发生率，具有良好的安全性。Zhang 等[23]对 TXA 在髋部骨折手术的效果和安全性进行研究，得出 TXA 可以减少失血量及输血率，同时不会增加血栓事件的发生率，其结果与本研究一致。
尽管诸多研究证实 TXA 在脊柱融合、关节置换手术表现出良好的效果与安全性，但创伤骨折的患者没有进行常规应用 TXA，多数医生对此持犹豫不决的态度，甚至直接放弃使用，原因是创伤骨折的患者比择期行人工关节置换术的患者发生血栓事件的几率高 0.4%～7.5%[24]，因此出于安全考虑 TXA 较少用于创伤骨折患者。此外有研究[25]证实对于创伤患者伤后 3 h 内应用 TXA 才能发挥良好的止血效果。本次研究发现 TXA 不仅可有效减少创伤骨折患者手术失血量、输血率和伤口并发症，同时具有良好的安全性，这些结果提示 TXA 用于创伤骨折患者治疗具有一定优势。
本研究的局限性：首先纳入研究数量较少，总样本量不够大，因此可能存在偏倚。其次，本次研究只纳入了 3 个来自中国的研究，由于不同种族人群在身体机能方面差异，本研究结果对于中国人而言可能存在某些差异性。再次，由于纳入研究限制，没有根据不同骨折部位对 TXA 的作用效果和安全性进行亚组分析。此外，本次研究未检索到有关上肢骨折应用 TXA 的高质量研究。最后，由于纳入研究术后评价指标不同，随访时间存在一定差异，未来的研究需增加监测项目和延长随访时间来长期的疗效和安全性。
综上所述，TXA 可有效减少创伤骨折手术患者的输血率和总失血量，降低术后伤口并发症发生率，而不会明显增加血栓事件的发生率和死亡率。将来需要纳入更多研究评价 TXA 用于创伤骨折手术的有效性和安全性。
创伤骨折常常引起严重出血，骨盆骨折和髋臼骨折手术的失血量可达 1 230～2 800 mL[1]，髋部骨折手术的患者总失血量可超过 2 000 mL[2]。严重的出血将增加患者的死亡率和异体血输注率。输注异体血一方面会增加医疗费用，另一方面会增加血液疾病传播的风险[3]，甚至还会引起免疫反应[4]和心血管损伤[5]。
TXA[6]是一种赖氨酸类似物，其可产生抗纤维溶解的作用，以稳定血凝块、减少出血。有研究证实 TXA 能够减少骨关节炎行人工关节置换术的围手术期的出血量，而不会增加血栓事件的发生率[7, 8]；Hui 等[9]也报告 TXA 可减少脊柱手术的出血量，具有良好的安全性。Dakir 等[10]在 1 个前瞻性研究发现 TXA 在颌面部骨折方面也具有良好的效果。此外在妇产科方面也有报道证实 TXA 能够有效减少产后大出血的死亡率[11]。然而 TXA 并没有常规用于创伤骨折的患者，因医务人员担心其会导致血栓的形成，增加血栓事件发生率，加上目前学者们对于 TXA 在创伤骨折手术方面的止血效果的报道不一。因此，本研究采用 Meta 分析方法系统评价 TXA 减少创伤骨折患者围手术期总失血量及输血的有效性和安全性，以期为其在创伤骨折手术应用方面提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象
骨科创伤骨折行手术治疗的患者，年龄、性别、骨折类型等条件不限。
1.1.3 干预措施
试验组给予 TXA 治疗，使用时间、周期、剂量、方式不限；对照组给予生理盐水、安慰剂治疗或空白对照。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为：① 术中及术后总失血量；② 术中及术后输血率；次要结局指标为：③ 血栓事件发生率，判定标准和方法为临床出现血栓症状及术后下肢静脉彩超检查结果；④ 术后患者死亡率；⑤ 伤口并发症（包括血肿、感染、相对延迟愈合）发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 脑外伤、颌面外科等非骨科创伤骨折研究；④ 因骨关节炎、骨肿瘤或骨坏死进行关节置换的研究；⑤ 无法获取全文数据的文献；⑥ 未采用盲法及失访率>20% 的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，同时检索 American Academy of Orthopaedic Surgeons（AAOS）和 Orthopaedic Trauma Association（OTA）网站，搜集 TXA 用于创伤骨折手术的 RCT，检索时限截至 2018 年 6 月。采用自由词和主题词结合的方式，并根据不同数据库特点调整预设检索式。中文检索词为：创伤、骨折、手术、关节置换、氨甲环酸；英文检索词为：fracture*、trauma、surgery、injuries、wounds、arthroplasty、trans-4-（Aminomethyl）cyclohexanecarboxylic Acid、tranexamic acid、TXA、amcha、randomized controlled trial、RCT、blind method 等。以 PubMed 为例，其检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取的内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、研究者、年份、国家或地区等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量指标。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究员根据 Cochrane 协作网偏倚风险评估工具独立对纳入的 RCT 进行偏倚风险评价。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 和 Stata 14.0 软件进行 Meta 分析，连续变量（出血量）用均数差（MD）及 95%CI，二分类变量（输血率、血栓事件发生率、死亡率和伤口并发症发生率）使用风险比（RR）及 95%CI 作为效应统计量。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。采用 Egger’s 检验进行发表偏倚检测。
2 结果
2.1 文献检索流程及结果
初检出相关文献 1 767 篇，AAOS 和 OTA 检索出灰色文献 10 篇，总计 1 777 篇，经过逐层筛选，最终纳入 10 篇 RCT[2, 12-20]，共计 936 例患者，其中试验组 462 例，对照组 474 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的骨折类型：1 个研究跟骨骨折[12]，7 个研究髋部骨折[2, 14, 15, 17-20]，1 个研究股骨骨折[13]，1 个研究髋臼骨折[16]。纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 术中及术后输血率
共纳入 10 个研究[2, 12-20]，包括 936 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，TXA 组的输血率明显低于对照组［RR=0.75，95%CI（0.63，0.89），P=0.001］（图 2）。
图2
TXA 组与对照组创伤骨折术中及术后输血率比较的 Meta 分析
2.3.2 术中及术后总失血量
共纳入 5 个研究[12, 14, 16, 18, 19]，包括 418 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示，TXA 组的总失血量明显低于对照组 ［MD=–157.61，95%CI（–250.09，–65.13），P=0.000 8］（图 3），TXA 组比对照组的总失血量平均减少 157.61 mL。
图3
TXA 组与对照组创伤骨折术中及术后总失血量比较的 Meta 分析
2.3.3 血栓事件发生率
共纳入 9 个研究[2, 12, 14-20]，包括 898 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组的血栓事件发生率差异无统计学意义［RR=1.25，95%CI（0.78，2.00），P=0.36］（图 4）。
图4
TXA 组与对照组创伤骨折血栓事件发生率比较的 Meta 分析
2.3.4 术后死亡率
共纳入 3 个研究[2, 15, 20]，包含 280 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组的术后死亡率差异无统计学意义［RR=0.81，95%CI（0.40，1.66），P=0.57］（图 5）。
图5
TXA 组与对照组创伤骨折术后死亡率比较的 Meta 分析
2.3.5 术后伤口并发症发生率
共纳入 3 个研究[12, 17, 18]，393 例患者，包括术后血肿、深部感染和伤口裂开。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组间差异有统计学意义［RR=0.24，95%CI（0.10，0.58），P=0.002］（图 6）。
图6
TXA 组与对照组创伤骨折术后伤口并发症比较的 Meta 分析
2.4 发表偏倚
采用 Egger’s 检验分析总失血量和输血率的发表偏倚，提示无明显发表偏倚（P=0.424，P=0.661）。
3 讨论
本研究纳入 10 个 RCT，共 936 例患者，Meta 分析结果发现 TXA 能够有效减少创伤骨折患者的输血率和总失血量。近期多个研究[21, 22]均报告 TXA 可以减少骨关节炎患者人工关节置换术的失血量和输血率，本次研究结果与此一致。本研究纳入研究间在总失血量方面具有异质性，其可能来源于不同部位骨折及手术者的手术方式和手术技术不同；此外还有可能来源于不同的失血量计数方式。
本次研究结果发现 TXA 没有明显增加创伤骨折患者的死亡率及血栓事件发生率，具有良好的安全性。Zhang 等[23]对 TXA 在髋部骨折手术的效果和安全性进行研究，得出 TXA 可以减少失血量及输血率，同时不会增加血栓事件的发生率，其结果与本研究一致。
尽管诸多研究证实 TXA 在脊柱融合、关节置换手术表现出良好的效果与安全性，但创伤骨折的患者没有进行常规应用 TXA，多数医生对此持犹豫不决的态度，甚至直接放弃使用，原因是创伤骨折的患者比择期行人工关节置换术的患者发生血栓事件的几率高 0.4%～7.5%[24]，因此出于安全考虑 TXA 较少用于创伤骨折患者。此外有研究[25]证实对于创伤患者伤后 3 h 内应用 TXA 才能发挥良好的止血效果。本次研究发现 TXA 不仅可有效减少创伤骨折患者手术失血量、输血率和伤口并发症，同时具有良好的安全性，这些结果提示 TXA 用于创伤骨折患者治疗具有一定优势。
本研究的局限性：首先纳入研究数量较少，总样本量不够大，因此可能存在偏倚。其次，本次研究只纳入了 3 个来自中国的研究，由于不同种族人群在身体机能方面差异，本研究结果对于中国人而言可能存在某些差异性。再次，由于纳入研究限制，没有根据不同骨折部位对 TXA 的作用效果和安全性进行亚组分析。此外，本次研究未检索到有关上肢骨折应用 TXA 的高质量研究。最后，由于纳入研究术后评价指标不同，随访时间存在一定差异，未来的研究需增加监测项目和延长随访时间来长期的疗效和安全性。
综上所述，TXA 可有效减少创伤骨折手术患者的输血率和总失血量，降低术后伤口并发症发生率，而不会明显增加血栓事件的发生率和死亡率。将来需要纳入更多研究评价 TXA 用于创伤骨折手术的有效性和安全性。
