引用本文： 陈冬平, 陈晓凡, 周旭, 颜冬梅, 聂鹤云, 庾馨予, 陈期胜, 朱卫丰. 参苓白术散加减辅助治疗胃癌疗效和安全性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(4): 457-463. doi: 10.7507/1672-2531.201809089 复制
近年来，恶性肿瘤，尤其是消化道恶性肿瘤的发病率逐年递增，美国 2006 年至 2016 年间癌症患者增加了 28%，其中胃癌发病率排名第六，死亡率排名第二[1]。中国目前已成为全球新增恶性肿瘤患者最多的国家，第三次死因回顾抽样调查报告显示，全国恶性肿瘤发病率以年均 3%～5% 的速度递增，以胃癌等消化道肿瘤增速最快[2]。2013 年全国流行病学调查结果显示：胃癌发病率居我国消化道肿瘤发病率第二位（31.38/10 万），严重威胁着我国人口的健康和寿命[3]。
胃癌常用治疗手段为手术治疗和放化疗等，但化疗常伴随骨髓抑制、消化道等不良反应[4]，故临床实践中多用中药联合治疗以提高疗效和减轻化疗副作用，其中就包括参苓白术散。目前已有参苓白术散加减辅助治疗胃癌的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），但各研究间结论尚未统一，均为小样本研究，统计效能不足，且目前尚未见相关的系统评价发表。本研究系统评价参苓白术散加减辅助治疗胃癌的有效性和安全性，以期为胃癌的中药辅助治疗提供可借鉴的依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
1.1.2 研究对象
经病理学检查明确诊断为胃癌的患者，其分期不限，未合并其他严重脏器及全身性疾病，入组前 3 月来未接受过放、化疗，预计生存期不低于 3 个月。
1.1.3 干预措施
试验组：参苓白术散加减、参苓白术散加减联合对照组治疗；对照组：常规治疗、西药或化疗。两组干预措施除参苓白术散加减外均一致。参苓白术散加减原则：仅允许对中药配伍原则中的佐使药物进行随证加减，加减中药不能影响君药（人参、茯苓、白术）和臣药（山药、莲子肉、白扁豆、薏苡仁）的效果。如湿热者加白花蛇舌草、半枝莲、蒲公英。
1.1.4 结局指标
有效性主要指标：治疗有效率，按照 WHO 实体瘤疗效标准[7]：① 完全缓解（CR）：所有症状、体征完全消失；② 部分缓解（PR）：肿瘤大小减少≥50% 至少 4 周；③ 稳定（SD）：病情无明显变化至少 4 周，肿瘤大小增大不到 25%，减少不足 50%；④ 进展（PD）：新病灶出现或原有病变估计增大≥25% 者。治疗有效率=（CR+PR）/总例数×100%。有效性次要指标：生活质量（采用 KPS 评分）。安全性指标：不良反应发生率（恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制）、复发率、2 年生存率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复及明显雷同文献；③ 未报告可供分析的有效数据或数据不可信。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 数据库，搜集参苓白术散加减辅助治疗胃癌的 RCT，检索时限均从建库至 2018 年 7 月 31 日。检索采取主题词和自由词相结合的方式进行，中文检索词包括：参苓白术散、胃癌、胃肿瘤、消化道肿瘤、随机等；英文检索词包括：Shenlingbaizhu、stomach neoplasm、gastric cancer、stomach cancer、random allocation 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评估
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[8]。
1.5 统计方法
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 157 篇，经逐层筛选，最终纳入 14 个 RCT[9-22]，包括 1 142 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索数据库和检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 治疗有效率
共纳入 6 个 RCT[11-14, 17, 18]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：与单纯化疗相比，参苓白术散加减联合化疗可提高胃癌的治疗有效率［RR=1.55，95%CI（1.31，1.84），P<0.000 01］。根据不同化疗方案进行亚组分析，结果显示：各亚组的差异均有统计学意义（图 2）。根据治疗持续时间的不同（≤6 周或>6 周）进行亚组分析，结果仍未发生变化（图 3）。
图2
参苓白术散加减联合化疗治疗胃癌有效率的 Meta 分析（不同化疗方法）
图3
参苓白术散加减联合化疗方法治疗胃癌有效率的 Meta 分析（不同治疗时间）
2.4.2 生活质量（KPS 评分）
共纳入 6 个 RCT[9-11, 13, 19, 20]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：与单纯化疗相比，使用参苓白术散加减联合化疗可提高胃癌患者生活质量［RR=1.70，95%CI（1.39，2.07），P<0.000 01］（图 4）。
图4
参苓白术散加减联合化疗治疗胃癌患者生活质量评分的 Meta 分析
2.4.3 安全性评价结果
Meta 分析结果显示：与单纯化疗相比，使用参苓白术散加减联合化疗可减少恶心呕吐、腹泻发生率、骨髓抑制发生率及复发率，差异均有统计学意义（P 值均<0.05）。汇总结果见表 3。但针对恶心呕吐，剔除化疗方案中未联合 5-氟尿嘧啶的研究[10, 14, 18, 20]及化疗时间≤4 周的研究[16, 18-20]进行敏感性分析，结果表明两组间差异均无统计学意义。
表3
参苓白术散加减治疗胃癌安全性指标的 Meta 分析结果
2.4.4 2 年生存率
仅纳入 1 个 RCT[9]，报告试验组 38 人中有 2 人死亡，对照组有 3 人死亡，因事件数过少无法判断两组是否存在差异。
2.5 发表偏倚检验
针对恶心呕吐发生率这一结局指标进行发表偏倚检测，结果显示有 2 个研究点在漏斗图之外，且左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚（图 5）。
图5
针对恶心呕吐发生率结局指标的漏斗图
3 讨论
参苓白术散，出自宋代《太平惠民和剂局方》[23]，常用于治疗脾虚湿盛证及发挥“培土生金”作用。方中人参、白术、茯苓为君以益气健脾渗湿，配伍山药、莲子肉助君药以健脾益气，兼能止泻；并用白扁豆、薏苡仁助白术、茯苓以健脾渗湿，均为臣药。佐以砂仁醒脾和胃，行气化湿。桔梗宣肺利气，通调水道，又能载药上行，培土生金；炒甘草健脾和中，调和诸药，共为佐使。全方补中气，渗湿浊，行气滞，使脾气健运，湿邪得去，则诸症自除。参苓白术散加减用于治疗胃癌，理论上能增强机体免疫机能、协同化疗药物治疗和缓解化疗后不良反应[24]。
现代药理研究发现参苓白术散治疗胃癌可增强患者的机体免疫功能以对抗肿瘤、化疗的耐受性和抗肿瘤敏感性，从而提高疗效和减轻毒副作用[19]。其中人参中含有的人参皂苷，能增加巨噬细胞的数量且提高吞噬能力，改善患者的食欲和增强机体的免疫力；黄芪中的多糖成分也可显著的增强机体免疫和解毒功能，提高多种免疫细胞及因子的活性，从而减轻化疗毒副作用[25, 26]。
本研究结果表明，参苓白术散加减单用或联合治疗胃癌，与单纯使用化疗或常规药物治疗相比，可提高治疗有效率、提升患者生活质量，并可减轻恶心呕吐、腹泻等不良反应发生，但研究均未报告存在便秘等反向增强作用，存在选择性报告的可能性。对恶心呕吐进行敏感性分析，分别剔除化疗方法中未联合 5-氟尿嘧啶及化疗时间≤4 周的研究，结果发生方向性变化，表明参苓白术散联合不同的化疗方法治疗及治疗时间地短导致不良反应发生情况可能存在差异。另外，两组骨髓抑制情况无明显差异，长期结局结果相似，可能因为纳入样本量较小，结果精确性不足，尚需要结合指标的临床阈值进行临床价值分析。
本研究的局限性：① 纳入研究的偏倚风险普遍较高，尤其是均未报告分配隐藏和盲法的实施情况，很可能存在实施、测量等偏倚的高度可能性，从而影响结果的准确性；② 患者使用的化疗方案不尽相同，虽进行了亚组分析且异质性不高，但各亚组纳入研究数较少，可能影响结果的准确性；③ 针对恶心呕吐结局指标的检验提示存在发表偏倚，可能影响结果的可靠性。
综上所述，当前证据显示，参苓白术散加减辅助治疗胃癌具有较好的疗效，可提高患者治疗有效率、生活质量，且降低部分化疗不良反应。但纳入研究的敏感性分析结果不稳定，且存在发表偏倚，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
近年来，恶性肿瘤，尤其是消化道恶性肿瘤的发病率逐年递增，美国 2006 年至 2016 年间癌症患者增加了 28%，其中胃癌发病率排名第六，死亡率排名第二[1]。中国目前已成为全球新增恶性肿瘤患者最多的国家，第三次死因回顾抽样调查报告显示，全国恶性肿瘤发病率以年均 3%～5% 的速度递增，以胃癌等消化道肿瘤增速最快[2]。2013 年全国流行病学调查结果显示：胃癌发病率居我国消化道肿瘤发病率第二位（31.38/10 万），严重威胁着我国人口的健康和寿命[3]。
胃癌常用治疗手段为手术治疗和放化疗等，但化疗常伴随骨髓抑制、消化道等不良反应[4]，故临床实践中多用中药联合治疗以提高疗效和减轻化疗副作用，其中就包括参苓白术散。目前已有参苓白术散加减辅助治疗胃癌的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），但各研究间结论尚未统一，均为小样本研究，统计效能不足，且目前尚未见相关的系统评价发表。本研究系统评价参苓白术散加减辅助治疗胃癌的有效性和安全性，以期为胃癌的中药辅助治疗提供可借鉴的依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
1.1.2 研究对象
经病理学检查明确诊断为胃癌的患者，其分期不限，未合并其他严重脏器及全身性疾病，入组前 3 月来未接受过放、化疗，预计生存期不低于 3 个月。
1.1.3 干预措施
试验组：参苓白术散加减、参苓白术散加减联合对照组治疗；对照组：常规治疗、西药或化疗。两组干预措施除参苓白术散加减外均一致。参苓白术散加减原则：仅允许对中药配伍原则中的佐使药物进行随证加减，加减中药不能影响君药（人参、茯苓、白术）和臣药（山药、莲子肉、白扁豆、薏苡仁）的效果。如湿热者加白花蛇舌草、半枝莲、蒲公英。
1.1.4 结局指标
有效性主要指标：治疗有效率，按照 WHO 实体瘤疗效标准[7]：① 完全缓解（CR）：所有症状、体征完全消失；② 部分缓解（PR）：肿瘤大小减少≥50% 至少 4 周；③ 稳定（SD）：病情无明显变化至少 4 周，肿瘤大小增大不到 25%，减少不足 50%；④ 进展（PD）：新病灶出现或原有病变估计增大≥25% 者。治疗有效率=（CR+PR）/总例数×100%。有效性次要指标：生活质量（采用 KPS 评分）。安全性指标：不良反应发生率（恶心呕吐、腹泻、骨髓抑制）、复发率、2 年生存率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复及明显雷同文献；③ 未报告可供分析的有效数据或数据不可信。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 数据库，搜集参苓白术散加减辅助治疗胃癌的 RCT，检索时限均从建库至 2018 年 7 月 31 日。检索采取主题词和自由词相结合的方式进行，中文检索词包括：参苓白术散、胃癌、胃肿瘤、消化道肿瘤、随机等；英文检索词包括：Shenlingbaizhu、stomach neoplasm、gastric cancer、stomach cancer、random allocation 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评估
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[8]。
1.5 统计方法
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 157 篇，经逐层筛选，最终纳入 14 个 RCT[9-22]，包括 1 142 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索数据库和检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 治疗有效率
共纳入 6 个 RCT[11-14, 17, 18]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：与单纯化疗相比，参苓白术散加减联合化疗可提高胃癌的治疗有效率［RR=1.55，95%CI（1.31，1.84），P<0.000 01］。根据不同化疗方案进行亚组分析，结果显示：各亚组的差异均有统计学意义（图 2）。根据治疗持续时间的不同（≤6 周或>6 周）进行亚组分析，结果仍未发生变化（图 3）。
图2
参苓白术散加减联合化疗治疗胃癌有效率的 Meta 分析（不同化疗方法）
图3
参苓白术散加减联合化疗方法治疗胃癌有效率的 Meta 分析（不同治疗时间）
2.4.2 生活质量（KPS 评分）
共纳入 6 个 RCT[9-11, 13, 19, 20]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：与单纯化疗相比，使用参苓白术散加减联合化疗可提高胃癌患者生活质量［RR=1.70，95%CI（1.39，2.07），P<0.000 01］（图 4）。
图4
参苓白术散加减联合化疗治疗胃癌患者生活质量评分的 Meta 分析
2.4.3 安全性评价结果
Meta 分析结果显示：与单纯化疗相比，使用参苓白术散加减联合化疗可减少恶心呕吐、腹泻发生率、骨髓抑制发生率及复发率，差异均有统计学意义（P 值均<0.05）。汇总结果见表 3。但针对恶心呕吐，剔除化疗方案中未联合 5-氟尿嘧啶的研究[10, 14, 18, 20]及化疗时间≤4 周的研究[16, 18-20]进行敏感性分析，结果表明两组间差异均无统计学意义。
表3
参苓白术散加减治疗胃癌安全性指标的 Meta 分析结果
2.4.4 2 年生存率
仅纳入 1 个 RCT[9]，报告试验组 38 人中有 2 人死亡，对照组有 3 人死亡，因事件数过少无法判断两组是否存在差异。
2.5 发表偏倚检验
针对恶心呕吐发生率这一结局指标进行发表偏倚检测，结果显示有 2 个研究点在漏斗图之外，且左右分布不对称，提示可能存在发表偏倚（图 5）。
图5
针对恶心呕吐发生率结局指标的漏斗图
3 讨论
参苓白术散，出自宋代《太平惠民和剂局方》[23]，常用于治疗脾虚湿盛证及发挥“培土生金”作用。方中人参、白术、茯苓为君以益气健脾渗湿，配伍山药、莲子肉助君药以健脾益气，兼能止泻；并用白扁豆、薏苡仁助白术、茯苓以健脾渗湿，均为臣药。佐以砂仁醒脾和胃，行气化湿。桔梗宣肺利气，通调水道，又能载药上行，培土生金；炒甘草健脾和中，调和诸药，共为佐使。全方补中气，渗湿浊，行气滞，使脾气健运，湿邪得去，则诸症自除。参苓白术散加减用于治疗胃癌，理论上能增强机体免疫机能、协同化疗药物治疗和缓解化疗后不良反应[24]。
现代药理研究发现参苓白术散治疗胃癌可增强患者的机体免疫功能以对抗肿瘤、化疗的耐受性和抗肿瘤敏感性，从而提高疗效和减轻毒副作用[19]。其中人参中含有的人参皂苷，能增加巨噬细胞的数量且提高吞噬能力，改善患者的食欲和增强机体的免疫力；黄芪中的多糖成分也可显著的增强机体免疫和解毒功能，提高多种免疫细胞及因子的活性，从而减轻化疗毒副作用[25, 26]。
本研究结果表明，参苓白术散加减单用或联合治疗胃癌，与单纯使用化疗或常规药物治疗相比，可提高治疗有效率、提升患者生活质量，并可减轻恶心呕吐、腹泻等不良反应发生，但研究均未报告存在便秘等反向增强作用，存在选择性报告的可能性。对恶心呕吐进行敏感性分析，分别剔除化疗方法中未联合 5-氟尿嘧啶及化疗时间≤4 周的研究，结果发生方向性变化，表明参苓白术散联合不同的化疗方法治疗及治疗时间地短导致不良反应发生情况可能存在差异。另外，两组骨髓抑制情况无明显差异，长期结局结果相似，可能因为纳入样本量较小，结果精确性不足，尚需要结合指标的临床阈值进行临床价值分析。
本研究的局限性：① 纳入研究的偏倚风险普遍较高，尤其是均未报告分配隐藏和盲法的实施情况，很可能存在实施、测量等偏倚的高度可能性，从而影响结果的准确性；② 患者使用的化疗方案不尽相同，虽进行了亚组分析且异质性不高，但各亚组纳入研究数较少，可能影响结果的准确性；③ 针对恶心呕吐结局指标的检验提示存在发表偏倚，可能影响结果的可靠性。
综上所述，当前证据显示，参苓白术散加减辅助治疗胃癌具有较好的疗效，可提高患者治疗有效率、生活质量，且降低部分化疗不良反应。但纳入研究的敏感性分析结果不稳定，且存在发表偏倚，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
