引用本文： 毛云鹤, 唐婕晞, 李箭, 付维力, 郑峻, 杨渊, 熊燕, 李棋, 陈刚, 唐新. 膝关节多发韧带损伤不同手术时机与疗效相关性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(4): 418-423. doi: 10.7507/1672-2531.201810001 复制
膝关节多发韧带损伤（multiple ligament injuries of knee，MLIK）是指因外伤导致两组或以上的膝主要韧带损伤，受损主韧带包括：前交叉韧带、后交叉韧带、外侧副韧带及内侧副韧带，此类损伤具有复杂性和多样性，常合并腘血管及胫腓神经损伤，围手术期并发症较多，远期预后较差，致残率极高[1, 2]。在典型的膝关节脱位中，前、后交叉韧带均会出现断裂，并且伴有三度及相应关节囊的侧副韧带结构的损伤[3-5]。
早期手术定义为膝关节受伤后 3 周以内（包括 3 周）进行的修复和重建手术；延期手术定义为受伤后超过 3 周再进行的手术。一般认为，针对 3 周以内的韧带损伤，受损结构更易于从解剖学上辨认，患膝周围软组织反应小，且能够行一期缝合修复。有研究认为，受伤后 2～3 周时撕裂的关节囊已经基本愈合，有助于关节镜手术操作（可以防止灌注液体外漏）[6-8]。但目前对 MLIK 的认识尚不完全，对 MLIK 的治疗时机选择也缺乏统一观点[3, 9-12]。因此，本研究采用 Meta 分析方法系统评价早期和延期手术治疗的效果差异，以期为 MLIK 最佳手术时机的选择提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究。
1.1.2 研究对象
接受手术治疗的 MLIK 患者。
1.1.3 干预措施
试验组：早期手术患者；对照组：延期手术患者。
1.1.4 结局指标
① Lysholm 膝关节功能评分；② 膝关节功能评价优良率 IKDC（international knee documentation committee）；③ Tegner 膝关节运动水平评分；④ 术后膝关节活动度；⑤ 并发症发生率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的研究；② 非中、英文文献；③ 无相关结局指标；④ 对 MLIK 的定义不是四根膝关节主韧带中两根或两根以上受损；⑤ 数据资料错误或不全，联系作者无果的研究；⑥ 平均随访时长低于两年的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集 MLIK 不同手术时机治疗的队列研究，检索时限均从建库至 2018 年 9 月 23 日。同时手工检索相关综述、系统评价和 Meta 分析的参考文献以补充获取相关研究。检索方式采用主题词联合自由词，英文检索词包括：multiple ligament injuries of knee、operative timing、outcome 等；中文检索词包括：膝关节多发韧带损伤、手术时机、早期手术、延期手术、手术疗效等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。采用 NOS 量表评价纳入队列研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 072 篇，经逐层筛选，最终纳入 8 个队列研究[13-20]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 术后 Lysholm 膝关节功能评分
共纳入 8 个队列研究[13-20]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：早期手术患者较延期手术患者术后能获得更高的 Lysholm 膝关节评分［MD=7.52，95%CI（2.00，13.04），P=0.008］，其差异有统计学意义（图 2）。
图2
MLIK 患者早期和延期手术术后 Lysholm 评分比较的 Meta 分析
2.3.2 术后 IKDC 评分
共纳入 6 个队列研究[13-16, 18, 19]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：早期手术患者较延期手术患者术后 IKDC 评分有更高的优良率［OR=2.97，95%CI（1.51，5.84），P=0.002］，差异有统计学意义（图 3）。
图3
MLIK 患者早期和延期手术术后 IKDC 评分优良率比较的 Meta 分析
2.3.3 术后 Tegner 评分
共纳入 3 个队列研究[14, 17, 18]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：早期手术患者较延期手术患者术后 Tegner 评分之间差异无统计学意义［MD=–0.08，95%CI（–1.07，0.92），P=0.88］（图 4）。
图4
MLIK 患者早期和延期手术术后 Tegner 评分比较的 Meta 分析
2.3.4 术后膝关节活动度
共纳入 3 个队列研究[15, 18, 20]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：早期手术患者较延期手术患者术后膝关节活动度之间差异无统计学意义［MD=4.08，95%CI（–2.38，10.55），P=0.22］（图 5）。
图5
MLIK 患者早期和延期手术术后膝关节活动度比较的 Meta 分析
2.3.5 术后并发症发生率
共纳入 2 个队列研究[16, 18]，由于报道的并发症种类不同，无法进行合并分析。报道的主要术后并发症包括：神经血管损伤、下肢深静脉血栓形成、腓总神经损伤、止血带麻痹、关节活动受限等。结果显示总体并发症发生率为 14%，早期手术组发生率为 7.1%，其中止血带麻痹 1 例，关节活动受限 4 例；延期手术组发生率为 30%，其中血管神经损伤 3 例，下肢深静脉血栓形成 2 例，关节活动受限 4 例。
3 讨论
MLIK 具有复杂性和多样性，常合并腘血管及胫腓神经损伤，围手术期并发症较多，远期预后较差，致残率极高。目前对 MLIK 的认识尚不完全，对其治疗时机的选择也缺乏统一观点。本研究对 MLIK 患者术后 1～2 年的各项膝关节功能指标进行系统评价，结果显示：早期手术患者平均 Lysholm 评分及 IKDC 评分优良率比延期手术组更高，与 Levy 等[4]的系统评价结论一致。早期手术术后膝关节功能评分更高的原因可能是在受损后 3 周内，受损的解剖结构更易于在术中辨认，韧带结构及周围软组织不会出现明显挛缩与萎缩，对这些损伤结构做接近解剖结构的一期修复，能更接近关节的解剖复位[1, 3, 4, 21, 22]。但是，Mook 等[2]的系统评价结果指出早期手术患者更容易出现膝关节前向不稳定及关节伸直活动度的丢失，比延期手术患者平均低 10 度左右，这种差异在术后制动患者中更为明显，其原因可能是早期手术患者膝关节疼痛及软组织肿胀较延期手术患者明显，导致术后充分康复锻炼难度较高，特别是对膝关节屈伸活动度的锻炼。而本研究结果显示，膝关节 ROM 在早期手术组与延期手术组差异没有统计学意义，可能与纳入的研究数量少、样本量小有关。
尽管目前大多数学者都认为早期手术治疗效果优于延期手术[1, 3, 4, 6, 9-11, 21, 22]，但在临床上，MLIK 患者在受伤后的 3 周内接受手术治疗比较困难，因为部分 MLIK 伴脱位会自发性复位，导致医生不能第一时间对 MLIK 做出准确诊断，也会使医生低估膝关节受损的严重程度。此外，部分患者由于受伤严重导致膝关节囊破裂，根本不会出现关节内积液/积血的体征（关节肿胀、浮髌试验阳性等），进一步阻碍了对膝关节损伤严重程度的及时判断[23, 24]。此外，一些并存损伤，如开放性膝关节脱位、膝血管神经损伤及头、胸、腹部的外伤均会阻碍早期手术治疗的可能。对于此类患者，延期手术也许是唯一的选择[1, 5, 21-23, 25, 26]。
除此之外，比较 MLIK 患者早期和延期手术效果的前瞻性随机对照试验（RCT）开展极为困难，其原因是 MLIK 本身机制非常复杂，合并的疾病、外伤多，如血管神经损伤、骨折等，导致受试者的临床异质性高、混杂因素多。另外，临床存在多种手术治疗方案，缺乏统一的治疗效果评判标准及对患者受伤种类的精确分类，进一步增加了开展 RCT 的难度。为了获得更可靠的结论，我们需要参考试验设计方法学文献[27, 28]，进一步开发针对 MLIK 的精准分期分型诊断标准、规范化的手术治疗方案以及特定的治疗效果评分，并以此为基础开展大量设计合理的临床试验来明确不同手术时机对手术效果的影响。
本研究的局限性：① 纳入研究多为回顾性的观察性研究，受研究设计影响，选择、实施、测量等偏倚无法排除；② 纳入研究的样本量都较小，这与膝关节脱位发病率低有关，可能影响研究结果的可信度；③ 手术效果评价无金标准，纳入研究运用的评分均为主观评价手段，不是反应手术效果的最终指标，可能影响结论的准确性，未来还需要影像学和稳定性检测等客观的评估手段[9-12, 23, 24]。
综上所述，当前证据表明，早期手术治疗 MLIK 能够获得更高的 Lysholm 评分及 IKDC 优良率，且手术并发症更低。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
膝关节多发韧带损伤（multiple ligament injuries of knee，MLIK）是指因外伤导致两组或以上的膝主要韧带损伤，受损主韧带包括：前交叉韧带、后交叉韧带、外侧副韧带及内侧副韧带，此类损伤具有复杂性和多样性，常合并腘血管及胫腓神经损伤，围手术期并发症较多，远期预后较差，致残率极高[1, 2]。在典型的膝关节脱位中，前、后交叉韧带均会出现断裂，并且伴有三度及相应关节囊的侧副韧带结构的损伤[3-5]。
早期手术定义为膝关节受伤后 3 周以内（包括 3 周）进行的修复和重建手术；延期手术定义为受伤后超过 3 周再进行的手术。一般认为，针对 3 周以内的韧带损伤，受损结构更易于从解剖学上辨认，患膝周围软组织反应小，且能够行一期缝合修复。有研究认为，受伤后 2～3 周时撕裂的关节囊已经基本愈合，有助于关节镜手术操作（可以防止灌注液体外漏）[6-8]。但目前对 MLIK 的认识尚不完全，对 MLIK 的治疗时机选择也缺乏统一观点[3, 9-12]。因此，本研究采用 Meta 分析方法系统评价早期和延期手术治疗的效果差异，以期为 MLIK 最佳手术时机的选择提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究。
1.1.2 研究对象
接受手术治疗的 MLIK 患者。
1.1.3 干预措施
试验组：早期手术患者；对照组：延期手术患者。
1.1.4 结局指标
① Lysholm 膝关节功能评分；② 膝关节功能评价优良率 IKDC（international knee documentation committee）；③ Tegner 膝关节运动水平评分；④ 术后膝关节活动度；⑤ 并发症发生率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的研究；② 非中、英文文献；③ 无相关结局指标；④ 对 MLIK 的定义不是四根膝关节主韧带中两根或两根以上受损；⑤ 数据资料错误或不全，联系作者无果的研究；⑥ 平均随访时长低于两年的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、CBM、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集 MLIK 不同手术时机治疗的队列研究，检索时限均从建库至 2018 年 9 月 23 日。同时手工检索相关综述、系统评价和 Meta 分析的参考文献以补充获取相关研究。检索方式采用主题词联合自由词，英文检索词包括：multiple ligament injuries of knee、operative timing、outcome 等；中文检索词包括：膝关节多发韧带损伤、手术时机、早期手术、延期手术、手术疗效等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。采用 NOS 量表评价纳入队列研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 072 篇，经逐层筛选，最终纳入 8 个队列研究[13-20]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 术后 Lysholm 膝关节功能评分
共纳入 8 个队列研究[13-20]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：早期手术患者较延期手术患者术后能获得更高的 Lysholm 膝关节评分［MD=7.52，95%CI（2.00，13.04），P=0.008］，其差异有统计学意义（图 2）。
图2
MLIK 患者早期和延期手术术后 Lysholm 评分比较的 Meta 分析
2.3.2 术后 IKDC 评分
共纳入 6 个队列研究[13-16, 18, 19]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：早期手术患者较延期手术患者术后 IKDC 评分有更高的优良率［OR=2.97，95%CI（1.51，5.84），P=0.002］，差异有统计学意义（图 3）。
图3
MLIK 患者早期和延期手术术后 IKDC 评分优良率比较的 Meta 分析
2.3.3 术后 Tegner 评分
共纳入 3 个队列研究[14, 17, 18]。固定效应模型 Meta 分析结果显示：早期手术患者较延期手术患者术后 Tegner 评分之间差异无统计学意义［MD=–0.08，95%CI（–1.07，0.92），P=0.88］（图 4）。
图4
MLIK 患者早期和延期手术术后 Tegner 评分比较的 Meta 分析
2.3.4 术后膝关节活动度
共纳入 3 个队列研究[15, 18, 20]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：早期手术患者较延期手术患者术后膝关节活动度之间差异无统计学意义［MD=4.08，95%CI（–2.38，10.55），P=0.22］（图 5）。
图5
MLIK 患者早期和延期手术术后膝关节活动度比较的 Meta 分析
2.3.5 术后并发症发生率
共纳入 2 个队列研究[16, 18]，由于报道的并发症种类不同，无法进行合并分析。报道的主要术后并发症包括：神经血管损伤、下肢深静脉血栓形成、腓总神经损伤、止血带麻痹、关节活动受限等。结果显示总体并发症发生率为 14%，早期手术组发生率为 7.1%，其中止血带麻痹 1 例，关节活动受限 4 例；延期手术组发生率为 30%，其中血管神经损伤 3 例，下肢深静脉血栓形成 2 例，关节活动受限 4 例。
3 讨论
MLIK 具有复杂性和多样性，常合并腘血管及胫腓神经损伤，围手术期并发症较多，远期预后较差，致残率极高。目前对 MLIK 的认识尚不完全，对其治疗时机的选择也缺乏统一观点。本研究对 MLIK 患者术后 1～2 年的各项膝关节功能指标进行系统评价，结果显示：早期手术患者平均 Lysholm 评分及 IKDC 评分优良率比延期手术组更高，与 Levy 等[4]的系统评价结论一致。早期手术术后膝关节功能评分更高的原因可能是在受损后 3 周内，受损的解剖结构更易于在术中辨认，韧带结构及周围软组织不会出现明显挛缩与萎缩，对这些损伤结构做接近解剖结构的一期修复，能更接近关节的解剖复位[1, 3, 4, 21, 22]。但是，Mook 等[2]的系统评价结果指出早期手术患者更容易出现膝关节前向不稳定及关节伸直活动度的丢失，比延期手术患者平均低 10 度左右，这种差异在术后制动患者中更为明显，其原因可能是早期手术患者膝关节疼痛及软组织肿胀较延期手术患者明显，导致术后充分康复锻炼难度较高，特别是对膝关节屈伸活动度的锻炼。而本研究结果显示，膝关节 ROM 在早期手术组与延期手术组差异没有统计学意义，可能与纳入的研究数量少、样本量小有关。
尽管目前大多数学者都认为早期手术治疗效果优于延期手术[1, 3, 4, 6, 9-11, 21, 22]，但在临床上，MLIK 患者在受伤后的 3 周内接受手术治疗比较困难，因为部分 MLIK 伴脱位会自发性复位，导致医生不能第一时间对 MLIK 做出准确诊断，也会使医生低估膝关节受损的严重程度。此外，部分患者由于受伤严重导致膝关节囊破裂，根本不会出现关节内积液/积血的体征（关节肿胀、浮髌试验阳性等），进一步阻碍了对膝关节损伤严重程度的及时判断[23, 24]。此外，一些并存损伤，如开放性膝关节脱位、膝血管神经损伤及头、胸、腹部的外伤均会阻碍早期手术治疗的可能。对于此类患者，延期手术也许是唯一的选择[1, 5, 21-23, 25, 26]。
除此之外，比较 MLIK 患者早期和延期手术效果的前瞻性随机对照试验（RCT）开展极为困难，其原因是 MLIK 本身机制非常复杂，合并的疾病、外伤多，如血管神经损伤、骨折等，导致受试者的临床异质性高、混杂因素多。另外，临床存在多种手术治疗方案，缺乏统一的治疗效果评判标准及对患者受伤种类的精确分类，进一步增加了开展 RCT 的难度。为了获得更可靠的结论，我们需要参考试验设计方法学文献[27, 28]，进一步开发针对 MLIK 的精准分期分型诊断标准、规范化的手术治疗方案以及特定的治疗效果评分，并以此为基础开展大量设计合理的临床试验来明确不同手术时机对手术效果的影响。
本研究的局限性：① 纳入研究多为回顾性的观察性研究，受研究设计影响，选择、实施、测量等偏倚无法排除；② 纳入研究的样本量都较小，这与膝关节脱位发病率低有关，可能影响研究结果的可信度；③ 手术效果评价无金标准，纳入研究运用的评分均为主观评价手段，不是反应手术效果的最终指标，可能影响结论的准确性，未来还需要影像学和稳定性检测等客观的评估手段[9-12, 23, 24]。
综上所述，当前证据表明，早期手术治疗 MLIK 能够获得更高的 Lysholm 评分及 IKDC 优良率，且手术并发症更低。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
