引用本文： 朱洁云, 罗毅沣, 李柏成, 王霄玲, 张剑锋. 埃索美拉唑与奥美拉唑治疗急性非静脉曲张性消化道出血疗效的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(8): 939-945. doi: 10.7507/1672-2531.201902047 复制
上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是临床上常见的急危重症，而 80%～90% 的 UGIB 为非静脉曲张性[1]。急性非静脉曲张性 UGIB（acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB）的年发病率为 19.4～57.0/10 万，死亡率为 8.6%[2]。目前临床治疗 ANVUGIB 的方法主要有药物治疗及内镜下治疗，而质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是药物治疗的首选[3]。
临床上常用的 PPI 有埃索美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑等。埃索美拉唑（又名：艾司奥美拉唑、耐信）是奥美拉唑单一的 S-异构体，其胃内抗酸能力强于其他 PPI[4]。近年来有研究显示，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑在治疗 ANVUGIB 上止血迅速、效果显著、不良反应更少。但单个研究样本量较小，各个研究报道结果也不完全一致，目前尚无埃索美拉唑与奥美拉唑对比治疗 ANVUGIB 疗效与安全性的系统评价。因此，本研究对近年来国内外已公开发表的埃索美拉唑与奥美拉唑治疗 ANVUGIB 的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行系统评价，探讨埃索美拉唑治疗 ANVUGIB 的疗效和安全性，以期为 ANVUGIB 患者治疗措施的选择提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT，无论是否采用盲法或分配隐藏。
1.1.2 研究对象
临床表现为呕血、黑便等消化道出血，同时在 48 小时内经胃镜检查证实出血原因为非静脉曲张破裂的 ANVUGIB 患者。
1.1.3 干预措施
试验组：使用埃索美拉唑；对照组：使用奥美拉唑。两组的给药剂量、给药途径和疗程不限。
1.1.4 结局指标
① 临床总有效率：根据治疗效果将患者预后分为显效、有效、无效，疗程结束时已止血为显效或有效，疗程结束仍有活动性出血为无效，总有效率=（显效+有效）/总例数×100%；② 不良反应发生率：包括头晕、恶心、呕吐、皮疹、白细胞减少、转氨酶升高等；③ 止血时间。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复报道的文献；③ 无相关结局指标或数据缺失的研究；④ 非成年、生命体征不稳定、血液系统疾病、血管畸形或肿瘤性疾病患者。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集埃索美拉唑与奥美拉唑比较治疗 ANVUGIB 的 RCT，检索时限均为建库至 2019 年 1 月。同时追溯纳入文献的参考文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式，并根据不同数据库特点进行调整。中文检索词包括：埃索美拉唑、艾司奥美拉唑、耐信、奥美拉唑、出血；英文检索词包括：esomeprazole、esomeprazol、omeprazole、bleeding、hemorrhage、randomized controlled trial。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与数据提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[5]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）和比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。如有明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 480 篇，经逐层筛选后，最终纳入 17 个 RCT[3, 6-21]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 总有效率
共纳入 17 个 RCT[3, 6-21]，包括埃索美拉唑组 1 055 例，奥美拉唑组 1 031 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：埃索美拉唑总有效率高于奥美拉唑［RR=1.09，95%CI（1.04，1.14），P=0.000 6］，差异有统计学意义（图 2）。
图2
埃索美拉唑 vs. 奥美拉唑治疗 ANVUGIB 总有效率比较的 Meta 分析
2.4.2 不良反应发生率
共纳入 14 个 RCT[3, 8, 10-21]。王承志[16]的研究仅提及不良反应，无详细数据。对其余 13 个 RCT 进行 Meta 分析，固定效应模型结果显示：埃索美拉唑不良反应发生率低于奥美拉唑［OR=0.27，95%CI（0.18，0.40），P<0.000 01］，差异有统计学意义（图 3）。
图3
埃索美拉唑 vs. 奥美拉唑治疗 ANVUGIB 不良反应发生率比较的 Meta 分析
2.4.3 止血时间
共纳入 5 个 RCT[3, 7, 9, 14, 19]，包括埃索美拉唑组 221 例，奥美拉唑组 218 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：埃索美拉唑组止血时间短于奥美拉唑组［MD=−0.64，95%CI（−0.94，−0.34），P<0.000 1］，差异有统计学意义（图 4）。
图4
埃索美拉唑 vs. 奥美拉唑治疗 ANVUGIB 止血时间比较的 Meta 分析
2.4.4 敏感性分析
采用逐一剔除各个研究的方法进行敏感性分析，结果均未发生明显改变，提示结果较稳定。
2.5 发表偏倚
针对埃索美拉唑与奥美拉唑治疗 ANVUGIB 总有效率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示，各研究点左右分布不完全对称，提示可能存在发表偏倚（图 5）。
图5
针对总有效率结局指标的漏斗图
3 讨论
ANVUGIB 是指屈氏韧带以上消化道的非静脉曲张性病变引起的出血，也包括胰胆管的出血和胃空肠吻合术后吻合口附近疾患引起的出血[22]。消化性溃疡是 ANVUGIB 的主要原因（50%～70%）[10]，其他原因包括胃十二指肠糜烂、糜烂性食管炎、胃窦血管扩张及上消化道肿瘤等[22, 23]。消化性溃疡出血主要因为胃黏膜屏障破坏和酸性环境对正常止血机制的影响，而抑酸药能提高胃内 pH 值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡[22]，因此抑酸药物对 ANVUGIB 的止血具有重要作用。
常用的抑酸药有 PPI 和 H2 受体阻滞剂（H2RA）。一个包含 47 个研究 9 528 例研究对象的 Meta 分析[24]指出，使用 H2RA 治疗的上消化道出血患者的再出血风险、全因死亡率增加，且患者平均住院时间更长，输血量也更多，因此不推荐 H2RA 用于消化道出血患者。而 PPI 作为长效抑酸剂，起效快并可显著降低再出血的发生率[22, 25]，在治疗消化道出血上明显优于 H2RA[26]。常用的 PPI 有：埃索美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等。多项研究表明，与传统质子泵抑制剂（奥美拉唑）相比，埃索美拉唑在治疗 ANVUGIB 上疗效更好，安全性更高[3, 10, 21]。这可能与其代谢率低、血浆浓度高、抑酸作用更强有关。研究表明，在等剂量和给药方式相同的情况下，埃索美拉唑的药代动力学曲线升高幅度大于奥美拉唑；且埃索美拉唑为左旋异构体，主要通过 CYP 3A4 代谢，其他光学异构体（右旋奥美拉唑）几乎都由 CYP 2C19 代谢，而 CYP 3A4 代谢较慢，因此埃索美拉唑在体内的清除较少，生物利用度较高，从而抑酸作用更强、更持久，止血效果更确切[4]。
本 Meta 分析结果显示：埃索美拉唑总有效率高于奥美拉唑；不良反应发生率低于奥美拉唑。本研究报道的不良反应包括头晕、恶心、呕吐、皮疹、白细胞减少、转氨酶升高等；两药均未报道严重不良反应发生。在止血时间方面，埃索美拉唑的止血时间短于奥美拉唑。逐一剔除每项研究后进行敏感性分析，结果未发生方向性改变，说明本研究结果较为稳定。
本研究的局限性：① 纳入研究虽都提及随机分配，但很多研究未报道具体随机方法，大多研究未进行分配隐藏和采用盲法，偏倚风险较高，降低了结果的可靠性和稳定性；② 本研究检索虽不限语种，但纳入研究均为中文文献，存在语言偏倚，且漏斗图结果显示结果存在发表偏倚，有夸大药物疗效的可能性；③ 各纳入研究的结局评估标准不统一，如对显效、有效和无效的判断标准不统一，各研究的疗程也不同，可能影响分析结果的可靠性。
综上所述，当前证据显示，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑在治疗 ANVUGIB 上止血迅速、效果更好、不良反应更少，但受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
利益冲突声明 本文无利益冲突。
上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是临床上常见的急危重症，而 80%～90% 的 UGIB 为非静脉曲张性[1]。急性非静脉曲张性 UGIB（acute non-variceal upper gastrointestinal bleeding，ANVUGIB）的年发病率为 19.4～57.0/10 万，死亡率为 8.6%[2]。目前临床治疗 ANVUGIB 的方法主要有药物治疗及内镜下治疗，而质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是药物治疗的首选[3]。
临床上常用的 PPI 有埃索美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和兰索拉唑等。埃索美拉唑（又名：艾司奥美拉唑、耐信）是奥美拉唑单一的 S-异构体，其胃内抗酸能力强于其他 PPI[4]。近年来有研究显示，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑在治疗 ANVUGIB 上止血迅速、效果显著、不良反应更少。但单个研究样本量较小，各个研究报道结果也不完全一致，目前尚无埃索美拉唑与奥美拉唑对比治疗 ANVUGIB 疗效与安全性的系统评价。因此，本研究对近年来国内外已公开发表的埃索美拉唑与奥美拉唑治疗 ANVUGIB 的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行系统评价，探讨埃索美拉唑治疗 ANVUGIB 的疗效和安全性，以期为 ANVUGIB 患者治疗措施的选择提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT，无论是否采用盲法或分配隐藏。
1.1.2 研究对象
临床表现为呕血、黑便等消化道出血，同时在 48 小时内经胃镜检查证实出血原因为非静脉曲张破裂的 ANVUGIB 患者。
1.1.3 干预措施
试验组：使用埃索美拉唑；对照组：使用奥美拉唑。两组的给药剂量、给药途径和疗程不限。
1.1.4 结局指标
① 临床总有效率：根据治疗效果将患者预后分为显效、有效、无效，疗程结束时已止血为显效或有效，疗程结束仍有活动性出血为无效，总有效率=（显效+有效）/总例数×100%；② 不良反应发生率：包括头晕、恶心、呕吐、皮疹、白细胞减少、转氨酶升高等；③ 止血时间。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复报道的文献；③ 无相关结局指标或数据缺失的研究；④ 非成年、生命体征不稳定、血液系统疾病、血管畸形或肿瘤性疾病患者。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集埃索美拉唑与奥美拉唑比较治疗 ANVUGIB 的 RCT，检索时限均为建库至 2019 年 1 月。同时追溯纳入文献的参考文献。检索采用主题词和自由词相结合的方式，并根据不同数据库特点进行调整。中文检索词包括：埃索美拉唑、艾司奥美拉唑、耐信、奥美拉唑、出血；英文检索词包括：esomeprazole、esomeprazol、omeprazole、bleeding、hemorrhage、randomized controlled trial。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与数据提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表时间等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[5]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）和比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。如有明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 480 篇，经逐层筛选后，最终纳入 17 个 RCT[3, 6-21]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析结果
2.4.1 总有效率
共纳入 17 个 RCT[3, 6-21]，包括埃索美拉唑组 1 055 例，奥美拉唑组 1 031 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：埃索美拉唑总有效率高于奥美拉唑［RR=1.09，95%CI（1.04，1.14），P=0.000 6］，差异有统计学意义（图 2）。
图2
埃索美拉唑 vs. 奥美拉唑治疗 ANVUGIB 总有效率比较的 Meta 分析
2.4.2 不良反应发生率
共纳入 14 个 RCT[3, 8, 10-21]。王承志[16]的研究仅提及不良反应，无详细数据。对其余 13 个 RCT 进行 Meta 分析，固定效应模型结果显示：埃索美拉唑不良反应发生率低于奥美拉唑［OR=0.27，95%CI（0.18，0.40），P<0.000 01］，差异有统计学意义（图 3）。
图3
埃索美拉唑 vs. 奥美拉唑治疗 ANVUGIB 不良反应发生率比较的 Meta 分析
2.4.3 止血时间
共纳入 5 个 RCT[3, 7, 9, 14, 19]，包括埃索美拉唑组 221 例，奥美拉唑组 218 例。随机效应模型 Meta 分析结果显示：埃索美拉唑组止血时间短于奥美拉唑组［MD=−0.64，95%CI（−0.94，−0.34），P<0.000 1］，差异有统计学意义（图 4）。
图4
埃索美拉唑 vs. 奥美拉唑治疗 ANVUGIB 止血时间比较的 Meta 分析
2.4.4 敏感性分析
采用逐一剔除各个研究的方法进行敏感性分析，结果均未发生明显改变，提示结果较稳定。
2.5 发表偏倚
针对埃索美拉唑与奥美拉唑治疗 ANVUGIB 总有效率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示，各研究点左右分布不完全对称，提示可能存在发表偏倚（图 5）。
图5
针对总有效率结局指标的漏斗图
3 讨论
ANVUGIB 是指屈氏韧带以上消化道的非静脉曲张性病变引起的出血，也包括胰胆管的出血和胃空肠吻合术后吻合口附近疾患引起的出血[22]。消化性溃疡是 ANVUGIB 的主要原因（50%～70%）[10]，其他原因包括胃十二指肠糜烂、糜烂性食管炎、胃窦血管扩张及上消化道肿瘤等[22, 23]。消化性溃疡出血主要因为胃黏膜屏障破坏和酸性环境对正常止血机制的影响，而抑酸药能提高胃内 pH 值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡[22]，因此抑酸药物对 ANVUGIB 的止血具有重要作用。
常用的抑酸药有 PPI 和 H2 受体阻滞剂（H2RA）。一个包含 47 个研究 9 528 例研究对象的 Meta 分析[24]指出，使用 H2RA 治疗的上消化道出血患者的再出血风险、全因死亡率增加，且患者平均住院时间更长，输血量也更多，因此不推荐 H2RA 用于消化道出血患者。而 PPI 作为长效抑酸剂，起效快并可显著降低再出血的发生率[22, 25]，在治疗消化道出血上明显优于 H2RA[26]。常用的 PPI 有：埃索美拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等。多项研究表明，与传统质子泵抑制剂（奥美拉唑）相比，埃索美拉唑在治疗 ANVUGIB 上疗效更好，安全性更高[3, 10, 21]。这可能与其代谢率低、血浆浓度高、抑酸作用更强有关。研究表明，在等剂量和给药方式相同的情况下，埃索美拉唑的药代动力学曲线升高幅度大于奥美拉唑；且埃索美拉唑为左旋异构体，主要通过 CYP 3A4 代谢，其他光学异构体（右旋奥美拉唑）几乎都由 CYP 2C19 代谢，而 CYP 3A4 代谢较慢，因此埃索美拉唑在体内的清除较少，生物利用度较高，从而抑酸作用更强、更持久，止血效果更确切[4]。
本 Meta 分析结果显示：埃索美拉唑总有效率高于奥美拉唑；不良反应发生率低于奥美拉唑。本研究报道的不良反应包括头晕、恶心、呕吐、皮疹、白细胞减少、转氨酶升高等；两药均未报道严重不良反应发生。在止血时间方面，埃索美拉唑的止血时间短于奥美拉唑。逐一剔除每项研究后进行敏感性分析，结果未发生方向性改变，说明本研究结果较为稳定。
本研究的局限性：① 纳入研究虽都提及随机分配，但很多研究未报道具体随机方法，大多研究未进行分配隐藏和采用盲法，偏倚风险较高，降低了结果的可靠性和稳定性；② 本研究检索虽不限语种，但纳入研究均为中文文献，存在语言偏倚，且漏斗图结果显示结果存在发表偏倚，有夸大药物疗效的可能性；③ 各纳入研究的结局评估标准不统一，如对显效、有效和无效的判断标准不统一，各研究的疗程也不同，可能影响分析结果的可靠性。
综上所述，当前证据显示，与奥美拉唑相比，埃索美拉唑在治疗 ANVUGIB 上止血迅速、效果更好、不良反应更少，但受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
利益冲突声明 本文无利益冲突。
