引用本文： 陆忆娟, 管欣, 梁文焰, 马爱霞. 聚乙二醇干扰素 α-2a 联合恩替卡韦治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎有效性和安全性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(10): 1195-1202. doi: 10.7507/1672-2531.201903036 复制
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一种由乙肝病毒引起的传染性疾病，是全球肝硬化和肝细胞癌的主要影响因素[1, 2]。据报道，全球约有 3.5 亿人为 CHB 病毒感染者，每年有近 100 万人死于乙肝病毒感染所致的肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌[3]。CHB 已对人类健康造成严重威胁，其治疗手段与疗效成为了社会关注焦点[4]。
目前已获批用于 CHB 治疗的药物包括 2 种干扰素和 6 种口服核苷（酸）类似物（nucleot（s）ide analogues，Nas）：普通干扰素（interferon，IFN）、聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，Peg-IFN）和拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韦（adefovir，ADV）、替比夫定（telbivudine，LDT）、恩替卡韦（entecavir，ETV）、替诺福韦（tenofovir，TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）。其中全世界权威乙肝指南一致推荐或优先推荐的一线治疗药物包括 3 种：Peg-IFN、ETV 及 TDF[5]。然而，治疗 CHB 的理想方法仍有争议[6]。近年来，针对上述三种一线治疗药物之间联合用药，尤其是 Peg-IFN 与 NAs 的联合用药是否可增强疗效的临床研究越来越多[7]。国内有研究[8]认为 Peg-IFN 与 NAs 联合用药可实现优势互补、增强疗效，而美国指南[5]则明确表明两者联合不能获得更高的停药后病毒学或血清学应答，不推荐联合用药。
在两种一线治疗 CHB 的 NAs 药物中，TDF 属于 NAs 新型抗病毒药物，其与 Peg-IFN 联用的相关临床研究较少，尚处于探索阶段。因此，本文选择 ETV 作为 NAs 典型代表，从多种效果指标及不良反应发生率角度对 Peg-IFNα-2a 联合 ETV 治疗 HBeAg 阳性的 CHB 初治患者的疗效及安全性进行系统评价，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
符合我国 CHB 防治指南中乙肝诊断标准，且在治疗前均未使用任何 IFN 或 NAs 等抗病毒药物的 HBeAg 阳性的 CHB 初治患者。
1.1.3 干预措施
试验组：使用 Peg-IFNα-2a 联合 ETV 治疗；对照组：单用 Peg-IFNα-2a。同一干预措施在用药剂量及方式方面要求保持一致：Peg-IFNα-2a 180 μg，皮下注射，1 次/周；ETV 0.5mg，口服，1 次/天。
1.1.4 结局指标
血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）阴转率、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）复常率、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）复常率、乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴转率、HBeAg 血清学转换率、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阴转率、HBsAg 血清学转换率及不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 数据不全或者无法获取全文文献；③ 重复发表文献；④ 针对 Peg-IFNα-2a 与 ETV 单药对比、Peg-IFNα-2a 与 ETV 序贯治疗以及合并其他类型肝脏疾病的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集 Peg-IFNα-2a 联合 ETV 治疗 HBeAg 阳性 CHB 的 RCT，检索时限均为建库至 2019 年 3 月。同时，手工检索纳入研究的参考文献，以补充获得相关研究。检索采用自由词联合主题词的方式进行，英文检索词包括：chronic hepatitis B、CHB、peginterferon、peg-IFN、entecavir、ETV 等；中文检索词包括：乙肝、聚乙二醇干扰素、恩替卡韦等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表期刊等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[9]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 434 篇，经逐层筛选后，最终纳入 12 个 RCT[10-21]，包括 1 130 例患者，其中联合组（Peg-IFNα-2a+ETV）566 例，单药组（Peg-IFNα-2a）564 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：The Cochrane Library（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 12 周疗效比较
5 个 RCT[10, 11, 14, 15, 18]报告了血清 HBV-DNA 阴转率，5 个 RCT[10, 11, 14, 15, 18]报告了 ALT 复常率，3 个 RCT[10, 15, 18]报告了 HBeAg 阴转率，4 个 RCT[10, 11, 15, 18]报告了 HBeAg 血清学转换率。固定效应模型 Meta 分析结果显示，治疗 12 周时，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率［RR=2.55，95%CI（1.83，3.55），P<0.000 01］、ALT 复常率［RR=2.37，95%CI（1.76，3.20），P<0.000 01］和 HBeAg 血清学转换率［RR=2.88，95%CI（1.18，7.03），P=0.02］均高于单药组。但两组 HBeAg 阴转率［RR=1.64，95%CI（0.94，2.86），P=0.08］的差异无统计学意义（图 2）。
图2
联合组与单药组 12 周疗效比较的 Meta 分析
2.3.2 24 周疗效比较
7 个 RCT[10, 11, 14-16, 18, 19]报告了血清 HBV-DNA 阴转率，1 个 RCT[16]报告了 AST 复常率，8 个 RCT[10, 11, 14-16, 18-20]报告了 ALT 复常率，6 个 RCT[10, 12, 15, 16, 18, 20]报告了 HBeAg 阴转率，6 个 RCT[10-12, 15, 16, 18]报告了 HBeAg 血清学转换率，2 个 RCT[10, 15]报告了 HBsAg 阴转率。固定效应模型 Meta 分析结果显示，治疗 24 周时，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率［RR=2.10，95%CI（1.74，2.53），P<0.000 01］、AST 复常率［RR=1.87，95%CI（1.15，3.04），P=0.01］、ALT 复常率［RR=1.70，95%CI（1.46，1.99），P<0.000 01］、HBeAg 阴转率［RR=2.14，95%CI（1.62，2.83），P<0.000 01］、HBeAg 血清学转换率［RR=2.51，95%CI（1.65，3.82），P<0.000 01］和 HBsAg 阴转率［RR=2.78，95%CI（1.06，7.31），P=0.04］高于单药组（图 3）。
图3
联合组与单药组 24 周疗效比较的 Meta 分析
2.3.3 48 周疗效比较
7 个 RCT[10, 14-19]报告了血清 HBV-DNA 阴转率、1 个 RCT[16]报告了 AST 复常率，7 个 RCT[10, 14-16, 18-20]报告了 ALT 复常率，8 个 RCT[10, 12, 13, 15-18, 20]报告了 HBeAg 阴转率，6 个 RCT[10, 12, 13, 15, 16, 18]报告了 HBeAg 血清学转换率，3 个 RCT[10, 15, 17]报告了 HBsAg 阴转率。Meta 分析结果显示，治疗 48 周时，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率［RR=1.63，95%CI（1.32，2.02），P<0.000 01］、AST 复常率［RR=2.75，95%CI（1.82，4.16），P<0.000 01］、ALT 复常率［RR=1.47，95%CI（1.33，1.63），P<0.000 01］、HBeAg 阴转率［RR=1.65，95%CI（1.42，1.91），P<0.000 01］、HBeAg 血清学转换率［RR=1.91，95%CI（1.51，2.41），P<0.000 01］和 HBsAg 阴转率［RR=1.57，95%CI（1.07，2.31），P=0.02］高于单药组（表 3）。
表3
联合组与单药组治疗 48 周时疗效比较的 Meta 分析结果
2.3.4 治疗 48 周后随访 24 周/6 个月疗效比较
3 个 RCT[14, 15, 19]报告了血清 HBV-DNA 阴转率，3 个 RCT[14, 15, 19]报告了 ALT 复常率。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组治疗 48 周后随访 24 周/6 个月时，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率［RR=1.37，95%CI（1.19，1.58），P<0.000 1］和 ALT 复常率［RR=1.34，95%CI（1.16，1.55），P<0.000 1］高于单药组（表 4）。
表4
联合组与单药组治疗 48 周后随访 24 周/6 个月疗效比较的 Meta 分析结果
2.3.5 不良反应
7 个 RCT[10, 11, 14, 15, 17, 19, 21]报告了不良反应发生情况。其中仅 2 个 RCT[14, 19]涉及具体数值，固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组不良反应发生率［RR=0.76，95%CI（0.45，1.28），P=0.30］的差异无统计学意义。其他研究报道的不良反应包括：关节酸痛[15]、头疼[17]、发热[10, 11, 15, 17]、白细胞下降[10, 11, 17, 19]、体重减轻[15]、腹部不适[14, 17, 19]、乏力[10, 15]、恶心[10]、厌食[10, 15]、骨髓抑制[14, 15]、脱发[10, 15]、皮疹[14, 19]及甲状腺功能异常[17]等，经对症治疗后均得到好转。仅一个 RCT[21]报道了严重不良反应。
2.4 发表偏倚
针对 48 周时血清 HBV-DNA 阴转率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大（图 4）。
图4
针对 48 周血清 HBV-DNA 阴转率的漏斗图
3 讨论
作为长效干扰素的一种，Peg-IFNα-2a 较 IFN 用药方便，且对乙型肝炎 e 抗原血清转化的影响非常持久[22]，但仅有 30%～40% 接受其治疗的乙肝患者病情能够得到有效控制[23]。ETV 可长期、有效地抑制乙型肝炎病毒，降低耐药性风险，但许多患者在停药后会出现病毒学指标复发，需要长期接受治疗[24]。因此，Peg-IFNα-2a 与 ETV 联合用药理论上可实现优势互补[25]。
本研究结果显示：治疗 12 周后，联合组的 HBV-DNA 阴转率、ALT 复常率及 HBeAg 血清学转换率均高于 Peg-IFNα-2a 单药组，但尚不能认为联合组 HBeAg 阴转率高于 Peg-IFNα-2a 单药组；治疗 24 周后，联合组的 HBV-DNA 阴转率、AST 复常率、ALT 复常率、HBeAg 阴转率、HBeAg 血清学转换率和 HBsAg 阴转率均高于 Peg-IFNα-2a 单药组；治疗 48 周后，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率、AST 复常率、ALT 复常率、HBeAg 阴转率、HBeAg 血清学转换率及 HBsAg 阴转率均高于 Peg-IFNα-2a 单药组；治疗 48 周后随访 24 周，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率及 ALT 复常率均高于 Peg-IFNα-2a 单药组。同时，联合组的不良反应发生率与对照组的差异无统计学意义。以上结果提示，对于 HBeAg 阳性 CHB 患者而言，Peg-IFNα-2a 与 ETV 联用的疗效整体优于 Peg-IFNα-2a 单药治疗，且不增加不良反应发生。
本研究的局限性：① 纳入研究中较少报道随机分配方法、分配隐藏和盲法等，存在选择、测量、实施偏倚的可能性较大；② 纳入研究均针对中国人群，存在人群和地区限制，导致普适性不强；③ 在患者性别、年龄及患者初始特征（包括病程、相关指标水平高低等）等基线方面存在一定差异，可导致临床异质性，但受限于纳入研究数量，无法进行亚组分析，可能影响结论的准确性。
综上所述，当前证据表明，Peg-IFNα-2a 与 ETV 联用治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的疗效优于 Peg-IFNα-2a 单药治疗，且不增加不良反应发生率。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
声明：本研究无利益冲突。
慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是一种由乙肝病毒引起的传染性疾病，是全球肝硬化和肝细胞癌的主要影响因素[1, 2]。据报道，全球约有 3.5 亿人为 CHB 病毒感染者，每年有近 100 万人死于乙肝病毒感染所致的肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌[3]。CHB 已对人类健康造成严重威胁，其治疗手段与疗效成为了社会关注焦点[4]。
目前已获批用于 CHB 治疗的药物包括 2 种干扰素和 6 种口服核苷（酸）类似物（nucleot（s）ide analogues，Nas）：普通干扰素（interferon，IFN）、聚乙二醇干扰素（pegylated interferon，Peg-IFN）和拉米夫定（lamivudine，LAM）、阿德福韦（adefovir，ADV）、替比夫定（telbivudine，LDT）、恩替卡韦（entecavir，ETV）、替诺福韦（tenofovir，TDF）、替诺福韦艾拉酚胺（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）。其中全世界权威乙肝指南一致推荐或优先推荐的一线治疗药物包括 3 种：Peg-IFN、ETV 及 TDF[5]。然而，治疗 CHB 的理想方法仍有争议[6]。近年来，针对上述三种一线治疗药物之间联合用药，尤其是 Peg-IFN 与 NAs 的联合用药是否可增强疗效的临床研究越来越多[7]。国内有研究[8]认为 Peg-IFN 与 NAs 联合用药可实现优势互补、增强疗效，而美国指南[5]则明确表明两者联合不能获得更高的停药后病毒学或血清学应答，不推荐联合用药。
在两种一线治疗 CHB 的 NAs 药物中，TDF 属于 NAs 新型抗病毒药物，其与 Peg-IFN 联用的相关临床研究较少，尚处于探索阶段。因此，本文选择 ETV 作为 NAs 典型代表，从多种效果指标及不良反应发生率角度对 Peg-IFNα-2a 联合 ETV 治疗 HBeAg 阳性的 CHB 初治患者的疗效及安全性进行系统评价，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
符合我国 CHB 防治指南中乙肝诊断标准，且在治疗前均未使用任何 IFN 或 NAs 等抗病毒药物的 HBeAg 阳性的 CHB 初治患者。
1.1.3 干预措施
试验组：使用 Peg-IFNα-2a 联合 ETV 治疗；对照组：单用 Peg-IFNα-2a。同一干预措施在用药剂量及方式方面要求保持一致：Peg-IFNα-2a 180 μg，皮下注射，1 次/周；ETV 0.5mg，口服，1 次/天。
1.1.4 结局指标
血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA，HBV-DNA）阴转率、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）复常率、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）复常率、乙型肝炎 e 抗原（hepatitis B e antigen，HBeAg）阴转率、HBeAg 血清学转换率、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阴转率、HBsAg 血清学转换率及不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 数据不全或者无法获取全文文献；③ 重复发表文献；④ 针对 Peg-IFNα-2a 与 ETV 单药对比、Peg-IFNα-2a 与 ETV 序贯治疗以及合并其他类型肝脏疾病的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMbase、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集 Peg-IFNα-2a 联合 ETV 治疗 HBeAg 阳性 CHB 的 RCT，检索时限均为建库至 2019 年 3 月。同时，手工检索纳入研究的参考文献，以补充获得相关研究。检索采用自由词联合主题词的方式进行，英文检索词包括：chronic hepatitis B、CHB、peginterferon、peg-IFN、entecavir、ETV 等；中文检索词包括：乙肝、聚乙二醇干扰素、恩替卡韦等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表期刊等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[9]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 434 篇，经逐层筛选后，最终纳入 12 个 RCT[10-21]，包括 1 130 例患者，其中联合组（Peg-IFNα-2a+ETV）566 例，单药组（Peg-IFNα-2a）564 例。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：The Cochrane Library（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 12 周疗效比较
5 个 RCT[10, 11, 14, 15, 18]报告了血清 HBV-DNA 阴转率，5 个 RCT[10, 11, 14, 15, 18]报告了 ALT 复常率，3 个 RCT[10, 15, 18]报告了 HBeAg 阴转率，4 个 RCT[10, 11, 15, 18]报告了 HBeAg 血清学转换率。固定效应模型 Meta 分析结果显示，治疗 12 周时，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率［RR=2.55，95%CI（1.83，3.55），P<0.000 01］、ALT 复常率［RR=2.37，95%CI（1.76，3.20），P<0.000 01］和 HBeAg 血清学转换率［RR=2.88，95%CI（1.18，7.03），P=0.02］均高于单药组。但两组 HBeAg 阴转率［RR=1.64，95%CI（0.94，2.86），P=0.08］的差异无统计学意义（图 2）。
图2
联合组与单药组 12 周疗效比较的 Meta 分析
2.3.2 24 周疗效比较
7 个 RCT[10, 11, 14-16, 18, 19]报告了血清 HBV-DNA 阴转率，1 个 RCT[16]报告了 AST 复常率，8 个 RCT[10, 11, 14-16, 18-20]报告了 ALT 复常率，6 个 RCT[10, 12, 15, 16, 18, 20]报告了 HBeAg 阴转率，6 个 RCT[10-12, 15, 16, 18]报告了 HBeAg 血清学转换率，2 个 RCT[10, 15]报告了 HBsAg 阴转率。固定效应模型 Meta 分析结果显示，治疗 24 周时，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率［RR=2.10，95%CI（1.74，2.53），P<0.000 01］、AST 复常率［RR=1.87，95%CI（1.15，3.04），P=0.01］、ALT 复常率［RR=1.70，95%CI（1.46，1.99），P<0.000 01］、HBeAg 阴转率［RR=2.14，95%CI（1.62，2.83），P<0.000 01］、HBeAg 血清学转换率［RR=2.51，95%CI（1.65，3.82），P<0.000 01］和 HBsAg 阴转率［RR=2.78，95%CI（1.06，7.31），P=0.04］高于单药组（图 3）。
图3
联合组与单药组 24 周疗效比较的 Meta 分析
2.3.3 48 周疗效比较
7 个 RCT[10, 14-19]报告了血清 HBV-DNA 阴转率、1 个 RCT[16]报告了 AST 复常率，7 个 RCT[10, 14-16, 18-20]报告了 ALT 复常率，8 个 RCT[10, 12, 13, 15-18, 20]报告了 HBeAg 阴转率，6 个 RCT[10, 12, 13, 15, 16, 18]报告了 HBeAg 血清学转换率，3 个 RCT[10, 15, 17]报告了 HBsAg 阴转率。Meta 分析结果显示，治疗 48 周时，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率［RR=1.63，95%CI（1.32，2.02），P<0.000 01］、AST 复常率［RR=2.75，95%CI（1.82，4.16），P<0.000 01］、ALT 复常率［RR=1.47，95%CI（1.33，1.63），P<0.000 01］、HBeAg 阴转率［RR=1.65，95%CI（1.42，1.91），P<0.000 01］、HBeAg 血清学转换率［RR=1.91，95%CI（1.51，2.41），P<0.000 01］和 HBsAg 阴转率［RR=1.57，95%CI（1.07，2.31），P=0.02］高于单药组（表 3）。
表3
联合组与单药组治疗 48 周时疗效比较的 Meta 分析结果
2.3.4 治疗 48 周后随访 24 周/6 个月疗效比较
3 个 RCT[14, 15, 19]报告了血清 HBV-DNA 阴转率，3 个 RCT[14, 15, 19]报告了 ALT 复常率。固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组治疗 48 周后随访 24 周/6 个月时，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率［RR=1.37，95%CI（1.19，1.58），P<0.000 1］和 ALT 复常率［RR=1.34，95%CI（1.16，1.55），P<0.000 1］高于单药组（表 4）。
表4
联合组与单药组治疗 48 周后随访 24 周/6 个月疗效比较的 Meta 分析结果
2.3.5 不良反应
7 个 RCT[10, 11, 14, 15, 17, 19, 21]报告了不良反应发生情况。其中仅 2 个 RCT[14, 19]涉及具体数值，固定效应模型 Meta 分析结果显示，两组不良反应发生率［RR=0.76，95%CI（0.45，1.28），P=0.30］的差异无统计学意义。其他研究报道的不良反应包括：关节酸痛[15]、头疼[17]、发热[10, 11, 15, 17]、白细胞下降[10, 11, 17, 19]、体重减轻[15]、腹部不适[14, 17, 19]、乏力[10, 15]、恶心[10]、厌食[10, 15]、骨髓抑制[14, 15]、脱发[10, 15]、皮疹[14, 19]及甲状腺功能异常[17]等，经对症治疗后均得到好转。仅一个 RCT[21]报道了严重不良反应。
2.4 发表偏倚
针对 48 周时血清 HBV-DNA 阴转率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究分布不对称，提示存在发表偏倚的可能性较大（图 4）。
图4
针对 48 周血清 HBV-DNA 阴转率的漏斗图
3 讨论
作为长效干扰素的一种，Peg-IFNα-2a 较 IFN 用药方便，且对乙型肝炎 e 抗原血清转化的影响非常持久[22]，但仅有 30%～40% 接受其治疗的乙肝患者病情能够得到有效控制[23]。ETV 可长期、有效地抑制乙型肝炎病毒，降低耐药性风险，但许多患者在停药后会出现病毒学指标复发，需要长期接受治疗[24]。因此，Peg-IFNα-2a 与 ETV 联合用药理论上可实现优势互补[25]。
本研究结果显示：治疗 12 周后，联合组的 HBV-DNA 阴转率、ALT 复常率及 HBeAg 血清学转换率均高于 Peg-IFNα-2a 单药组，但尚不能认为联合组 HBeAg 阴转率高于 Peg-IFNα-2a 单药组；治疗 24 周后，联合组的 HBV-DNA 阴转率、AST 复常率、ALT 复常率、HBeAg 阴转率、HBeAg 血清学转换率和 HBsAg 阴转率均高于 Peg-IFNα-2a 单药组；治疗 48 周后，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率、AST 复常率、ALT 复常率、HBeAg 阴转率、HBeAg 血清学转换率及 HBsAg 阴转率均高于 Peg-IFNα-2a 单药组；治疗 48 周后随访 24 周，联合组的血清 HBV-DNA 阴转率及 ALT 复常率均高于 Peg-IFNα-2a 单药组。同时，联合组的不良反应发生率与对照组的差异无统计学意义。以上结果提示，对于 HBeAg 阳性 CHB 患者而言，Peg-IFNα-2a 与 ETV 联用的疗效整体优于 Peg-IFNα-2a 单药治疗，且不增加不良反应发生。
本研究的局限性：① 纳入研究中较少报道随机分配方法、分配隐藏和盲法等，存在选择、测量、实施偏倚的可能性较大；② 纳入研究均针对中国人群，存在人群和地区限制，导致普适性不强；③ 在患者性别、年龄及患者初始特征（包括病程、相关指标水平高低等）等基线方面存在一定差异，可导致临床异质性，但受限于纳入研究数量，无法进行亚组分析，可能影响结论的准确性。
综上所述，当前证据表明，Peg-IFNα-2a 与 ETV 联用治疗 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎的疗效优于 Peg-IFNα-2a 单药治疗，且不增加不良反应发生率。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
声明：本研究无利益冲突。
