引用本文： 李婷婷, 聂志超, 田甜, 李爱玲, 贾红. 阿司匹林用于心血管疾病一级预防的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(10): 1187-1194. doi: 10.7507/1672-2531.201903057 复制
心血管疾病不仅是一个世界性难题，同时也是威胁我国居民健康的重大公共卫生问题。2017 年《中国心血管病报告》显示[1]，目前我国心血管病死亡率居各病因之首，高于肿瘤及其他疾病，且其患病率仍处于上升阶段，推算心血管病现患人数 2.9 亿。心血管病患病人数日益增多，给社会带来了沉重的负担。
国外研究显示，一级预防是减少心脑血管事件发生的关键环节，其措施除了积极改变生活方式以外，还可采用药物干预[2]。阿司匹林作为一个经典的抗血小板药物，近年来被证实可以干预或延缓动脉粥样硬化过程中的多个环节，是目前预防心血管疾病广泛使用的药物之一，其疗效也早在二级预防试验中得到证实[3]。随着内科医师健康研究（PHS）[4]以及众多随机对照试验的阳性结果，阿司匹林成为降低心血管事件尤其是首次心肌梗死发生率的有效药物，国内外指南也相继推荐阿司匹林用于心血管风险增高人群的一级预防[5, 6]。然而，随后几项阴性研究结果的发布却对其一级预防作用提出了质疑。2014 年，美国食品药品管理局（FDA）以目前证据尚不支持为由驳回了德国拜耳公司修改药品说明书的请求，未批准将阿司匹林适应症扩大至一级预防[7]。2018 年 8 月，在欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布的 ASCEND[8]、ARRIVE[9]两项大型临床试验的结果显示：对于糖尿病患者及心血管疾病危险中等的中老年人，使用阿司匹林预防心血管疾病的发生基本没有益处。
新的研究证据再次对阿司匹林的一级预防作用提出质疑，预防性使用阿司匹林究竟是科学用药还是过度治疗目前仍无定论，如何权衡临床使用中的获益风险比，也是一个亟待解决的问题。先前虽有研究评价了阿司匹林的一级预防作用[10-12]，但并未包含最新的随机对照试验。因此，本研究结合最新数据，系统评价阿司匹林用于心血管疾病一级预防的安全性与有效性，以期为临床规范使用阿司匹林提供更好的依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
未患心血管相关疾病或无心血管症状病史的成年人，其种族、国籍不限。
1.1.3 干预措施
试验组：使用阿司匹林（任何剂量）进行心血管疾病的一级预防，若存在联合用药，需有阿司匹林使用的详细说明；对照组：不使用阿司匹林或服用安慰剂。
1.1.4 结局指标
至少报告了以下结局指标之一：高血压发生率、冠心病发生率、心肌梗死发生率、脑卒中发生率、出血事件发生率、全因死亡率、心血管死亡率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 比较阿司匹林与其他抗血小板药物的研究；③ 阿司匹林为非一级预防用药；④ 会议论文或重复发表的文献；⑤ 分析数据不完整；⑥ 动物或体外细胞实验。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、CNKI 和 VIP 数据库，搜集阿司匹林用于心血管疾病一级预防的 RCT，检索时限均从建库至 2018 年 11 月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：aspirin、acetylsalicylic acid、hypertension、coronary heart disease、myocardial infarction、stroke、cardiovascular disease、primary prevention 等；中文检索词包括：阿司匹林、乙酰水杨酸、高血压、冠心病、心肌梗死、脑卒中、心血管疾病、一级预防等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 2 658 篇，经逐层筛选后，最终纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，共 164 225 例研究对象。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 主要不良心血管事件
共纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究对象。固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿司匹林组可降低主要不良心血管事件发生风险［RR=0.90，95%CI（0.86，0.94），P<0.000 1］（图 2）。
图2
阿司匹林与对照组主要不良心血管事件发生率比较的 Meta 分析
2.3.1.2 心肌梗死发生率
共纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究对象。随机效应模型 Meta 分析结果显示，阿司匹林可降低心肌梗死发生风险［RR=0.85，95%CI（0.75，0.97），P=0.01］（图 3）。
图3
阿司匹林与对照组心肌梗死发生率比较的 Meta 分析
2.3.1.3 全因死亡率
共纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究对象。固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿司匹林组并未降低全因死亡率［RR=0.97，95%CI（0.93，1.02），P=0.22］（表 3）。
表3
阿司匹林用于心血管一级预防的 Meta 分析结果
2.3.1.4 心血管死亡率
共纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究对象。固定效应模型 Meta 分析结果显示，服用阿司匹林未降低受试者心血管死亡率［RR=0.93，95%CI（0.85，1.02），P=0.11］（表 3）。
2.3.1.5 卒中发生率
共纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究对象。固定效应模型 Meta 分析结果显示，服用阿司匹林未降低全因卒中发生率［RR=0.94，95%CI（0.87，1.01），P=0.09］，虽降低了缺血性卒中发生率［RR=0.86，95%CI（0.79，0.95），P=0.002］，但增加了出血性卒中发生率［RR=1.29，95%CI（1.02，1.64），P=0.03］（表 3）。
2.3.2 安全性
2.3.2.1 大出血发生率
共纳入 10 个 RCT[4, 8, 13-17, 20, 21, 22-24]，包含 145 264 例研究对象。固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿司匹林增加了大出血发生率［RR=1.43，95%CI（1.31，1.56），P<0.000 01］（图 4）。
图4
阿司匹林与对照组大出血发生率比较的 Meta 分析
2.3.2.2 胃肠道出血发生率
共纳入 12 个 RCT[4, 8, 9, 14-24]，包含 156 735 例研究对象。随机效应模型 Meta 分析结果显示，阿司匹林增加了胃肠道出血率［RR=1.59，95%CI（1.33，1.90），P<0.000 01］（表 3）。
3 讨论
针对阿司匹林的一级预防，1988～2005 年共发表了 6 个 RCT[4, 13-17]（n=95 456），2009 年 ATT 合作组将其纳入并发表的 Meta 分析[25]显示，阿司匹林可使严重血管事件风险降低 12%，这主要归因于非致命性心肌梗死风险的降低（减少 23%），这为阿司匹林用于心血管疾病一级预防奠定了重要基础。随后又有 3 个[18-20]针对阿司匹林一级预防的试验发布，基于上述 9 个研究，先后又进行了 4 个 Meta 分析[26-29]，结果显示：阿司匹林可以减少非血管因素的死亡，但两组差异无统计学意义。2018 年，3 个关于阿司匹林一级预防的最新试验公布：其中 ASCEND[8]纳入糖尿病患者，ARRIVE[9]纳入中危心血管风险的参与者，ASPREE[22-24]纳入健康老年人（白人≥70 岁，黑人及西班牙裔≥65 岁），结果均未显示出阿司匹林在心血管事件一级预防方面具有绝对优势。本研究结果也表明阿司匹林用于心血管疾病一级预防的临床获益有限，潜在益处被出血事件所抵消。只有 JPAD[19]显示服用阿司匹林后心血管死亡风险降低，但这仅仅基于 11 个发生事件，故应谨慎解释。
阿司匹林收益低于预期可能是由多重因素共同影响所致：① 地域与种族：JPAD[19]与 JPPP[21]研究均纳入亚洲人群，而亚洲人比西方人有着更高的颅内出血风险[30]。此外，有研究[31-33]表明，黑人和西班牙裔患心血管疾病的风险较白人更高，这说明种族差异对研究结果具有潜在影响。② 心血管基线水平：POPADAD[18]和 JPAD[19]纳入人群为非高危患者，疾病发生率及心血管病基线风险均较低；JPPP[21]研究未能达到预期终点的原因也是实际纳入的患者心血管风险低，而最初计划纳入的是中高危人群，导致试验预期的阿司匹林的预防效果难以观察到。③ 糖尿病与阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）：阿司匹林在临床使用中会出现 AR 问题，AR 是指部分人群存在对阿司匹林治疗反应低下的现象。有研究[34]表明，糖尿病人群的 AR 率会增加，阿司匹林用于糖尿病患者的一级预防，虽可使血栓素 A2 水平显著降低，但受益程度不及健康人。而 POPADAD[18]、JPAD[19]及 ASCEND[8]研究均是在糖尿病患者中进行的，所以 AR 有可能是造成一级预防获益降低的原因之一。④ 疾病干预：风险管理在人群中不是一个静态的过程。阿司匹林早期预防试验所在的时期，强化降脂较为少见，而后期研究处在一个对疾病危险因素积极管理的时代。当有多种广泛可用的干预手段时，尽管纳入人群有一定的疾病风险，但患者可同时采用降压、调脂、降糖等降低心血管事件发生的治疗手段，从而使观察到的心血管风险低于预期。如 ASPREE[22-24]、ARRIVE[9]和 ASCEND[8]试验中，服用他汀类药物的参与者分别达到 34%、43% 和 75%。这在一定程度上削弱了阿司匹林的作用空间。⑤ 研究设计及给药剂量：有 2 个纳入研究[19, 21]在日本进行，由于日本国内法律的限制，研究设计采用非盲及无安慰剂对照。非盲设计中研究对象更倾向于报告不良事件且易出现不依从现象。此外，纳入研究阿司匹林的给药剂量存在明显差异（50～500 mg/d）。有研究[35]表明，阿司匹林的抗血小板作用在 75～150 mg/d 时效果最佳，剂量过低或过高均会对结果产生不利影响。
阿司匹林作为一个经济有效的抗血小板药物，其一级预防的基本原则应是获益大于风险[36]，而目前的局限性主要在于人群的选择与出血风险的平衡。我们在确定低剂量阿司匹林是否适合个体患者时，必须权衡其获益风险比。建议在综合评价患者年龄及心血管基线风险后，进行个体化推荐。目前普遍认为，患者心血管病基线风险越高，预防性使用阿司匹林的净获益也越大[6]。因此，一级预防仍需强调适用于高危人群。目前评价人群心血管风险的预测模型主要有 Framingham 风险评分模型[37]、SCORE 评分模型[38]、QRISK 模型[39]以及汇总队列方程[40]。但由于各国心血管疾病谱与危险因素的差异，国外开发的预测工具往往不适用于中国人群。2016 年，由顾东风等开发出的 China-PAR 模型[41]，不仅考虑了欧美国家风险预测模型中的相关危险因素，同时还结合了中国南北居住地和城乡差别，考虑了腰围、家族史以及年龄与各危险因素的交互作用，是目前国内开展 ASCVD 风险评价和一级预防的有效工具。应用该模型评价患者个体心脑血管疾病发病风险，并及时进行生活方式及药物干预，更有利于开展心血管疾病的防治工作。此外，有研究[42]表明，幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）感染是消化道出血的独立危险因素，面对我国高 HP 感染发生率，建议长期使用阿司匹林前可考虑进行 HP 筛查并及时根除，以降低消化道不良反应发生，还可给予大便潜血检查，以排除当前有消化道活动性出血可能。对于出血高危人群也可使用质子泵抑制剂进行预防。但在临床实践中是否决定用药还受到患者偏好、费用及其他因素的影响，故最终决策应由患者和医生共同做出。
针对目前正在或将要进行的研究，建议：① 对 China-PAR 模型进行多渠道的应用推广，使医务人员及公众了解该模型并将其用于自身 ASCVD 发病风险的评价。② 研究 AR 的机制，识别 AR 高危人群，为临床精准应用阿司匹林提供依据。③ 有研究[43]表明，对于体重超过 70 kg 的人，阿司匹林剂量在 75～150 mg/d 时并不能有效预防心血管事件。但若采用更高剂量，则能获益。故未来研究在制定适宜剂量时，应考虑体重的影响，探索根据体重调整的剂量是如何影响获益和风险的。
本研究的局限性：① 个别研究样本量较小，可能会对结果产生一定的影响；② 虽然尽量采取了广泛检索，但仍可能存在发表偏倚；③ 部分研究未采用正确的随机分配和隐藏方法，可能造成选择性偏倚；④ 各研究纳入人群及终点判定标准有所不同，可能会对结果产生一定的影响；⑤ 由于纳入研究均为国外研究，在国内推广该结论应谨慎。
综上所述，当前证据显示，阿司匹林用于心血管疾病一级预防可降低主要不良心血管事件及心肌梗死发生率，但出血风险尤其是胃肠道出血风险也随之升高，其潜在益处可能被抵消。阿司匹林可能不适合用于心血管疾病的一级预防。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
声明：本研究不存在任何利益冲突。
心血管疾病不仅是一个世界性难题，同时也是威胁我国居民健康的重大公共卫生问题。2017 年《中国心血管病报告》显示[1]，目前我国心血管病死亡率居各病因之首，高于肿瘤及其他疾病，且其患病率仍处于上升阶段，推算心血管病现患人数 2.9 亿。心血管病患病人数日益增多，给社会带来了沉重的负担。
国外研究显示，一级预防是减少心脑血管事件发生的关键环节，其措施除了积极改变生活方式以外，还可采用药物干预[2]。阿司匹林作为一个经典的抗血小板药物，近年来被证实可以干预或延缓动脉粥样硬化过程中的多个环节，是目前预防心血管疾病广泛使用的药物之一，其疗效也早在二级预防试验中得到证实[3]。随着内科医师健康研究（PHS）[4]以及众多随机对照试验的阳性结果，阿司匹林成为降低心血管事件尤其是首次心肌梗死发生率的有效药物，国内外指南也相继推荐阿司匹林用于心血管风险增高人群的一级预防[5, 6]。然而，随后几项阴性研究结果的发布却对其一级预防作用提出了质疑。2014 年，美国食品药品管理局（FDA）以目前证据尚不支持为由驳回了德国拜耳公司修改药品说明书的请求，未批准将阿司匹林适应症扩大至一级预防[7]。2018 年 8 月，在欧洲心脏病学会（ESC）年会上公布的 ASCEND[8]、ARRIVE[9]两项大型临床试验的结果显示：对于糖尿病患者及心血管疾病危险中等的中老年人，使用阿司匹林预防心血管疾病的发生基本没有益处。
新的研究证据再次对阿司匹林的一级预防作用提出质疑，预防性使用阿司匹林究竟是科学用药还是过度治疗目前仍无定论，如何权衡临床使用中的获益风险比，也是一个亟待解决的问题。先前虽有研究评价了阿司匹林的一级预防作用[10-12]，但并未包含最新的随机对照试验。因此，本研究结合最新数据，系统评价阿司匹林用于心血管疾病一级预防的安全性与有效性，以期为临床规范使用阿司匹林提供更好的依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
未患心血管相关疾病或无心血管症状病史的成年人，其种族、国籍不限。
1.1.3 干预措施
试验组：使用阿司匹林（任何剂量）进行心血管疾病的一级预防，若存在联合用药，需有阿司匹林使用的详细说明；对照组：不使用阿司匹林或服用安慰剂。
1.1.4 结局指标
至少报告了以下结局指标之一：高血压发生率、冠心病发生率、心肌梗死发生率、脑卒中发生率、出血事件发生率、全因死亡率、心血管死亡率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 比较阿司匹林与其他抗血小板药物的研究；③ 阿司匹林为非一级预防用药；④ 会议论文或重复发表的文献；⑤ 分析数据不完整；⑥ 动物或体外细胞实验。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、CNKI 和 VIP 数据库，搜集阿司匹林用于心血管疾病一级预防的 RCT，检索时限均从建库至 2018 年 11 月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。英文检索词包括：aspirin、acetylsalicylic acid、hypertension、coronary heart disease、myocardial infarction、stroke、cardiovascular disease、primary prevention 等；中文检索词包括：阿司匹林、乙酰水杨酸、高血压、冠心病、心肌梗死、脑卒中、心血管疾病、一级预防等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 2 658 篇，经逐层筛选后，最终纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，共 164 225 例研究对象。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 有效性
2.3.1.1 主要不良心血管事件
共纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究对象。固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿司匹林组可降低主要不良心血管事件发生风险［RR=0.90，95%CI（0.86，0.94），P<0.000 1］（图 2）。
图2
阿司匹林与对照组主要不良心血管事件发生率比较的 Meta 分析
2.3.1.2 心肌梗死发生率
共纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究对象。随机效应模型 Meta 分析结果显示，阿司匹林可降低心肌梗死发生风险［RR=0.85，95%CI（0.75，0.97），P=0.01］（图 3）。
图3
阿司匹林与对照组心肌梗死发生率比较的 Meta 分析
2.3.1.3 全因死亡率
共纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究对象。固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿司匹林组并未降低全因死亡率［RR=0.97，95%CI（0.93，1.02），P=0.22］（表 3）。
表3
阿司匹林用于心血管一级预防的 Meta 分析结果
2.3.1.4 心血管死亡率
共纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究对象。固定效应模型 Meta 分析结果显示，服用阿司匹林未降低受试者心血管死亡率［RR=0.93，95%CI（0.85，1.02），P=0.11］（表 3）。
2.3.1.5 卒中发生率
共纳入 13 个 RCT[4, 8, 9, 13-24]，包含 161 680 例研究对象。固定效应模型 Meta 分析结果显示，服用阿司匹林未降低全因卒中发生率［RR=0.94，95%CI（0.87，1.01），P=0.09］，虽降低了缺血性卒中发生率［RR=0.86，95%CI（0.79，0.95），P=0.002］，但增加了出血性卒中发生率［RR=1.29，95%CI（1.02，1.64），P=0.03］（表 3）。
2.3.2 安全性
2.3.2.1 大出血发生率
共纳入 10 个 RCT[4, 8, 13-17, 20, 21, 22-24]，包含 145 264 例研究对象。固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿司匹林增加了大出血发生率［RR=1.43，95%CI（1.31，1.56），P<0.000 01］（图 4）。
图4
阿司匹林与对照组大出血发生率比较的 Meta 分析
2.3.2.2 胃肠道出血发生率
共纳入 12 个 RCT[4, 8, 9, 14-24]，包含 156 735 例研究对象。随机效应模型 Meta 分析结果显示，阿司匹林增加了胃肠道出血率［RR=1.59，95%CI（1.33，1.90），P<0.000 01］（表 3）。
3 讨论
针对阿司匹林的一级预防，1988～2005 年共发表了 6 个 RCT[4, 13-17]（n=95 456），2009 年 ATT 合作组将其纳入并发表的 Meta 分析[25]显示，阿司匹林可使严重血管事件风险降低 12%，这主要归因于非致命性心肌梗死风险的降低（减少 23%），这为阿司匹林用于心血管疾病一级预防奠定了重要基础。随后又有 3 个[18-20]针对阿司匹林一级预防的试验发布，基于上述 9 个研究，先后又进行了 4 个 Meta 分析[26-29]，结果显示：阿司匹林可以减少非血管因素的死亡，但两组差异无统计学意义。2018 年，3 个关于阿司匹林一级预防的最新试验公布：其中 ASCEND[8]纳入糖尿病患者，ARRIVE[9]纳入中危心血管风险的参与者，ASPREE[22-24]纳入健康老年人（白人≥70 岁，黑人及西班牙裔≥65 岁），结果均未显示出阿司匹林在心血管事件一级预防方面具有绝对优势。本研究结果也表明阿司匹林用于心血管疾病一级预防的临床获益有限，潜在益处被出血事件所抵消。只有 JPAD[19]显示服用阿司匹林后心血管死亡风险降低，但这仅仅基于 11 个发生事件，故应谨慎解释。
阿司匹林收益低于预期可能是由多重因素共同影响所致：① 地域与种族：JPAD[19]与 JPPP[21]研究均纳入亚洲人群，而亚洲人比西方人有着更高的颅内出血风险[30]。此外，有研究[31-33]表明，黑人和西班牙裔患心血管疾病的风险较白人更高，这说明种族差异对研究结果具有潜在影响。② 心血管基线水平：POPADAD[18]和 JPAD[19]纳入人群为非高危患者，疾病发生率及心血管病基线风险均较低；JPPP[21]研究未能达到预期终点的原因也是实际纳入的患者心血管风险低，而最初计划纳入的是中高危人群，导致试验预期的阿司匹林的预防效果难以观察到。③ 糖尿病与阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR）：阿司匹林在临床使用中会出现 AR 问题，AR 是指部分人群存在对阿司匹林治疗反应低下的现象。有研究[34]表明，糖尿病人群的 AR 率会增加，阿司匹林用于糖尿病患者的一级预防，虽可使血栓素 A2 水平显著降低，但受益程度不及健康人。而 POPADAD[18]、JPAD[19]及 ASCEND[8]研究均是在糖尿病患者中进行的，所以 AR 有可能是造成一级预防获益降低的原因之一。④ 疾病干预：风险管理在人群中不是一个静态的过程。阿司匹林早期预防试验所在的时期，强化降脂较为少见，而后期研究处在一个对疾病危险因素积极管理的时代。当有多种广泛可用的干预手段时，尽管纳入人群有一定的疾病风险，但患者可同时采用降压、调脂、降糖等降低心血管事件发生的治疗手段，从而使观察到的心血管风险低于预期。如 ASPREE[22-24]、ARRIVE[9]和 ASCEND[8]试验中，服用他汀类药物的参与者分别达到 34%、43% 和 75%。这在一定程度上削弱了阿司匹林的作用空间。⑤ 研究设计及给药剂量：有 2 个纳入研究[19, 21]在日本进行，由于日本国内法律的限制，研究设计采用非盲及无安慰剂对照。非盲设计中研究对象更倾向于报告不良事件且易出现不依从现象。此外，纳入研究阿司匹林的给药剂量存在明显差异（50～500 mg/d）。有研究[35]表明，阿司匹林的抗血小板作用在 75～150 mg/d 时效果最佳，剂量过低或过高均会对结果产生不利影响。
阿司匹林作为一个经济有效的抗血小板药物，其一级预防的基本原则应是获益大于风险[36]，而目前的局限性主要在于人群的选择与出血风险的平衡。我们在确定低剂量阿司匹林是否适合个体患者时，必须权衡其获益风险比。建议在综合评价患者年龄及心血管基线风险后，进行个体化推荐。目前普遍认为，患者心血管病基线风险越高，预防性使用阿司匹林的净获益也越大[6]。因此，一级预防仍需强调适用于高危人群。目前评价人群心血管风险的预测模型主要有 Framingham 风险评分模型[37]、SCORE 评分模型[38]、QRISK 模型[39]以及汇总队列方程[40]。但由于各国心血管疾病谱与危险因素的差异，国外开发的预测工具往往不适用于中国人群。2016 年，由顾东风等开发出的 China-PAR 模型[41]，不仅考虑了欧美国家风险预测模型中的相关危险因素，同时还结合了中国南北居住地和城乡差别，考虑了腰围、家族史以及年龄与各危险因素的交互作用，是目前国内开展 ASCVD 风险评价和一级预防的有效工具。应用该模型评价患者个体心脑血管疾病发病风险，并及时进行生活方式及药物干预，更有利于开展心血管疾病的防治工作。此外，有研究[42]表明，幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）感染是消化道出血的独立危险因素，面对我国高 HP 感染发生率，建议长期使用阿司匹林前可考虑进行 HP 筛查并及时根除，以降低消化道不良反应发生，还可给予大便潜血检查，以排除当前有消化道活动性出血可能。对于出血高危人群也可使用质子泵抑制剂进行预防。但在临床实践中是否决定用药还受到患者偏好、费用及其他因素的影响，故最终决策应由患者和医生共同做出。
针对目前正在或将要进行的研究，建议：① 对 China-PAR 模型进行多渠道的应用推广，使医务人员及公众了解该模型并将其用于自身 ASCVD 发病风险的评价。② 研究 AR 的机制，识别 AR 高危人群，为临床精准应用阿司匹林提供依据。③ 有研究[43]表明，对于体重超过 70 kg 的人，阿司匹林剂量在 75～150 mg/d 时并不能有效预防心血管事件。但若采用更高剂量，则能获益。故未来研究在制定适宜剂量时，应考虑体重的影响，探索根据体重调整的剂量是如何影响获益和风险的。
本研究的局限性：① 个别研究样本量较小，可能会对结果产生一定的影响；② 虽然尽量采取了广泛检索，但仍可能存在发表偏倚；③ 部分研究未采用正确的随机分配和隐藏方法，可能造成选择性偏倚；④ 各研究纳入人群及终点判定标准有所不同，可能会对结果产生一定的影响；⑤ 由于纳入研究均为国外研究，在国内推广该结论应谨慎。
综上所述，当前证据显示，阿司匹林用于心血管疾病一级预防可降低主要不良心血管事件及心肌梗死发生率，但出血风险尤其是胃肠道出血风险也随之升高，其潜在益处可能被抵消。阿司匹林可能不适合用于心血管疾病的一级预防。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
声明：本研究不存在任何利益冲突。
