引用本文： 王佳, 陈剑锋, 崔宇, 刘斌. 静脉注射利多卡因预防罗库溴铵注射痛/缩肢反应的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2020, 20(1): 79-86. doi: 10.7507/1672-2531.201903100 复制
罗库溴铵因起效快、药效中长、无组胺释放及心血管作用，广泛用于临床麻醉。但在静脉注射给药时，罗库溴铵常诱发患者出现注射痛及缩肢反应。据报道，其不良反应发生率在成人中高达 95%[1]，在儿童中达 82.5%[2]，罗库溴铵的应用也因此受限。为增加患者围术期舒适度及保证患者安全，许多学者进行了相关研究，以使用利多卡因预防罗库溴铵注射痛/缩肢反应的研究居多。但目前仍缺乏关于静脉注射利多卡因对患者罗库溴铵注射痛/缩肢反应预防效果和安全性的系统评价，此外，罗库溴铵对不同严重程度罗库溴铵注射痛/缩肢反应的预防效果也不明确。因此，本 Meta 分析评价静脉注射利多卡因预防不同程度罗库溴铵注射痛/缩肢反应的效果和安全性，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
ASA 分级为Ⅰ～Ⅱ级的、使用罗库溴铵进行全身麻醉诱导的行择期手术患者，年龄、性别不限。
1.1.3 干预措施
试验组：预先静脉注射利多卡因；对照组：安慰剂或空白对照。
1.1.4 结局指标
① 罗库溴铵注射痛/缩肢反应的总发生率；② 不同严重程度所致注射痛/缩肢反应的发生率。注射痛严重程度采用 Ambesh 四分法评价，0 分：无痛（经询问未诉疼痛）；1 分：轻度痛（询问患者时其表示疼痛，无肢体乱动表现）；2 分：中度痛（患者主动表示疼痛，或伴随肢体乱动）；3 分：重度痛（患者强烈地报告疼痛，伴有回缩注射侧手或流泪）。缩肢反应严重程度采用 FPS 四级评分法，1 级：无反应；2 级：轻度反应，为仅腕部运动；3 级：中度反应，为手臂运动（肘和肩部）；4 级：重度反应，为全身运动或一个以上肢体运动。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表或无法获取全文；③ 无结局指标数据的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集公开发表的有关静脉注射利多卡因预防罗库溴铵所致注射痛/缩肢反应的 RCT，检索时限均从建库至 2018 年 9 月 30 日。追溯纳入研究的参考文献以补充获取相关文献。检索采用主题词与自由词相结合的形式，并限制研究类型为 RCT。中文检索词包括：利多卡因、西罗卡因、塞罗卡因、罗库溴铵、注射痛和缩肢反应等；英文检索词包括：lidocaine、lignocaine、rocuronium、injection pain、withdrawal、limb shrink 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 284 篇，经逐层筛选，最终纳入 30 个 RCT[1-30]，包括 2 518 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析的结果
2.4.1 罗库溴铵注射痛/缩肢反应总发生率
共纳入 30 个 RCT[1-30]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：预先静脉注射利多卡因可减少罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生，［RR=0.43，95%CI（0.36，0.51），P<0.000 01］。考虑异质性来源可能与静脉给药时是否采用阻断静脉技术有关，故据此进行亚组分析。亚组分析结果显示：无论阻断静脉［RR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P<0.000 01］或不阻断静脉［RR=0.45，95%CI（0.36，0.57），P<0.000 1］，注射利多卡因均对罗库溴铵注射痛/缩肢反应有预防作用（图 2）。
图2
静脉注射利多卡因与对照组预防罗库溴铵注射痛/缩肢反应总发生率比较的 Meta 分析
2.4.2 不同严重程度罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生率
共有 27 个 RCT[2-7,9-15,17-30]报道了预先静脉注射利多卡因对不同严重程度罗库溴铵注射痛/缩肢反应发生的影响。固定效应模型 Meta 分析结果显示：预先静脉注射利多卡因不能减少轻度罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生［RR=0.89，95%CI（0.75，1.06），P=0.19］，但可明显减少中度［RR=0.38，95%CI（0.31，0.46），P<0.000 01）］和重度［RR=0.23，95%CI（0.18，0.30），P<0.000 01］罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生（表 3）。
表3
静脉注射利多卡因预防不同程度罗库溴铵注射痛/缩肢反应的 Meta 分析结果
2.5 敏感性分析
通过逐一剔除单个研究的方式，对罗库溴铵注射痛/缩肢反应总发生率进行敏感性分析，结果无明显变化，表明 Meta 分析结果稳定性较好。
3 讨论
罗库溴铵在静脉注射后 60～90 秒起效，相当或仅次于去极化神经肌肉阻滞剂琥珀酰胆碱[31]，但没有琥珀酰胆碱减慢心率、升高血钾或诱发肌颤等[32]副作用，常用于快速顺序麻醉诱导。但在静脉注射时，患者常发生注射痛，即使麻醉诱导后患者失去意识，仍发生不自主地肢体回缩反应。近来有研究[33]发现，患者苏醒期躁动与诱导期罗库溴铵缩肢反应的发生也有联系，是影响患者麻醉体验及麻醉安全的潜在危险因素，使罗库溴铵的应用受限。
本研究采用 Meta 分析的方法，评价预防注射利多卡因对罗库溴铵注射痛/缩肢反应的预防效果。结果显示，预先注射利多卡因可有效降低罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生率，这与已有研究结果一致[34, 35]，但现有研究均未进一步探讨预先静脉注射利多卡因对于不同程度注射痛/缩肢反应的预防效果。本研究显示，预先静脉注射利多卡因对于中度及重度的注射痛/缩肢反应有明显的预防效果，但对于轻度注射痛/缩肢反应预防效果不明显。其原因可能是轻度注射痛/缩肢反应相对于中度及重度而言，患者感知或反应不够强烈，故对评定造成了一定干扰。另外，亦可能是利多卡因降低了注射痛/缩肢反应的严重程度，从而使轻度注射痛/缩肢反应的发生相对增加，造成利多卡因组与对照组在轻度注射痛/缩肢反应方面无差异。纳入研究均未报道静脉注射利多卡因相关的不良反应，亦未发现局部皮肤出现病损情况。
罗库溴铵导致注射痛/缩肢反应发生的具体机制目前尚未完全明确。有学者认为是罗库溴铵中的高酸性介质刺激血管壁导致了缩肢反应[36]，也有研究认为是罗库溴铵直接刺激血管壁的致痛神经末梢[37]，或抑制 NO 的产生及增强前列腺素 E2 合成，从而引起血管内皮细胞产生炎症介质（如 5-HT、缓激肽等）[38]所致。目前有许多研究试图预防罗库溴铵这一不良反应，比如与碳酸氢钠混合给药[39]、注射部位局部加温[40]、预先给阿片类药物[41]、NSAIDS 类药物[42]或 5-HT 受体拮抗剂[43]等，但都不能完全阻止其发生。利多卡因在临床上主要用于局部麻醉和抗心律失常[44]，麻醉诱导前预注射利多卡因，可同时预防气管插管刺激所致的心律失常[45]或剧烈循环波动[46]，亦可减少阿片类药物诱发的呛咳反射[47]。
本文纳入研究综合评价静脉注射利多卡因预防罗库溴铵注射痛/缩肢反应总发生率时，纳入研究间存在一定异质性。按照注射利多卡因时是否阻断静脉进行亚组分析，亚组内仍存在一定的异质性。异质性可能与各研究间使用利多卡因剂量、推注速度、是否在诱导后进行试验和评估、纳入人群种族不同等多个因素有关，尚需要多中心、大样本的临床试验予以验证。
本研究的局限性：① 本研究仅纳入中英文文献和公开发表的文献，可能存在语言和发表偏倚；② 纳入研究中有部分未报道随机分配方法、未实施盲法或分配隐藏，可能存在实施、测量等偏倚；③ 如前所述，纳入研究的研究对象、给药血管、药物剂量、注射速度等不完全一致，但因相关研究数量较少，无法进行亚组分析，可能会对结果准确性造成影响。
综上所述，现有证据表明，无论给药时是否阻断静脉，预先注射利多卡因均可减少患者罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生，尤其对中度及重度注射痛/缩肢反应预防效果明显。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
罗库溴铵因起效快、药效中长、无组胺释放及心血管作用，广泛用于临床麻醉。但在静脉注射给药时，罗库溴铵常诱发患者出现注射痛及缩肢反应。据报道，其不良反应发生率在成人中高达 95%[1]，在儿童中达 82.5%[2]，罗库溴铵的应用也因此受限。为增加患者围术期舒适度及保证患者安全，许多学者进行了相关研究，以使用利多卡因预防罗库溴铵注射痛/缩肢反应的研究居多。但目前仍缺乏关于静脉注射利多卡因对患者罗库溴铵注射痛/缩肢反应预防效果和安全性的系统评价，此外，罗库溴铵对不同严重程度罗库溴铵注射痛/缩肢反应的预防效果也不明确。因此，本 Meta 分析评价静脉注射利多卡因预防不同程度罗库溴铵注射痛/缩肢反应的效果和安全性，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
ASA 分级为Ⅰ～Ⅱ级的、使用罗库溴铵进行全身麻醉诱导的行择期手术患者，年龄、性别不限。
1.1.3 干预措施
试验组：预先静脉注射利多卡因；对照组：安慰剂或空白对照。
1.1.4 结局指标
① 罗库溴铵注射痛/缩肢反应的总发生率；② 不同严重程度所致注射痛/缩肢反应的发生率。注射痛严重程度采用 Ambesh 四分法评价，0 分：无痛（经询问未诉疼痛）；1 分：轻度痛（询问患者时其表示疼痛，无肢体乱动表现）；2 分：中度痛（患者主动表示疼痛，或伴随肢体乱动）；3 分：重度痛（患者强烈地报告疼痛，伴有回缩注射侧手或流泪）。缩肢反应严重程度采用 FPS 四级评分法，1 级：无反应；2 级：轻度反应，为仅腕部运动；3 级：中度反应，为手臂运动（肘和肩部）；4 级：重度反应，为全身运动或一个以上肢体运动。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表或无法获取全文；③ 无结局指标数据的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、EMbase、Web of Science、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集公开发表的有关静脉注射利多卡因预防罗库溴铵所致注射痛/缩肢反应的 RCT，检索时限均从建库至 2018 年 9 月 30 日。追溯纳入研究的参考文献以补充获取相关文献。检索采用主题词与自由词相结合的形式，并限制研究类型为 RCT。中文检索词包括：利多卡因、西罗卡因、塞罗卡因、罗库溴铵、注射痛和缩肢反应等；英文检索词包括：lidocaine、lignocaine、rocuronium、injection pain、withdrawal、limb shrink 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 284 篇，经逐层筛选，最终纳入 30 个 RCT[1-30]，包括 2 518 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
见表 1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
结果见表 2。
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 Meta 分析的结果
2.4.1 罗库溴铵注射痛/缩肢反应总发生率
共纳入 30 个 RCT[1-30]。随机效应模型 Meta 分析结果显示：预先静脉注射利多卡因可减少罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生，［RR=0.43，95%CI（0.36，0.51），P<0.000 01］。考虑异质性来源可能与静脉给药时是否采用阻断静脉技术有关，故据此进行亚组分析。亚组分析结果显示：无论阻断静脉［RR=0.39，95%CI（0.29，0.52），P<0.000 01］或不阻断静脉［RR=0.45，95%CI（0.36，0.57），P<0.000 1］，注射利多卡因均对罗库溴铵注射痛/缩肢反应有预防作用（图 2）。
图2
静脉注射利多卡因与对照组预防罗库溴铵注射痛/缩肢反应总发生率比较的 Meta 分析
2.4.2 不同严重程度罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生率
共有 27 个 RCT[2-7,9-15,17-30]报道了预先静脉注射利多卡因对不同严重程度罗库溴铵注射痛/缩肢反应发生的影响。固定效应模型 Meta 分析结果显示：预先静脉注射利多卡因不能减少轻度罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生［RR=0.89，95%CI（0.75，1.06），P=0.19］，但可明显减少中度［RR=0.38，95%CI（0.31，0.46），P<0.000 01）］和重度［RR=0.23，95%CI（0.18，0.30），P<0.000 01］罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生（表 3）。
表3
静脉注射利多卡因预防不同程度罗库溴铵注射痛/缩肢反应的 Meta 分析结果
2.5 敏感性分析
通过逐一剔除单个研究的方式，对罗库溴铵注射痛/缩肢反应总发生率进行敏感性分析，结果无明显变化，表明 Meta 分析结果稳定性较好。
3 讨论
罗库溴铵在静脉注射后 60～90 秒起效，相当或仅次于去极化神经肌肉阻滞剂琥珀酰胆碱[31]，但没有琥珀酰胆碱减慢心率、升高血钾或诱发肌颤等[32]副作用，常用于快速顺序麻醉诱导。但在静脉注射时，患者常发生注射痛，即使麻醉诱导后患者失去意识，仍发生不自主地肢体回缩反应。近来有研究[33]发现，患者苏醒期躁动与诱导期罗库溴铵缩肢反应的发生也有联系，是影响患者麻醉体验及麻醉安全的潜在危险因素，使罗库溴铵的应用受限。
本研究采用 Meta 分析的方法，评价预防注射利多卡因对罗库溴铵注射痛/缩肢反应的预防效果。结果显示，预先注射利多卡因可有效降低罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生率，这与已有研究结果一致[34, 35]，但现有研究均未进一步探讨预先静脉注射利多卡因对于不同程度注射痛/缩肢反应的预防效果。本研究显示，预先静脉注射利多卡因对于中度及重度的注射痛/缩肢反应有明显的预防效果，但对于轻度注射痛/缩肢反应预防效果不明显。其原因可能是轻度注射痛/缩肢反应相对于中度及重度而言，患者感知或反应不够强烈，故对评定造成了一定干扰。另外，亦可能是利多卡因降低了注射痛/缩肢反应的严重程度，从而使轻度注射痛/缩肢反应的发生相对增加，造成利多卡因组与对照组在轻度注射痛/缩肢反应方面无差异。纳入研究均未报道静脉注射利多卡因相关的不良反应，亦未发现局部皮肤出现病损情况。
罗库溴铵导致注射痛/缩肢反应发生的具体机制目前尚未完全明确。有学者认为是罗库溴铵中的高酸性介质刺激血管壁导致了缩肢反应[36]，也有研究认为是罗库溴铵直接刺激血管壁的致痛神经末梢[37]，或抑制 NO 的产生及增强前列腺素 E2 合成，从而引起血管内皮细胞产生炎症介质（如 5-HT、缓激肽等）[38]所致。目前有许多研究试图预防罗库溴铵这一不良反应，比如与碳酸氢钠混合给药[39]、注射部位局部加温[40]、预先给阿片类药物[41]、NSAIDS 类药物[42]或 5-HT 受体拮抗剂[43]等，但都不能完全阻止其发生。利多卡因在临床上主要用于局部麻醉和抗心律失常[44]，麻醉诱导前预注射利多卡因，可同时预防气管插管刺激所致的心律失常[45]或剧烈循环波动[46]，亦可减少阿片类药物诱发的呛咳反射[47]。
本文纳入研究综合评价静脉注射利多卡因预防罗库溴铵注射痛/缩肢反应总发生率时，纳入研究间存在一定异质性。按照注射利多卡因时是否阻断静脉进行亚组分析，亚组内仍存在一定的异质性。异质性可能与各研究间使用利多卡因剂量、推注速度、是否在诱导后进行试验和评估、纳入人群种族不同等多个因素有关，尚需要多中心、大样本的临床试验予以验证。
本研究的局限性：① 本研究仅纳入中英文文献和公开发表的文献，可能存在语言和发表偏倚；② 纳入研究中有部分未报道随机分配方法、未实施盲法或分配隐藏，可能存在实施、测量等偏倚；③ 如前所述，纳入研究的研究对象、给药血管、药物剂量、注射速度等不完全一致，但因相关研究数量较少，无法进行亚组分析，可能会对结果准确性造成影响。
综上所述，现有证据表明，无论给药时是否阻断静脉，预先注射利多卡因均可减少患者罗库溴铵注射痛/缩肢反应的发生，尤其对中度及重度注射痛/缩肢反应预防效果明显。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
