引用本文： 赵紫楠, 孙雪林, 胡欣. 直接口服抗凝药预防骨科大手术后静脉血栓栓塞症疗效与安全性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2019, 19(10): 1217-1225. doi: 10.7507/1672-2531.201905056 复制
骨科大手术（major orthopedic surgery，MOS）主要包括人工全髋关节置换术（total hip replacement，THR）、全膝关节置换术（total knee replacement，TKR）和髋部周围骨折手术（hip fracture surgery，HFS）。有研究显示，静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是 MOS 最常见的术后并发症[1]。美国骨科医师学会（American Academy of Orthopedic Surgeons，AAOS）、英国国家卫生和临床技术优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）等均推荐对拟行 MOS 的患者进行常规 VTE 药物预防[2-4]。推荐药物包括维生素 K 拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）、普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、磺达肝癸钠及直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOAC），其中以 LMWH 的临床应用较广。
与传统抗凝药物相比，DOAC 上市时间短，各国指南推荐其抗凝治疗的适应症不尽相同。一项包括了近十年国内外 MOS 后 VTE 预防作用相关指南的研究显示[5]，达比加群、利伐沙班和阿哌沙班已被列入多项指南，依度沙班虽暂无指南推荐，但多个针对其在 MOS 后 VTE 预防相关的临床试验也已完成。本研究系统评价包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班在内的 DOAC 预防 MOS 后 VTE 的有效性与安全性，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
年龄≥18 岁，拟行 MOS 的患者。
1.1.3 干预措施
试验组：使用 DOAC；对照组：使用 LMWH（包括依诺肝素、达肝素）。
1.1.4 结局指标
① 主要出血事件发生率；② 死亡率；③ 症状性深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）发生率；④ 症状性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；②重复发表的文章；③ 无法提取、转换或获取数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 CBM 数据库，搜集有关 DOAC 预防 MOS 后 VTE 疗效与安全性的 RCT，检索时限均由建库至 2019 年 3 月。检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献；对已完成临床试验但未发表的文献通过 ClinicalTrials.gov 进行检索。英文检索词包括：rivaroxaban、dabigatran、apixaban、edoxaban、DOAC、NOAC 等；中文检索词包括：利伐沙班、达比加群、阿哌沙班、依度沙班等。以 PubMed 为例，其具体策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评价工具[6]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，罕见二分类变量采用 Peto 法比值比（Peto odds ratio，Peto OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 3 097 篇，经逐层筛选，最终纳入 22 个 RCT[7-28]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：The Cochrane Library（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 症状性 DVT 发生率
根据试验组采用的 DOAC 不同分为 4 个亚组。Meta 分析结果显示，利伐沙班［Peto OR=0.54，95%CI（0.35，0.82），P=0.004］、阿哌沙班［Peto OR=0.49，95%CI（0.26，0.92），P=0.03］比低分子肝素更能减少 MOS 后症状性 DVT 发生率；而达比加群和依度沙班与低分子肝素的差异无统计学意义（表 3）。
表3
不同口服抗凝药症状性 DVT 及症状性 PE 发生率比较的 Meta 分析结果
2.3.2 症状性 PE 发生率
涉及依度沙班的 5 个 RCT[24-28]中 4 个以低分子肝素为对照组的 RCT[25-28]症状性 PE 发生例数均为 0 例，两组无差异；以达肝素为对照的 RCT[24]结果显示，两组症状性 PE 发生率差异无统计学意义。对另外 3 个亚组 DOAC 进行 Meta 分析，结果显示，利伐沙班在预防 MOS 后症状性 PE 有效性上优于低分子肝素［Peto OR=0.53，95%CI（0.29，0.96），P=0.04］；而达比加群和阿哌沙班与低分子肝素的差异无统计学意义（表 3）。
2.3.3 主要出血事件发生率
根据不同 DOAC 分为 4 个亚组。Meta 分析结果显示，利伐沙班的主要出血事件发生率高于低分子肝素［Peto OR=1.98，95%CI（1.30，3.01），P=0.001］；而达比加群、阿哌沙班和依度沙班与低分子肝素的差异无统计学意义（图 2）。
图2
直接口服抗凝药与低分子肝素主要出血事件发生率比较的 Meta 分析
2.3.4 死亡率
涉及依度沙班的 5 个 RCT[24-28]中 4 个以低分子肝素为对照组的 RCT[25-28]死亡例数均为 0 例，两组无差异；以达肝素为对照的 RCT[24]结果显示，两组死亡率的差异无统计学意义。对另外 3 个亚组 DOAC 进行 Meta 分析，结果显示，3 种 DOAC 与低分子肝素在预防 MOS 后全因死亡率上的差异均没有统计学意义（图 3）。
图3
直接口服抗凝药与低分子肝素死亡率比较的 Meta 分析
2.4 敏感性分析
采取逐一剔除单个研究的方法对所有结局指标进行敏感性分析，结果方向未发生变化，提示结果较稳定。
2.5 发表偏倚
针对死亡率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，发现漏 斗图左右基本对称（图 4），结合 Egger’s 检验结果，提示存在发表偏倚可能性较小。
图4
针对死亡率结局指标的漏斗图
3 讨论
本研究基于国内外 DOAC 与 LMWH 预防 MOS 后 VTE 的 RCT 进行系统评价，比较两种药物的有效性与安全性，发现：① 利伐沙班和阿哌沙班在预防 MOS 后症状性 DVT 有效性方面优于低分子肝素；② 利伐沙班在预防 MOS 后症状性 PE 有效性方面优于低分子肝素；③ 大部分 DOAC 与低分子肝素的大出血事件发生率相似，但利伐沙班大出血事件发生率高于低分子肝素；④ DOAC 与低分子肝素在死亡率方面差异无统计学意义。
达比加群通过直接抑制凝血酶发挥抗凝作用。NICE 指南[29]和亚洲指南[3]均推荐达比加群用于 MOS 后 VTE 的预防。Friedman 等[30]研究显示，口服达比加群 MOS 后 VTE、出血事件发生和相关死亡率方面与低分子肝素效果相当。本研究在既往研究基础上，新增了 2009 年以后的 RCT 数据，结果方向未发生改变。
利伐沙班作为直接Ⅹa 因子抑制剂，通过高度选择性单靶点阻断Ⅹa 因子，抑制内源性和外源性凝血途径，从而抑制血栓形成[31]。考虑到利伐沙班与低分子肝素在预防 VTE 方面具有相似的成本-效益[5]，且其具有口服给药的便捷性，目前英国、美国、亚洲及中国指南[32]均推荐利伐沙班可作为预防成年人 MOS 后 VTE 的一种选择。在有效性与安全性方面，Turpie 等[33]研究显示，与低分子肝素相比，利伐沙班可降低包括症状性 DVT、症状性 PE 在内的主要结局指标的发生率、可降低全因死亡率，但大出血风险与低分子肝素无差异。本研究结果显示，利伐沙班在有效性方面同样表现出显著优势，但安全性方面，其大出血风险高于低分子肝素，全因死亡率与低分子肝素类似。与既往研究结论的差异可能与本研究纳入了更多、较新的 RCT 有关。
英国 NICE 指南指出[34]，阿哌沙班较低分子肝素在临床上更具有效性和经济性，为临床治疗提供了潜在益处，且对于肾功能不全患者不需要调整剂量，故其可作为预防 MOS 后 VTE 的一种选择。本研究显示，与低分子肝素相比，阿哌沙班在降低 MOS 后症状性 DVT 方面显示出较好效果；在 MOS 后症状性 PE、大出血事件发生率和全因死亡率方面与低分子肝素无差异。阿哌沙班相关研究数量较少，且集中在 2010 年之前，其有效性与安全性还有待更多大规模临床试验验证。
对于目前尚未在指南中推荐使用的依度沙班，本 Meta 分析结果显示依度沙班的预防效果较好。但由于当前研究数量和病例数均较少，结论尚不肯定，其是否可作为 MOS 后 VTE 预防推荐尚待进一步探索。
本研究的局限性：① 本研究纳入患者的术式、服用药物的时间、剂量并不完全相同，可能导致临床异质性，但由于研究数量较少，无法进行亚组分析，可能影响结果的准确性；② 本研究涉及 4 种不同 DOAC，但每种药物纳入研究数量不多，影响结果可信度；③ 目前纳入研究的 LMWH 种类以依诺肝素为主，仅 1 个 RCT[24]使用达肝素，其他类型的 LMWH 疗效及安全性尚不明确，有待进一步研究。
综上所述，当前证据表明，在 MOS 后症状性 DVT 的预防方面，利伐沙班和阿哌沙班均优于低分子肝素。利伐沙班预防 MOS 后症状性 PE 优于低分子肝素，但其大出血风险更高。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。下一步建议针对不同 DOAC 的不同剂量，以及不同 LMWH 种类开展更多研究，以得出更为准确的结论。
声明：本文无任何利益冲突。
骨科大手术（major orthopedic surgery，MOS）主要包括人工全髋关节置换术（total hip replacement，THR）、全膝关节置换术（total knee replacement，TKR）和髋部周围骨折手术（hip fracture surgery，HFS）。有研究显示，静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）是 MOS 最常见的术后并发症[1]。美国骨科医师学会（American Academy of Orthopedic Surgeons，AAOS）、英国国家卫生和临床技术优化研究所（National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE）等均推荐对拟行 MOS 的患者进行常规 VTE 药物预防[2-4]。推荐药物包括维生素 K 拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA）、普通肝素（unfractionated heparin，UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）、磺达肝癸钠及直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOAC），其中以 LMWH 的临床应用较广。
与传统抗凝药物相比，DOAC 上市时间短，各国指南推荐其抗凝治疗的适应症不尽相同。一项包括了近十年国内外 MOS 后 VTE 预防作用相关指南的研究显示[5]，达比加群、利伐沙班和阿哌沙班已被列入多项指南，依度沙班虽暂无指南推荐，但多个针对其在 MOS 后 VTE 预防相关的临床试验也已完成。本研究系统评价包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班在内的 DOAC 预防 MOS 后 VTE 的有效性与安全性，以期为临床决策提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
年龄≥18 岁，拟行 MOS 的患者。
1.1.3 干预措施
试验组：使用 DOAC；对照组：使用 LMWH（包括依诺肝素、达肝素）。
1.1.4 结局指标
① 主要出血事件发生率；② 死亡率；③ 症状性深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）发生率；④ 症状性肺栓塞（pulmonary embolism，PE）发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；②重复发表的文章；③ 无法提取、转换或获取数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 CBM 数据库，搜集有关 DOAC 预防 MOS 后 VTE 疗效与安全性的 RCT，检索时限均由建库至 2019 年 3 月。检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关文献；对已完成临床试验但未发表的文献通过 ClinicalTrials.gov 进行检索。英文检索词包括：rivaroxaban、dabigatran、apixaban、edoxaban、DOAC、NOAC 等；中文检索词包括：利伐沙班、达比加群、阿哌沙班、依度沙班等。以 PubMed 为例，其具体策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评价工具[6]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，罕见二分类变量采用 Peto 法比值比（Peto odds ratio，Peto OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 3 097 篇，经逐层筛选，最终纳入 22 个 RCT[7-28]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：The Cochrane Library（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 症状性 DVT 发生率
根据试验组采用的 DOAC 不同分为 4 个亚组。Meta 分析结果显示，利伐沙班［Peto OR=0.54，95%CI（0.35，0.82），P=0.004］、阿哌沙班［Peto OR=0.49，95%CI（0.26，0.92），P=0.03］比低分子肝素更能减少 MOS 后症状性 DVT 发生率；而达比加群和依度沙班与低分子肝素的差异无统计学意义（表 3）。
表3
不同口服抗凝药症状性 DVT 及症状性 PE 发生率比较的 Meta 分析结果
2.3.2 症状性 PE 发生率
涉及依度沙班的 5 个 RCT[24-28]中 4 个以低分子肝素为对照组的 RCT[25-28]症状性 PE 发生例数均为 0 例，两组无差异；以达肝素为对照的 RCT[24]结果显示，两组症状性 PE 发生率差异无统计学意义。对另外 3 个亚组 DOAC 进行 Meta 分析，结果显示，利伐沙班在预防 MOS 后症状性 PE 有效性上优于低分子肝素［Peto OR=0.53，95%CI（0.29，0.96），P=0.04］；而达比加群和阿哌沙班与低分子肝素的差异无统计学意义（表 3）。
2.3.3 主要出血事件发生率
根据不同 DOAC 分为 4 个亚组。Meta 分析结果显示，利伐沙班的主要出血事件发生率高于低分子肝素［Peto OR=1.98，95%CI（1.30，3.01），P=0.001］；而达比加群、阿哌沙班和依度沙班与低分子肝素的差异无统计学意义（图 2）。
图2
直接口服抗凝药与低分子肝素主要出血事件发生率比较的 Meta 分析
2.3.4 死亡率
涉及依度沙班的 5 个 RCT[24-28]中 4 个以低分子肝素为对照组的 RCT[25-28]死亡例数均为 0 例，两组无差异；以达肝素为对照的 RCT[24]结果显示，两组死亡率的差异无统计学意义。对另外 3 个亚组 DOAC 进行 Meta 分析，结果显示，3 种 DOAC 与低分子肝素在预防 MOS 后全因死亡率上的差异均没有统计学意义（图 3）。
图3
直接口服抗凝药与低分子肝素死亡率比较的 Meta 分析
2.4 敏感性分析
采取逐一剔除单个研究的方法对所有结局指标进行敏感性分析，结果方向未发生变化，提示结果较稳定。
2.5 发表偏倚
针对死亡率这一结局指标绘制漏斗图进行发表偏倚检验，发现漏 斗图左右基本对称（图 4），结合 Egger’s 检验结果，提示存在发表偏倚可能性较小。
图4
针对死亡率结局指标的漏斗图
3 讨论
本研究基于国内外 DOAC 与 LMWH 预防 MOS 后 VTE 的 RCT 进行系统评价，比较两种药物的有效性与安全性，发现：① 利伐沙班和阿哌沙班在预防 MOS 后症状性 DVT 有效性方面优于低分子肝素；② 利伐沙班在预防 MOS 后症状性 PE 有效性方面优于低分子肝素；③ 大部分 DOAC 与低分子肝素的大出血事件发生率相似，但利伐沙班大出血事件发生率高于低分子肝素；④ DOAC 与低分子肝素在死亡率方面差异无统计学意义。
达比加群通过直接抑制凝血酶发挥抗凝作用。NICE 指南[29]和亚洲指南[3]均推荐达比加群用于 MOS 后 VTE 的预防。Friedman 等[30]研究显示，口服达比加群 MOS 后 VTE、出血事件发生和相关死亡率方面与低分子肝素效果相当。本研究在既往研究基础上，新增了 2009 年以后的 RCT 数据，结果方向未发生改变。
利伐沙班作为直接Ⅹa 因子抑制剂，通过高度选择性单靶点阻断Ⅹa 因子，抑制内源性和外源性凝血途径，从而抑制血栓形成[31]。考虑到利伐沙班与低分子肝素在预防 VTE 方面具有相似的成本-效益[5]，且其具有口服给药的便捷性，目前英国、美国、亚洲及中国指南[32]均推荐利伐沙班可作为预防成年人 MOS 后 VTE 的一种选择。在有效性与安全性方面，Turpie 等[33]研究显示，与低分子肝素相比，利伐沙班可降低包括症状性 DVT、症状性 PE 在内的主要结局指标的发生率、可降低全因死亡率，但大出血风险与低分子肝素无差异。本研究结果显示，利伐沙班在有效性方面同样表现出显著优势，但安全性方面，其大出血风险高于低分子肝素，全因死亡率与低分子肝素类似。与既往研究结论的差异可能与本研究纳入了更多、较新的 RCT 有关。
英国 NICE 指南指出[34]，阿哌沙班较低分子肝素在临床上更具有效性和经济性，为临床治疗提供了潜在益处，且对于肾功能不全患者不需要调整剂量，故其可作为预防 MOS 后 VTE 的一种选择。本研究显示，与低分子肝素相比，阿哌沙班在降低 MOS 后症状性 DVT 方面显示出较好效果；在 MOS 后症状性 PE、大出血事件发生率和全因死亡率方面与低分子肝素无差异。阿哌沙班相关研究数量较少，且集中在 2010 年之前，其有效性与安全性还有待更多大规模临床试验验证。
对于目前尚未在指南中推荐使用的依度沙班，本 Meta 分析结果显示依度沙班的预防效果较好。但由于当前研究数量和病例数均较少，结论尚不肯定，其是否可作为 MOS 后 VTE 预防推荐尚待进一步探索。
本研究的局限性：① 本研究纳入患者的术式、服用药物的时间、剂量并不完全相同，可能导致临床异质性，但由于研究数量较少，无法进行亚组分析，可能影响结果的准确性；② 本研究涉及 4 种不同 DOAC，但每种药物纳入研究数量不多，影响结果可信度；③ 目前纳入研究的 LMWH 种类以依诺肝素为主，仅 1 个 RCT[24]使用达肝素，其他类型的 LMWH 疗效及安全性尚不明确，有待进一步研究。
综上所述，当前证据表明，在 MOS 后症状性 DVT 的预防方面，利伐沙班和阿哌沙班均优于低分子肝素。利伐沙班预防 MOS 后症状性 PE 优于低分子肝素，但其大出血风险更高。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。下一步建议针对不同 DOAC 的不同剂量，以及不同 LMWH 种类开展更多研究，以得出更为准确的结论。
声明：本文无任何利益冲突。
