引用本文： 王思捷, 张峻, 柳汝明, 李骞, 黄桦, 王晶晶, 姚勤. 艾司西酞普兰预防卒中后抑郁有效性和安全性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2019, 19(10): 1181-1186. doi: 10.7507/1672-2531.201905090 复制
卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指发生于卒中后，表现为一系列抑郁症状和相应躯体症状的综合征，是卒中后常见并发症之一[1]。Hackett 等[2]纳入 51 个研究的系统评价发现 PSD 症的患病率约为 33%。PSD 可导致肢体功能、认知功能恢复障碍，严重影响卒中后生活质量，甚至导致卒中患者的死亡率增高[3]，因此预防 PSD 具有重要的临床意义。
艾司西酞普兰是选择性 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），已成为一线抗抑郁药。目前有研究报道艾司西酞普兰可减轻 PSD 患者的症状[4]，但对 PSD 的预防作用尚无统一结论。因此，本研究采用 Meta 分析方法对艾司西酞普兰预防 PSD 的临床疗效及安全性进行综合评价，以期为 PSD 的预防性治疗提供相关依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
通过 CT 或 MRI 及临床诊断的出血或缺血性卒中患者[5]。PSD 的诊断标准为：精神障碍诊断和统计手册（DSM-Ⅳ、DSM-Ⅲ-R）[6, 7]、国际疾病分类（ICD-10）[8]、中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMDⅡ-R、CCMD-3-R）[9, 10]或汉密尔顿抑郁量表（HAMD/HDRS）[11]、医院焦虑抑郁量表（HADS）[12]、蒙哥马利艾森贝格抑郁量表（MADRS）[13]。患者种族、年龄、性别不限。
1.1.3 干预措施
试验组：服用艾司西酞普兰，剂量为常用剂量（5～10 mg/d）。对照组：安慰剂或空白对照。试验组与对照组除预防 PSD 给药不同外，均给予卒中的一般治疗。
1.1.4 结局指标
① PSD 发生率；② 不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 研究对象合并意识障碍、痴呆、显著失语或已有抑郁等精神障碍疾病症状者；② 治疗过程中给予心理干预或合并应用其它抗抑郁药；③ 重复发表的文献；④ 未能获得全文或所需结局指标数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 数据库，搜集有关艾司西酞普兰预防 PSD 的 RCT，检索时限均为建库至 2019 年 3 月。追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：艾司西酞普兰、卒中、抑郁、卒中后抑郁、预防等；英文检索词包括：escitalopram、stroke、depression、post stroke depression、prevention、prophylactic、cerebrovascular accident 等。以 PubMed 为例，其检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具评价纳入 RCT 的偏倚风险 [14]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05[15]。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 501 篇，经逐层筛选后，最终纳入 6 个 RCT[16-21]，包括 891 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 PSD 发生率
共纳入 5 个 RCT[17-21]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，艾司西酞普兰组 PSD 发生率低于对照组［RR=0.55，95%CI（0.31，0.98），P=0.04］（图 2）。
图2
艾司西酞普兰与对照组 PSD 发生率比较的 Meta 分析
2.3.2 不良反应发生率
共 5 个 RCT[16, 17, 19-21]报告了不良反应类型。5 个 RCT[16, 17, 19-21]均报告了胃肠道不良反应发生，包括口干、便秘、消化不良、恶心、腹泻等。4 个 RCT[16, 17, 19, 20]报告了心血管不良反应发生，包括心动过速、胸痛、心悸等，但均无死亡病例。3 个 RCT[16, 19, 20]报告了头晕、疲倦、出汗、失落感的发生。
3 个 RCT[16, 19, 20]报告了艾司西酞普兰组与对照组的不良反应发生率，涉及不良反应种类较多。对均报告的不良反应种类（便秘、消化不良、厌食、腹泻、腹痛、恶心、心悸、头晕、疲倦、出汗）进行 Meta 分析，结果显示，两组各种不良反应发生率的差异均无统计学意义（表 3）。
表3
艾司西酞普兰与对照组不良反应发生率比较的 Meta 分析结果
2.4 敏感性分析
PSD 的发生率指标存在较大异质性，但因研究数较少无法进行亚组分析，采用逐一剔除单个研究方法进行敏感性分析，结果显示研究结果未发生显著改变，提示结果较稳定、可靠。
3 讨论
PSD 患者主要的临床表现除典型的心境低落、兴趣减退、思维迟缓、睡眠障碍及活动减少等抑郁症状外，大多还具有躯体不适，如失眠、头晕、头痛、焦虑、心悸、胸闷、食欲不振、腹泻或便秘等[22]。抑郁情绪不利于卒中后神经功能的恢复，抗抑郁治疗不仅可以改善抑郁症状，也有助于促进卒中的转归，其意义远超过抑郁治疗的本身[23]。现有大多数研究均为抗抑郁药治疗 PSD 的有效性和安全性[24-26]，而关于 PSD 的预防研究较少，韩琳等[27]对所有抗抑郁药预防 PSD 的有效性和安全性进行了 Meta 分析，但未单独对某一种药进行亚组分析。艾司西酞普兰因其良好的治疗效果和较少的不良反应，目前已成为一线抗抑郁药。House 等[28]研究表明，艾司西酞普兰可改善卒中后患者的认知功能，特别是记忆功能。
关于抗抑郁药物预防 PSD 的起始治疗时间、疗程和剂量目前尚不清楚。本研究纳入的文献大部分均在卒中后 3 个月内开始抗抑郁的预防治疗，以临床经验判断卒中后尽早进行抗抑郁的预防治疗效果可能较好。Gu 等[29]的研究也表明卒中后早期抗抑郁药治疗有利于卒中患者神经功能的恢复。韩琳等[27]分别对卒中后患者短期、中期和长期给予抗抑郁药的疗效进行了分析，结果显示不同给药时间抗抑郁治疗均可降低 PSD 的发生率。根据美国医师协会指南推荐，抗抑郁药物应持续使用 4 个月[30]。部分研究[31, 32]显示，短时间抗抑郁药治疗可能出现停药后复发现象。但总的来说，抗抑郁药预防 PSD 具体用药方案，还需要进一步开展相关研究来确定。
本研究全面检索国内外符合主题的研究，最终纳入 6 个 RCT，共 891 例患者进行 Meta 分析。结果显示，患者发生卒中后服用艾司西酞普兰可预防 PSD 的发生，且不增加不良反应发生。由于抗抑郁药相较于其他药物不良反应较多，艾司西酞普兰和 PSD 均存在相似的临床表现，所以尚不能确定不良事件的发生是由于使用艾司西酞普兰引起亦或是疾病本身引起。此外，SSRIs 通过影响 5-HT 能神经元的 5-HT 水平和神经传导功能而发挥治疗作用，而 5-HT 在血小板聚集功能中也发挥重要作用，因此使用 SSRIs 可能影响血小板聚集功能而不利于血小板发挥止血作用[33]。现有卒中为出血性时，SSRIs 可能会增加新发出血性卒中的风险，若 SSRIs 与华法林或其他抗血小板药物合用，需更加严密监测血小板功能[34]，Sayal 等[35]建议使用相互作用可能性较低的西酞普兰或艾司西酞普兰。本文纳入研究包括了出血性卒中与缺血性卒中患者，但受原始文献限制，无法进一步详细分析艾司西酞普兰对不同类型卒中的作用差异。
本研究存在一定的局限性：① 纳入研究数量、样本量均较小，影响结论的可靠性；② 纳入研究存在一定的偏倚风险，部分研究随机方法、是否采用分配隐藏以及是否存在其他偏倚不清楚，可能存在选择、实施、测量等偏倚；③ 纳入研究中，研究的偏倚风险、患者 PSD 诊断标准、起始治疗时间、疗程或随访时间不统一均可能是导致异质性的原因；④艾司西酞普兰可能会影响凝血机制从而增加患者新发出血性卒中的风险，但本研究受原始文献限制，未能分析艾司西酞普兰对不同类型卒中的作用差异，有待后期进一步分析。
综上所述，当前证据显示，艾司西酞普兰能降低 PSD 的发生，且不增加不良反应发生率。受纳入研究数量和质量的影响，上述结论尚需开展更多高质量研究予以证实。
卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是指发生于卒中后，表现为一系列抑郁症状和相应躯体症状的综合征，是卒中后常见并发症之一[1]。Hackett 等[2]纳入 51 个研究的系统评价发现 PSD 症的患病率约为 33%。PSD 可导致肢体功能、认知功能恢复障碍，严重影响卒中后生活质量，甚至导致卒中患者的死亡率增高[3]，因此预防 PSD 具有重要的临床意义。
艾司西酞普兰是选择性 5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），已成为一线抗抑郁药。目前有研究报道艾司西酞普兰可减轻 PSD 患者的症状[4]，但对 PSD 的预防作用尚无统一结论。因此，本研究采用 Meta 分析方法对艾司西酞普兰预防 PSD 的临床疗效及安全性进行综合评价，以期为 PSD 的预防性治疗提供相关依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
通过 CT 或 MRI 及临床诊断的出血或缺血性卒中患者[5]。PSD 的诊断标准为：精神障碍诊断和统计手册（DSM-Ⅳ、DSM-Ⅲ-R）[6, 7]、国际疾病分类（ICD-10）[8]、中国精神疾病分类方案与诊断标准（CCMDⅡ-R、CCMD-3-R）[9, 10]或汉密尔顿抑郁量表（HAMD/HDRS）[11]、医院焦虑抑郁量表（HADS）[12]、蒙哥马利艾森贝格抑郁量表（MADRS）[13]。患者种族、年龄、性别不限。
1.1.3 干预措施
试验组：服用艾司西酞普兰，剂量为常用剂量（5～10 mg/d）。对照组：安慰剂或空白对照。试验组与对照组除预防 PSD 给药不同外，均给予卒中的一般治疗。
1.1.4 结局指标
① PSD 发生率；② 不良反应发生率。
1.1.5 排除标准
① 研究对象合并意识障碍、痴呆、显著失语或已有抑郁等精神障碍疾病症状者；② 治疗过程中给予心理干预或合并应用其它抗抑郁药；③ 重复发表的文献；④ 未能获得全文或所需结局指标数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP 和 CNKI 数据库，搜集有关艾司西酞普兰预防 PSD 的 RCT，检索时限均为建库至 2019 年 3 月。追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。中文检索词包括：艾司西酞普兰、卒中、抑郁、卒中后抑郁、预防等；英文检索词包括：escitalopram、stroke、depression、post stroke depression、prevention、prophylactic、cerebrovascular accident 等。以 PubMed 为例，其检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具评价纳入 RCT 的偏倚风险 [14]。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05[15]。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 501 篇，经逐层筛选后，最终纳入 6 个 RCT[16-21]，包括 891 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 PSD 发生率
共纳入 5 个 RCT[17-21]。随机效应模型 Meta 分析结果显示，艾司西酞普兰组 PSD 发生率低于对照组［RR=0.55，95%CI（0.31，0.98），P=0.04］（图 2）。
图2
艾司西酞普兰与对照组 PSD 发生率比较的 Meta 分析
2.3.2 不良反应发生率
共 5 个 RCT[16, 17, 19-21]报告了不良反应类型。5 个 RCT[16, 17, 19-21]均报告了胃肠道不良反应发生，包括口干、便秘、消化不良、恶心、腹泻等。4 个 RCT[16, 17, 19, 20]报告了心血管不良反应发生，包括心动过速、胸痛、心悸等，但均无死亡病例。3 个 RCT[16, 19, 20]报告了头晕、疲倦、出汗、失落感的发生。
3 个 RCT[16, 19, 20]报告了艾司西酞普兰组与对照组的不良反应发生率，涉及不良反应种类较多。对均报告的不良反应种类（便秘、消化不良、厌食、腹泻、腹痛、恶心、心悸、头晕、疲倦、出汗）进行 Meta 分析，结果显示，两组各种不良反应发生率的差异均无统计学意义（表 3）。
表3
艾司西酞普兰与对照组不良反应发生率比较的 Meta 分析结果
2.4 敏感性分析
PSD 的发生率指标存在较大异质性，但因研究数较少无法进行亚组分析，采用逐一剔除单个研究方法进行敏感性分析，结果显示研究结果未发生显著改变，提示结果较稳定、可靠。
3 讨论
PSD 患者主要的临床表现除典型的心境低落、兴趣减退、思维迟缓、睡眠障碍及活动减少等抑郁症状外，大多还具有躯体不适，如失眠、头晕、头痛、焦虑、心悸、胸闷、食欲不振、腹泻或便秘等[22]。抑郁情绪不利于卒中后神经功能的恢复，抗抑郁治疗不仅可以改善抑郁症状，也有助于促进卒中的转归，其意义远超过抑郁治疗的本身[23]。现有大多数研究均为抗抑郁药治疗 PSD 的有效性和安全性[24-26]，而关于 PSD 的预防研究较少，韩琳等[27]对所有抗抑郁药预防 PSD 的有效性和安全性进行了 Meta 分析，但未单独对某一种药进行亚组分析。艾司西酞普兰因其良好的治疗效果和较少的不良反应，目前已成为一线抗抑郁药。House 等[28]研究表明，艾司西酞普兰可改善卒中后患者的认知功能，特别是记忆功能。
关于抗抑郁药物预防 PSD 的起始治疗时间、疗程和剂量目前尚不清楚。本研究纳入的文献大部分均在卒中后 3 个月内开始抗抑郁的预防治疗，以临床经验判断卒中后尽早进行抗抑郁的预防治疗效果可能较好。Gu 等[29]的研究也表明卒中后早期抗抑郁药治疗有利于卒中患者神经功能的恢复。韩琳等[27]分别对卒中后患者短期、中期和长期给予抗抑郁药的疗效进行了分析，结果显示不同给药时间抗抑郁治疗均可降低 PSD 的发生率。根据美国医师协会指南推荐，抗抑郁药物应持续使用 4 个月[30]。部分研究[31, 32]显示，短时间抗抑郁药治疗可能出现停药后复发现象。但总的来说，抗抑郁药预防 PSD 具体用药方案，还需要进一步开展相关研究来确定。
本研究全面检索国内外符合主题的研究，最终纳入 6 个 RCT，共 891 例患者进行 Meta 分析。结果显示，患者发生卒中后服用艾司西酞普兰可预防 PSD 的发生，且不增加不良反应发生。由于抗抑郁药相较于其他药物不良反应较多，艾司西酞普兰和 PSD 均存在相似的临床表现，所以尚不能确定不良事件的发生是由于使用艾司西酞普兰引起亦或是疾病本身引起。此外，SSRIs 通过影响 5-HT 能神经元的 5-HT 水平和神经传导功能而发挥治疗作用，而 5-HT 在血小板聚集功能中也发挥重要作用，因此使用 SSRIs 可能影响血小板聚集功能而不利于血小板发挥止血作用[33]。现有卒中为出血性时，SSRIs 可能会增加新发出血性卒中的风险，若 SSRIs 与华法林或其他抗血小板药物合用，需更加严密监测血小板功能[34]，Sayal 等[35]建议使用相互作用可能性较低的西酞普兰或艾司西酞普兰。本文纳入研究包括了出血性卒中与缺血性卒中患者，但受原始文献限制，无法进一步详细分析艾司西酞普兰对不同类型卒中的作用差异。
本研究存在一定的局限性：① 纳入研究数量、样本量均较小，影响结论的可靠性；② 纳入研究存在一定的偏倚风险，部分研究随机方法、是否采用分配隐藏以及是否存在其他偏倚不清楚，可能存在选择、实施、测量等偏倚；③ 纳入研究中，研究的偏倚风险、患者 PSD 诊断标准、起始治疗时间、疗程或随访时间不统一均可能是导致异质性的原因；④艾司西酞普兰可能会影响凝血机制从而增加患者新发出血性卒中的风险，但本研究受原始文献限制，未能分析艾司西酞普兰对不同类型卒中的作用差异，有待后期进一步分析。
综上所述，当前证据显示，艾司西酞普兰能降低 PSD 的发生，且不增加不良反应发生率。受纳入研究数量和质量的影响，上述结论尚需开展更多高质量研究予以证实。
