引用本文： 李美娇, 王业丰, 黄海溶, 李晓珍. 乳酸杆菌活菌制剂治疗妊娠期细菌性阴道病疗效的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2020, 20(8): 950-955. doi: 10.7507/1672-2531.201911112 复制
细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）是阴道菌群失衡导致产生 H2O2 的乳酸杆菌消失或大量减少，而厌氧菌群异常增加的一种阴道菌群失调性疾病[1]。妊娠期 BV 患病率可达 10%～30%[2]，有研究显示，妊娠期 BV 易导致早产、胎膜早破、低出生体重儿等不良妊娠结局，产后还可引起产妇子宫内膜炎、盆腔炎等，严重者可影响母婴健康[3, 4]。临床上及早治疗妊娠期 BV 有助于减少宫内感染及不良妊娠结局发生率[5]。目前临床上治疗妊娠期 BV 主要是甲硝唑等抗生素，甲硝唑治疗妊娠晚期 BV 虽有较好的临床效果，但对 BV 根治及复发率方面却存在不足之处，且患者常对其安全性存在一定顾虑[6]。近年来关于乳酸杆菌治疗 BV 的研究越来越多，乳酸杆菌不仅能促进阴道微生态平衡，还能提高阴道自净能力和抗感染能力[7]。乳酸杆菌治疗 BV 相比甲硝唑是否更有优势尚无定论。因此，本研究系统评价乳酸杆菌治疗妊娠期 BV 的疗效与安全性，以期为临床应用提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
妊娠期 BV 患者，不限制孕周、年龄。
1.1.3 干预措施
试验组采用乳酸杆菌活菌制剂治疗，对照组采用甲硝唑治疗。
1.1.4 结局指标
① 有效率；② 不良妊娠结局发生率，包括早产、胎膜早破、产褥感染、低体重儿、新生儿感染的发生率。
1.1.5 排除标准
① 妊娠期合并其他疾病，如高血压、糖尿病等；② 联合其他药物治疗；③ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机全面检索 PubMed、Web of Science、Medline（OVID）、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 数据库，搜集有关乳酸杆菌活菌制剂治疗妊娠期 BV 的 RCT，检索时限均为建库至 2019 年 9 月 30 日。中文检索词包括：妊娠、细菌性阴道病、乳酸杆菌、定君生、定菌生、甲硝唑、灭滴灵、甲硝哒唑等；英文检索词包括：pregnancy、bacterial vaginosis、lactobacillus、probiotics、metronidazole、flagyl 等。以 CBM 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。RCT 偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用相对危险度（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 163 篇，经逐层筛选，最终纳入 21 个 RCT[8-28]，包括 2 930 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 总有效率
共纳入 21 个 RCT[8-28]，包括 2 930 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：与甲硝唑组相比，乳酸杆菌组有效率更高［RR=1.05，95%CI（1.02，1.07），P=0.000 4］（图 2）。按照不同妊娠期进行亚组分析，Meta 分析结果显示，妊娠中晚期乳酸杆菌组有效率更高［RR=1.06，95%CI（1.02，1.10），P=0.004］，但妊娠早期［RR=1.04，95%CI（0.94，1.15），P=0.42］和妊娠早中晚期［RR=1.03，95%CI（0.99，1.08），P=0.14］两个亚组，两组差异无统计学意义。
图2
乳酸菌组和甲硝唑组总有效率比较的 Meta 分析
2.3.2 不良妊娠结局
与甲硝唑组相比，乳酸杆菌组早产率、胎膜早破率、低体重儿率、产褥感染率均更低（表 3）。
表3
Meta 分析结果
3 讨论
本研究共纳入 21 个 RCT，包括 2 930 例研究对象，其结果显示乳酸杆菌活菌制剂治疗妊娠期 BV 有一定疗效，与甲硝唑类制剂相比，其早产、胎膜早破、低体重儿、产褥感染等不良妊娠结局发生率更低。妊娠期 BV 是临床上常见的妊娠期生殖道感染性疾病，可导致胎膜早破、流产、产后感染等妊娠结局，是全世界共同面临的产科问题[29, 30]。因此，如何更加全面有效且安全地治疗 BV 是亟待解决的问题。有研究表明乳酸杆菌能够治疗 BV[31]，而且能够减少 BV 的复发[32]。乳酸杆菌可调整阴道微环境，使 BV 患者阴道微环境恢复正常[33]。英国的一项研究指出阴道菌群中的优势乳酸杆菌在怀孕 16 周可防止早产（<34 周）[34]。本研究结论与赵腾飞等[35]结论不同，可能原因是治疗时所选择药物的剂型、药物疗程、药物批次及药物生产厂家等方面存在一定差异。本 Meta 分析对已发表的研究进行收集整理和分析，综合比较乳酸杆菌与甲硝唑治疗妊娠期 BV 对妊娠结局的影响，所纳入的样本量更大，可信度与之相比较高。
本研究根据孕期进行亚组分析后发现妊娠早期乳酸杆菌活菌制剂与甲硝唑的总有效率无差异，而妊娠中晚期有差异，本研究纳入研究均为单独用药，但也有研究表明乳酸杆菌与甲硝唑联合用药的总有效率优于二者单独用药。因此，在实际应用中，医生应根据患者实际情况，综合各种因素，给予患者合理治疗。
本研究的局限性：① 受语言和检索限制，纳入研究可能不全；② 大部分纳入研究未说明随机分配、分配隐藏和盲法，存在选择、实施、测量等偏倚的中高度风险；③ 各研究的用药剂量、方法并不一致，虽研究间同质性较好，但如何用药效果最好仍未可知；④ 受原始资料的限制，我们无法准确对妊娠各期的疗效及药物不良反应进行 Meta 分析。
综上所述，本研究乳酸杆菌活菌制剂治疗妊娠期 BV 能取得较好的疗效，且与甲硝唑相比，治疗后早产、胎膜早破、低体重儿、产褥感染等不良妊娠结局发生率更低。受纳入研究质量和数量的影响，上述结论尚需更多高质量的研究予以证实。
细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）是阴道菌群失衡导致产生 H2O2 的乳酸杆菌消失或大量减少，而厌氧菌群异常增加的一种阴道菌群失调性疾病[1]。妊娠期 BV 患病率可达 10%～30%[2]，有研究显示，妊娠期 BV 易导致早产、胎膜早破、低出生体重儿等不良妊娠结局，产后还可引起产妇子宫内膜炎、盆腔炎等，严重者可影响母婴健康[3, 4]。临床上及早治疗妊娠期 BV 有助于减少宫内感染及不良妊娠结局发生率[5]。目前临床上治疗妊娠期 BV 主要是甲硝唑等抗生素，甲硝唑治疗妊娠晚期 BV 虽有较好的临床效果，但对 BV 根治及复发率方面却存在不足之处，且患者常对其安全性存在一定顾虑[6]。近年来关于乳酸杆菌治疗 BV 的研究越来越多，乳酸杆菌不仅能促进阴道微生态平衡，还能提高阴道自净能力和抗感染能力[7]。乳酸杆菌治疗 BV 相比甲硝唑是否更有优势尚无定论。因此，本研究系统评价乳酸杆菌治疗妊娠期 BV 的疗效与安全性，以期为临床应用提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
妊娠期 BV 患者，不限制孕周、年龄。
1.1.3 干预措施
试验组采用乳酸杆菌活菌制剂治疗，对照组采用甲硝唑治疗。
1.1.4 结局指标
① 有效率；② 不良妊娠结局发生率，包括早产、胎膜早破、产褥感染、低体重儿、新生儿感染的发生率。
1.1.5 排除标准
① 妊娠期合并其他疾病，如高血压、糖尿病等；② 联合其他药物治疗；③ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机全面检索 PubMed、Web of Science、Medline（OVID）、CNKI、WanFang Data、VIP 和 CBM 数据库，搜集有关乳酸杆菌活菌制剂治疗妊娠期 BV 的 RCT，检索时限均为建库至 2019 年 9 月 30 日。中文检索词包括：妊娠、细菌性阴道病、乳酸杆菌、定君生、定菌生、甲硝唑、灭滴灵、甲硝哒唑等；英文检索词包括：pregnancy、bacterial vaginosis、lactobacillus、probiotics、metronidazole、flagyl 等。以 CBM 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 位研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。RCT 偏倚风险评价采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用相对危险度（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 163 篇，经逐层筛选，最终纳入 21 个 RCT[8-28]，包括 2 930 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1。纳入研究的偏倚风险评价结果见表 2。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 总有效率
共纳入 21 个 RCT[8-28]，包括 2 930 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示：与甲硝唑组相比，乳酸杆菌组有效率更高［RR=1.05，95%CI（1.02，1.07），P=0.000 4］（图 2）。按照不同妊娠期进行亚组分析，Meta 分析结果显示，妊娠中晚期乳酸杆菌组有效率更高［RR=1.06，95%CI（1.02，1.10），P=0.004］，但妊娠早期［RR=1.04，95%CI（0.94，1.15），P=0.42］和妊娠早中晚期［RR=1.03，95%CI（0.99，1.08），P=0.14］两个亚组，两组差异无统计学意义。
图2
乳酸菌组和甲硝唑组总有效率比较的 Meta 分析
2.3.2 不良妊娠结局
与甲硝唑组相比，乳酸杆菌组早产率、胎膜早破率、低体重儿率、产褥感染率均更低（表 3）。
表3
Meta 分析结果
3 讨论
本研究共纳入 21 个 RCT，包括 2 930 例研究对象，其结果显示乳酸杆菌活菌制剂治疗妊娠期 BV 有一定疗效，与甲硝唑类制剂相比，其早产、胎膜早破、低体重儿、产褥感染等不良妊娠结局发生率更低。妊娠期 BV 是临床上常见的妊娠期生殖道感染性疾病，可导致胎膜早破、流产、产后感染等妊娠结局，是全世界共同面临的产科问题[29, 30]。因此，如何更加全面有效且安全地治疗 BV 是亟待解决的问题。有研究表明乳酸杆菌能够治疗 BV[31]，而且能够减少 BV 的复发[32]。乳酸杆菌可调整阴道微环境，使 BV 患者阴道微环境恢复正常[33]。英国的一项研究指出阴道菌群中的优势乳酸杆菌在怀孕 16 周可防止早产（<34 周）[34]。本研究结论与赵腾飞等[35]结论不同，可能原因是治疗时所选择药物的剂型、药物疗程、药物批次及药物生产厂家等方面存在一定差异。本 Meta 分析对已发表的研究进行收集整理和分析，综合比较乳酸杆菌与甲硝唑治疗妊娠期 BV 对妊娠结局的影响，所纳入的样本量更大，可信度与之相比较高。
本研究根据孕期进行亚组分析后发现妊娠早期乳酸杆菌活菌制剂与甲硝唑的总有效率无差异，而妊娠中晚期有差异，本研究纳入研究均为单独用药，但也有研究表明乳酸杆菌与甲硝唑联合用药的总有效率优于二者单独用药。因此，在实际应用中，医生应根据患者实际情况，综合各种因素，给予患者合理治疗。
本研究的局限性：① 受语言和检索限制，纳入研究可能不全；② 大部分纳入研究未说明随机分配、分配隐藏和盲法，存在选择、实施、测量等偏倚的中高度风险；③ 各研究的用药剂量、方法并不一致，虽研究间同质性较好，但如何用药效果最好仍未可知；④ 受原始资料的限制，我们无法准确对妊娠各期的疗效及药物不良反应进行 Meta 分析。
综上所述，本研究乳酸杆菌活菌制剂治疗妊娠期 BV 能取得较好的疗效，且与甲硝唑相比，治疗后早产、胎膜早破、低体重儿、产褥感染等不良妊娠结局发生率更低。受纳入研究质量和数量的影响，上述结论尚需更多高质量的研究予以证实。
