引用本文： 李文星, 唐军, 曾燕, 岳艳, 何洋, 张萌, 胡鹏, 熊涛, 母得志, 李幼平. SARS 感染孕产妇、新生儿及儿童、青少年的系统评价. 中国循证医学杂志, 2020, 20(4): 426-436. doi: 10.7507/1672-2531.202002027 复制
2019 年 12 月我国武汉报道发现多例不明原因肺炎患者，因患者具有相同的暴露史，经对感染者样本的全基因组测序发现为一种新型冠状病毒所致[1]，其与 SARS 冠状病毒同源性高达 85%。国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组近期将这种新型冠状病毒正式命名为“严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[2]。与此同时，世界卫生组织将 SARS-CoV-2 所致疾病正式命名为 2019 冠状病毒病（Corona virus disease 2019，COVID-19）[3]。截至 2020 年 2 月 11 日，仅我国（包含港澳台地区）已确诊 42 744 例 COVID-19，死亡 1 017 例，死亡率 2.38%。据不完全统计，已报道了 280 余例儿童感染病例，年龄最小者为出生 36 个小时的新生儿[4]。
2002～2003 年爆发的严重急性呼吸道综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS），全球共有 8 098 确诊病例及 774 例死亡，死亡率达 9.6%[5]。2012 年，中东国家爆发的中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）死亡率高达 34%（858/2 494）[6]。由于尚无 SARS 感染儿童和青少年的流行病学报告，仅中国香港 Leung 等[7]研究报告，18 岁以下的青少年和幼儿的感染人数占香港地区发病总人数 6.9%，病死率为 0%。而对孕产妇感染 SARS 的报道更少，新生儿感染病例亦未见报道，以上特殊人群 SARS 感染的发病率和死亡率无从统计。孕产妇、新生儿和儿童、青少年虽因暴露机会少并不是传统流行病学意义上的 SARS 易发病人群，其是否为易感人群尚有争议，既往也很少归纳和总结 SARS 感染特殊人群的临床特点。而目前关于 SARS-CoV-2 感染儿童和妊娠期妇女的病例资料不全，多为零散报道。本文系统评价 SARS 感染的孕产妇、新生儿、儿童和青少年的临床特点、治疗措施和预后，以及妊娠期感染对妊娠结局、胎儿、新生儿的影响，旨在为此类特殊人群应对 SARS-CoV-2 感染的防控提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
纳入所有类型的临床研究。
1.1.2 研究对象
SARS 患者包括孕产妇、新生儿、儿童和青少年。SARS 诊断标准：① WHO 关于 SARS 的诊断标准；② 符合各研究国家和地区相应的 SARS 诊断标准。
1.1.3 干预措施
干预措施不限。
1.1.4 结局指标
儿童、青少年：① 对重症患儿（ICU 治疗），有无使用机械通气；② 转归：有无死亡。孕产妇：① 对重症患者（ICU 治疗），有无使用机械通气；② 转归：有无死亡；③ 妊娠结局：自然流产、人工流产、死胎、胎儿宫内窘迫等。新生儿：① 有无死亡；② 有无宫内发育迟缓；③ 有无其他并发症；④ 是否确诊为 SARS 感染。
1.1.5 排除标准
① 缺乏上述所有结局指标的文献；② 重复发表的文献；③ 动物实验。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集 SARS 与孕产妇、新生儿、儿童和青少年相关的文献报道，检索时限均从建库至 2020 年 2 月 6 日。检索采取主题词和自由词相结合的方式，文献类型不限，文种限定为英文和中文。英文检索词包括：SARS virus、severe acute respiratory syndrome、infant、newborn、child、pregnant women 等。中文检索词包括：严重急性呼吸综合征、传染性非典型肺炎、冠状病毒、SARS、新生儿、婴儿、儿童、妊娠期、孕妇等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征；③ 干预措施的具体细节、疗程等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
队列研究和病例对照研究的偏倚风险评价采用 NOS 量表评价，横断面研究的偏倚风险评价采用美国卫生保健质量和研究机构（AHRQ）的标准，包括 11 个条目，分别用“是”、“否”和“不清楚”作答。若回答为“是”，则该条目被判定为“1”分，分数越高，质量等级越高。因病例报告和病例系列暂无统一的偏倚风险评价工具，未进行偏倚风险评价。
1.5 统计分析
采用定性研究的分析方法进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出英文文献 2 978 篇，中文文献 305 篇，经逐层筛选，最终纳入 13 篇文献[8-20]。其中，英文文献 9 篇[8, 11-15, 17-19]，中文文献 4 篇[9-10, 16, 20]。儿童、青少年文献共 7 篇，包括病例报告 5 篇[8, 10, 12-14]、病例系列 1 篇[9]、回顾性队列研究 1 篇[11]。孕产妇共 4 篇研究，包括横断面研究 1 篇[15]和病例报告 3 篇[16-18]；其中 2 篇[19, 20]是新生儿病例报告，但部分指标与妊娠结局相关，故同时纳入孕产妇 SARS 感染的分析中。SARS 孕妇所产新生儿研究共 4 篇，为病例报告[17-20]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
2.2.1 儿童、青少年
共 81 例，包括中国 69 例（广州 33 例、深圳 5 例、香港 22 例、台湾 9 例）、新加坡 4 例和加拿大 8 例。约 52.8%（38/72）为女性患儿（9 例未报告性别），男女比例 1∶1.2。年龄从 56 天的早产婴儿到 17.5 岁的青少年，小于 12 岁占 58.3%（28/48），包含至少 4 例患病婴儿（4.9%，4/81）（表 1）。有 4 篇 SARS 感染儿童的研究报道了儿童与其他 SARS 患者有密切接触史（34.0%，16/47）；相对较高的暴露风险为医护人员的家属、或有前往疫区的旅行史、或因社区爆发感染所致；儿童之间或儿童传播到成人的感染不常见。2002 年 3 月至 6 月全香港地区小于 18 岁的青少年及婴幼儿感染 SARS 人数仅占总体患病人群 7% 左右，SARS 感染导致青少年或儿童的整体死亡率可能低于 1%[8]。以当时高发地中国广州为例，确诊 SARS 感染的儿童占总体发病人数 9%[9]。鲜有 SARS 感染儿童高危或死亡病例报道，既往未见文献报道儿童与成人之间易感性的差异。
表1
SARS 感染儿童、青少年研究的基本特征
2.2.2 孕产妇
共 19 例，包括中国 17 例（广州 5 例和香港 12 例）、美国 1 例和加拿大 1 例。患者年龄在 23 岁到 44 岁之间。其中孕早、中期感染 SARS 共 10 例（52.6%，10/19），孕晚期有 9 例（47.4%，9/19）（表 2）。
表2
SARS 感染孕产妇研究的基本特征
2.2.3 新生儿
共报告了 14 例活产新生儿结局，无 1 例新生儿 SARS 确诊感染的报道。也未检获其他有关新生儿 SARS 感染的病例报道（表 3）。
表3
SARS 感染孕产妇所产新生儿研究的基本特征
2.3 偏倚风险评价结果
纳入队列研究和横断面研究的偏倚风险评价结果见表 4 和表 5。
表4
纳入队列研究的偏倚风险评价结果（分）*
表5
纳入横断面研究的偏倚风险评价结果
2.4 青少年和儿童感染 SARS 分析
2.4.1 临床表现
7 个研究共 81 例儿童感染 SARS 的临床表现见表 6。汇总结果显示，发热（76/81，93.8%）和咳嗽（40/81，49.4%）是最主要症状。其他呼吸道感染症状如咽痛（15.5%，11/71）、流涕（23.9%，17/71）、肌肉酸痛（8.3%，6/72）、畏寒（30.2%，13/43）和不适感（56.7%，17/30）等是患儿就诊的首发临床症状，但呼吸急促/呼吸困难出现比例不高（17.5%，11/63）。其中年龄最小的 56 天婴儿以“呼吸窘迫”就诊，入院时低体温并未高热，该婴儿出生后曾在新生儿病房住院，住院期间有较高的暴露风险，再次入院间隔也与 SARS 潜伏期相吻合；但不能排除社区感染的可能性。4 个研究共 9 例患儿报道了腹泻症状（11.8%，9/76）。而青少年感染 SARS 的临床表现与成人接近。最常见的症状是发烧、寒战、肌痛、头痛和头晕。青少年、儿童感染 SARS 的临床症状相比成人较温和，病程较短（住院时间 6～24 天）。
表6
婴儿、儿童、青少年感染 SARS 的临床表现（例，%）
2.4.2 实验室检查和影像学检查
青少年、儿童感染 SARS 的实验室检查和影像学检查结果见表 7。
表7
婴儿、儿童、青少年感染 SARS 的实验室及影像学检查（例，%）
血液检查最常见外周血淋巴细胞减低（65.7%，44/67），其次为 LDH 升高（64.7%，22/34）。ALT 升高（12.7%，8/63）、AST 升高（26.7%，8/30）和 D-二聚体升高（16.7%，5/30）在 SARS 感染儿童中并不常见。SARS-CoV 的 RT-PCR 检测阳性病例为 29.2%（14/48），SARS-CoV IgG 抗体阳性病例占 92.9%（13/14）。影像学检查结果显示，SARS 感染儿童的肺部出现不同程度的单侧或双侧不对称局灶性浸润性阴影。经胸片或 CT 检查显示：约 70.8%（51/72）患儿存在单侧病变，29.2%（21/72）存在双侧病变。
2.4.3 治疗措施及结局
青少年、儿童感染 SARS 的治疗措施及结局见表 8。抗病毒药物利巴韦林使用率为 71.4%（25/35），激素使用率为 37.1%（13/35）。仅 1 例婴儿感染 SARS 病例使用过机械通气并在 ICU 中治疗。所有 81 例 SARS 儿童感染者均治愈出院，未出现死亡病例。
表8
婴儿、儿童、青少年感染 SARS 的治疗与预后（例，%）
2.5 孕妇感染 SARS 分析
2.5.1 临床表现
孕妇感染 SARS 的临床表现见表 9。19 例患者以发热（19/19，100%）和咳嗽（15/19，78.9%）为主，其次为咽痛、畏寒、流涕和身体不适感等，呼吸急促或呼吸困难出现比例为 36.8%（7/19），腹泻症状也有报道（17.6%，3/17）[15, 16]。
表9
孕产妇感染 SARS 的临床表现（例，%）
2.5.2 实验室检查和影像学检查
孕产妇实验室检查表现为血小板减少、淋巴细胞减少和肝酶异常的比例分别为 38.9%（7/18）、61.1%（11/18）和 50%（3/6）。孕妇 SARS-CoV 抗体阳性达 93.3%（14/15），SARS-CoV 核酸阳性率为 50%（8/16）。影像学检查显示所有孕妇肺部均有病毒性肺炎改变（表 10）。
表10
孕产妇感染 SARS 的实验室和影像检查（例，%）
2.5.3 治疗措施和结局
孕产妇的治疗措施和结局见表 11。抗病毒药物利巴韦林使用率 84.6%（11/13），激素使用率 72.2%（13/18）。孕产妇中重症患者（ICU）比例为 36.8%（7/19），使用过机械通气有 26.3%（5/19）。19 例孕产妇病例中报道了 3 例死亡（15.8%，3/19），2 例死于呼吸衰竭，1 例患者死于继发耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌性肺炎[15]。其中孕早期感染死亡 1 例（11.1%，1/9），孕中晚期感染死亡 2 例（20.0%，2/10）。孕早、中期自然流产率 40%（4/10），人工流产率 20%（2/10），死胎发生率 10%（1/10）。
表11
孕产妇感染 SARS 的治疗及预后（例，%）
2.5.4 妊娠结局
19 例患者中最终有 12 例产妇分娩。其中 2 例双胎妊娠，共分娩活产新生儿 13 例，死胎 1 例，剖宫产率为 75%（9/12）。胎儿宫内窘迫 6 例（46.2%，6/13），早产 7 例（53.8%，7/13），其中 26 周超早产 1 例，28～32 周极早产 4 例，33 周早产 2 例。宫内发育迟缓 3 例（23.1%，3/13）。所有 13 例婴儿母生后均未被确诊为 SARS 感染。
2.6 SARS 孕妇所产新生儿的临床特点
结果见表 12。4 个 SARS 孕产妇感染研究报道的 14 例新生儿（广州 7 例、香港 5 例、美国 1 例和加拿大 1 例）均未确诊为 SARS 感染；且无任何相关临床、实验室或影像学证据表明存在 SARS-CoV 感染，观察后全部出院。
表12
SARS 孕妇所分娩新生儿临床特点（例，%）
香港的 5 例新生儿彻底筛查冠状病毒，胎盘、脐带血、羊水、血液、脑脊液、呼吸道分泌物、洗胃液和排泄物 SARS-CoV 核酸检测结果均为阴性。虽然所有新生儿血液中 SARS-CoV 抗体 IgG 均阳性，但急性和恢复期血清的滴度并无显著（4 倍）增加。① 病例 1：孕 28 周，出生 48 小时因腹胀和呼吸窘迫加重行开腹手术，经验性给予利巴韦林治疗，后证实为坏死性小肠结肠炎。患儿恢复过程中出现支气管肺发育不良，使用地塞米松治疗后第 25 天成功拔管，可通过胃管进行全肠道喂养。切除的回肠病检未发现 SARS 病毒。② 病例 2：孕 26 周，出生后患有轻度呼吸窘迫综合征，生后第 3 天因腹胀和呼吸窘迫行手术治疗，预防 SARS 感染经验性使用利巴韦林，后证实为消化道穿孔。住院治疗 45 天后停止机械通气和吸氧。手术切除的空肠组织病检未发现 SARS 病毒感染。③ 病例 3：孕 32 周，住院第 12 天出现发热，给予广谱抗生素和利巴韦林治疗，胸片检查正常，后来考虑为环境因素所致。④ 病例 4 和病例 5：孕 33 周和 37 周分别在住院 5 周和 3 周后出院，无特殊并发症出现，胸片检查正常，未使用利巴韦林[19]。病例 1 和病例 2 的肠穿孔与病毒感染无关，可能与胎儿宫内窘迫，孕母出现急性缺氧、胎盘供血不足有关；但不排除大剂量激素冲击治疗也可能对胎儿造成影响。
我国广州 7 例新生儿咽拭子 SARS-CoV 的 RT-PCR 检测结果均为阴性，4 例 SARS-CoV IgG 抗体阳性（4/7，57.1%），其中 2 例取脐血检测，5 例取股静脉血检测。7 例患儿全部康复出院。3 例为早产儿（双胎胎龄 31+5，另一单胎为 33+6），其中 1 例早产儿出现胎儿生长受限，随访 6 月后已达追赶生长。其母亲在孕 16+2周时 SARS 治愈出院，孕 23 周发现双胎之一死亡。可能与免疫因素引起的胎盘发育不良有关，与 SARS 感染不一定有直接关系。2 例早产儿住院期间出现短暂性呼吸暂停，经头罩高流量吸氧后改善[20]。有 75% 新生儿（9/12）SARS-CoV IgG 抗体阳性，但急性和恢复期血清的滴度并无显著（4 倍）增加。
3 讨论
3.1 SARS 感染儿童临床特征和预后
冠状病毒感染其实并不陌生，根据血清流行病学调查，不同人群中的普通感冒有 5%～30% 由冠状病毒引起。世界各地报道冠状病毒感染主要发生在冬季和早春。5～9 岁儿童中约 50% 有冠状病毒抗体，一般隐性感染和亚临床表现较常见，重症感染很少。人群常见的冠状病毒有 229E 型、OC43 型、NL63 型和 HKU1 型。有研究报道在儿童呼吸道感染中约有 6% 的患儿检测出冠状病毒感染[21]。SARS 和 MERS 病毒均是 21 世纪引起人群大规模感染的新型冠状病毒。一个关于 MERS 的系统评价显示，14 例患儿有 2 例死亡，儿童感染病例可能仅占全体患病人群的 2%。2010 年 3 月至 9 月期间，约旦对 2 岁以下患急性呼吸道症状和发烧儿童进行了 MERS-CoV 检测，全部 474 例受检患儿均为阴性[22]。2019 年 12 月引起 COVID-19 的 SARS-CoV-2 和 SARS 类似，均通过飞沫在人上呼吸道吸附，在下呼吸道侵入人体细胞复制和感染。最新研究表明：SARS-CoV-2 通过与人肺泡上皮细胞 ACEⅡ 结合，除直接导致细胞坏死和引起炎症外，还可干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统[23]，使得高血压、糖尿病、冠心病等代谢病人群成为 COVID-19 易感和高危人群。武汉金银潭医院最早收治的 99 例患者的临床特点显示：患者平均年龄 55.5 岁，51% 的感染者合并多种慢性疾病[24]。而对儿童和孕妇 SARS-CoV-2 感染，现有报道显示此类人群发病总数偏少。这可能与不同类型的冠状病毒致病机制相关，也可能与如 ACEⅡ 这些病毒功能性受体的基因多态性有关，尚需进一步研究、论证。
目前，最新关于 SARS-CoV-2 感染 100 余例儿童的报告显示，发热（89/117,76.1%）和咳嗽为较常见的临床症状，流涕、咽痛、乏力和腹泻等也有表现。从临床症状上比较，SARS 和 SARS-CoV-2 在儿童身上较为相似[4]。重症患儿可能出现肝酶异常和凝血功能紊乱。一个对中国 1 000 余例 SARS-CoV-2 患者临床特征分析中，仅报告了 9 例儿童 COVID-19（0.9%），儿童重症患者仅有 1 例，且无不良结局出现[25]。本系统评价结果显示，2003 年 SARS-CoV 的核酸检测阳性病例仅 29.2%（14/48），SARS-CoV IgG 抗体阳性病例占 92.9%（13/14），特别是一代 SARS 核酸检测试剂在儿童病例上可能敏感性和特异性都不够。SARS-CoV 核酸和抗体检测结果都与起病时间、试剂、用药密切相关。有研究认为，SARS-CoV 核酸检测时间一般为发病 5～7 天，而 SARS-CoV 抗体则可持续存在数月。但确诊为 SARS 患儿的 SARS-CoV 特异性 IgG 抗体阳性率明显低于确诊为 SARS 的成人患者，提示流行期间相当部分儿童 SARS 实际上由其他呼吸道病毒感染所致[26]。与成人 SARS 接触的儿童病例中，有一部分 SARS 抗体为阳性但并未发病，提示可能存在 SARS-CoV 的隐性感染。值得注意的是，在婴儿病例中粪便检测发现 SARS 病毒核酸阳性[12]。对于新型冠状病毒肺炎重症可疑患儿病毒核酸检测出现阴性的情况，应重复检测或者对下呼吸道样本如支气管肺泡灌洗液及排泄物、血清进行筛查[4]。已推广使用的 SARS 诊断试剂对儿童 SARS 诊断的准确性还需进一步验证，儿童感染 SARS-CoV 时病毒载量是否少于成人也有待研究。
此外，影像学检查尤其是 CT 检查可作为诊断儿童 SARS 感染的重要标准之一。目前关于新型冠状病毒感染儿童的影像学资料显示，疾病初期为单侧局灶性病变，表现为斑片状或者磨玻璃样改变；进展期则有病灶或者感染面积增多、扩大；重症病例显示双肺弥漫性改变；但在成人重症病例中常出现的“白肺”在儿童患者身上并不常见[4]。
本次研究发现，对 SARS 病毒感染目前尚无有效治疗手段。不同地区和国家用药存在明显差异，对使用利巴韦林、激素和丙种球蛋白尚存很大争议，故无法系统评价治疗措施的有效性和安全性。但 7 篇文献报道的 81 例儿童 SARS 病例全部恢复出院，未报告有死亡病例。相比成人患者，患儿临床表现和重症比例都偏轻，预后相对较好。尚无法据此判断重症患儿的高危因素。SARS 感染是否对儿童产生长期负面影响未有报告。有研究显示，感染 SARS 后 90% 以上儿童肺功能仍正常。但也有研究显示部分患儿在患病后 6 个月和 15 个月的携氧能力受到损害[27]。Yu 等[28]认为儿童在患病后 36 个月的有氧锻炼能力相比患病后 6 个月和 15 个月有所提高，但与其他未患病的儿童相比携氧能力仍存差距。
目前，关于 COVID-19 儿童的治疗，已有最新专家共识建议采用隔离、一般治疗、对症支持治疗、抗病毒治疗及其他药物如糖皮质激素和免疫球蛋白和呼吸机支持技术等[29]，但目前尚无病例报告证实疗效，且患儿长期肺功能情况也需要后续随访获取。
3.2 孕产妇感染 SARS 临床特征和预后
孕产妇感染 SARS 的主要临床症状与普通成人类似。外周血白细胞、淋巴细胞和血小板数量在妊娠期可能也有变化。全身循环血量增加也会导致肺纹理增粗等影像学改变。如何鉴别这些生理性改变与 SARS 感染的区别是诊断孕妇 SARS 的重点。最新报道显示，COVID-19 孕妇入院检查可表现为心肌酶和肝酶异常，并未出现发热症状[30]。
妊娠期患者对 SARS 等冠状病毒的治疗仍存争议，在处理此类患者时需充分评价获益和风险，早期识别高危产妇、积极治疗，并适当放宽剖宫产指征。仅见一个研究报道了 3 例 SARS 孕产妇死亡，我们无法据此对 2002 年爆发的 SARS 整体孕产妇死亡率做出判断。但有 1/3 的孕妇感染者属于重症病例这一事实应该引起我们重视。妊娠不同时期感染 SARS 对妊娠结局影响不同，10 例孕产妇为孕早、中期感染（死亡 1 例），9 例为孕晚期感染（2 例在分娩后死于 SARS 感染），孕早期感染 SARS 孕产妇妊娠结局相对较差。妊娠早期 SARS 感染孕妇的自然流产比例为 44.4%（4/9）。导致流产的原因包括：呼吸衰竭和低氧血症可能会干扰子宫胎盘血流；利巴韦林可能存在药物副作用；但不太可能因病毒的直接作用导致流产。此外，有 2 例孕妇患者因使用了利巴韦林，担心药物副作用对胎儿造成不良影响，在妊娠早期选择主动终止妊娠。有 1 例胎死宫内（10%，1/10）。仅 2 例孕早期感染产妇最终分娩：1 例双胎，双胎之一 23 周宫内死亡，双胎之二早产分娩；1 例足月分娩。
对于胎儿宫内发育迟缓（23.1%，3/13），其原因可能不是继发于先天性 SARS-CoV 感染，可能与母亲产前长期使用大剂量全身皮质类固醇或抗病毒药物和/或严重的母体衰弱性疾病对胎儿正常生长的影响有关。我国香港地区研究报告了 5 例新生儿的母亲服用了可能致畸的利巴韦林，但未发生任何严重的先天性畸形。IgG 抗体是孕期通过母体胎盘获得，但新生儿并未感染；对胎盘、脐带血、羊水 SARS-CoV 核酸检测结果均为阴性，以上证据支持 SARS 并无母婴垂直传播。据分析，孕妇体内产生的 SARS 抗体及感染后的积极治疗对胎儿可能起到一定保护性作用。本系统评价提示孕妇患 SARS 后的风险比一般人群更高。鉴于此，在此次 COVID-19 流行期间，我们要特别关注孕产妇感染 SARS-CoV-2 后发展为重症与不良结局的风险[31]。
3.3 SARS 孕产妇所产新生儿的自然结局
目前尚无证据显示 SARS 病毒具有母婴垂直传播能力，但我们仍需警惕和关注 SARS-CoV-2 是否具有母婴垂直传播能力。上述 14 例新生儿均未确诊为 SARS 感染，且无任何相关临床、实验室或影像学证据表明 SARS-CoV 感染，全部恢复出院。针对此次 SARS-CoV-2 感染，有研究显示 9 例孕妇产下的 10 例（含 1 例双胎）新生儿在生后 1～9 天经咽拭子核酸检测结果为阴性，但因未在生后及时采集脐血、羊水等样本进行检测，原作者分析仍可能存在一定的假阴性结果。10 例新生儿中 60%（6/10）为早产儿，60%（6/10）新生儿出现呼吸窘迫，40%（4/10）出现消化道症状，2 例出现发热症状。5 例新生儿治愈出院，4 例仍在住院治疗，病情平稳。1 例孕 34+5周早产儿因顽固性休克于住院第 9 天死亡。所有新生儿均未使用抗病毒药物治疗[32]。已有报道提示武汉 1 例 17 天新生儿出现发热，咽拭子病毒核酸检测阳性，同时家中母亲和月嫂是感染者。因此对新生儿和婴儿群体，还应特别注意病毒水平传播风险，包括社区获得感染和医院内感染问题[33]。
综上所述，儿童、青少年感染 SARS 的临床症状与成人患者相似，部分患儿以消化道症状如腹泻、呕吐、食欲减退作为首发表现。婴儿感染 SARS 可表现为呼吸急促、发绀、腹胀等。患儿病毒核酸检测应与实验室检查、影像学检查结合提高诊断准确性，并需长期随访该部分患儿的肺功能情况。部分新生儿出现宫内发育迟缓的原因需要进一步研究查明，未来在临床治疗孕产妇、新生儿人群时应谨慎考虑，充分评估治疗方案的获益和风险。目前尚无证据显示 SARS 病毒具有母婴垂直传播能力。
2019 年 12 月我国武汉报道发现多例不明原因肺炎患者，因患者具有相同的暴露史，经对感染者样本的全基因组测序发现为一种新型冠状病毒所致[1]，其与 SARS 冠状病毒同源性高达 85%。国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组近期将这种新型冠状病毒正式命名为“严重急性呼吸系统综合征冠状病毒 2”（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）[2]。与此同时，世界卫生组织将 SARS-CoV-2 所致疾病正式命名为 2019 冠状病毒病（Corona virus disease 2019，COVID-19）[3]。截至 2020 年 2 月 11 日，仅我国（包含港澳台地区）已确诊 42 744 例 COVID-19，死亡 1 017 例，死亡率 2.38%。据不完全统计，已报道了 280 余例儿童感染病例，年龄最小者为出生 36 个小时的新生儿[4]。
2002～2003 年爆发的严重急性呼吸道综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS），全球共有 8 098 确诊病例及 774 例死亡，死亡率达 9.6%[5]。2012 年，中东国家爆发的中东呼吸综合征（middle east respiratory syndrome，MERS）死亡率高达 34%（858/2 494）[6]。由于尚无 SARS 感染儿童和青少年的流行病学报告，仅中国香港 Leung 等[7]研究报告，18 岁以下的青少年和幼儿的感染人数占香港地区发病总人数 6.9%，病死率为 0%。而对孕产妇感染 SARS 的报道更少，新生儿感染病例亦未见报道，以上特殊人群 SARS 感染的发病率和死亡率无从统计。孕产妇、新生儿和儿童、青少年虽因暴露机会少并不是传统流行病学意义上的 SARS 易发病人群，其是否为易感人群尚有争议，既往也很少归纳和总结 SARS 感染特殊人群的临床特点。而目前关于 SARS-CoV-2 感染儿童和妊娠期妇女的病例资料不全，多为零散报道。本文系统评价 SARS 感染的孕产妇、新生儿、儿童和青少年的临床特点、治疗措施和预后，以及妊娠期感染对妊娠结局、胎儿、新生儿的影响，旨在为此类特殊人群应对 SARS-CoV-2 感染的防控提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
纳入所有类型的临床研究。
1.1.2 研究对象
SARS 患者包括孕产妇、新生儿、儿童和青少年。SARS 诊断标准：① WHO 关于 SARS 的诊断标准；② 符合各研究国家和地区相应的 SARS 诊断标准。
1.1.3 干预措施
干预措施不限。
1.1.4 结局指标
儿童、青少年：① 对重症患儿（ICU 治疗），有无使用机械通气；② 转归：有无死亡。孕产妇：① 对重症患者（ICU 治疗），有无使用机械通气；② 转归：有无死亡；③ 妊娠结局：自然流产、人工流产、死胎、胎儿宫内窘迫等。新生儿：① 有无死亡；② 有无宫内发育迟缓；③ 有无其他并发症；④ 是否确诊为 SARS 感染。
1.1.5 排除标准
① 缺乏上述所有结局指标的文献；② 重复发表的文献；③ 动物实验。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data 和 VIP 数据库，搜集 SARS 与孕产妇、新生儿、儿童和青少年相关的文献报道，检索时限均从建库至 2020 年 2 月 6 日。检索采取主题词和自由词相结合的方式，文献类型不限，文种限定为英文和中文。英文检索词包括：SARS virus、severe acute respiratory syndrome、infant、newborn、child、pregnant women 等。中文检索词包括：严重急性呼吸综合征、传染性非典型肺炎、冠状病毒、SARS、新生儿、婴儿、儿童、妊娠期、孕妇等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征；③ 干预措施的具体细节、疗程等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
队列研究和病例对照研究的偏倚风险评价采用 NOS 量表评价，横断面研究的偏倚风险评价采用美国卫生保健质量和研究机构（AHRQ）的标准，包括 11 个条目，分别用“是”、“否”和“不清楚”作答。若回答为“是”，则该条目被判定为“1”分，分数越高，质量等级越高。因病例报告和病例系列暂无统一的偏倚风险评价工具，未进行偏倚风险评价。
1.5 统计分析
采用定性研究的分析方法进行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出英文文献 2 978 篇，中文文献 305 篇，经逐层筛选，最终纳入 13 篇文献[8-20]。其中，英文文献 9 篇[8, 11-15, 17-19]，中文文献 4 篇[9-10, 16, 20]。儿童、青少年文献共 7 篇，包括病例报告 5 篇[8, 10, 12-14]、病例系列 1 篇[9]、回顾性队列研究 1 篇[11]。孕产妇共 4 篇研究，包括横断面研究 1 篇[15]和病例报告 3 篇[16-18]；其中 2 篇[19, 20]是新生儿病例报告，但部分指标与妊娠结局相关，故同时纳入孕产妇 SARS 感染的分析中。SARS 孕妇所产新生儿研究共 4 篇，为病例报告[17-20]。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征
2.2.1 儿童、青少年
共 81 例，包括中国 69 例（广州 33 例、深圳 5 例、香港 22 例、台湾 9 例）、新加坡 4 例和加拿大 8 例。约 52.8%（38/72）为女性患儿（9 例未报告性别），男女比例 1∶1.2。年龄从 56 天的早产婴儿到 17.5 岁的青少年，小于 12 岁占 58.3%（28/48），包含至少 4 例患病婴儿（4.9%，4/81）（表 1）。有 4 篇 SARS 感染儿童的研究报道了儿童与其他 SARS 患者有密切接触史（34.0%，16/47）；相对较高的暴露风险为医护人员的家属、或有前往疫区的旅行史、或因社区爆发感染所致；儿童之间或儿童传播到成人的感染不常见。2002 年 3 月至 6 月全香港地区小于 18 岁的青少年及婴幼儿感染 SARS 人数仅占总体患病人群 7% 左右，SARS 感染导致青少年或儿童的整体死亡率可能低于 1%[8]。以当时高发地中国广州为例，确诊 SARS 感染的儿童占总体发病人数 9%[9]。鲜有 SARS 感染儿童高危或死亡病例报道，既往未见文献报道儿童与成人之间易感性的差异。
表1
SARS 感染儿童、青少年研究的基本特征
2.2.2 孕产妇
共 19 例，包括中国 17 例（广州 5 例和香港 12 例）、美国 1 例和加拿大 1 例。患者年龄在 23 岁到 44 岁之间。其中孕早、中期感染 SARS 共 10 例（52.6%，10/19），孕晚期有 9 例（47.4%，9/19）（表 2）。
表2
SARS 感染孕产妇研究的基本特征
2.2.3 新生儿
共报告了 14 例活产新生儿结局，无 1 例新生儿 SARS 确诊感染的报道。也未检获其他有关新生儿 SARS 感染的病例报道（表 3）。
表3
SARS 感染孕产妇所产新生儿研究的基本特征
2.3 偏倚风险评价结果
纳入队列研究和横断面研究的偏倚风险评价结果见表 4 和表 5。
表4
纳入队列研究的偏倚风险评价结果（分）*
表5
纳入横断面研究的偏倚风险评价结果
2.4 青少年和儿童感染 SARS 分析
2.4.1 临床表现
7 个研究共 81 例儿童感染 SARS 的临床表现见表 6。汇总结果显示，发热（76/81，93.8%）和咳嗽（40/81，49.4%）是最主要症状。其他呼吸道感染症状如咽痛（15.5%，11/71）、流涕（23.9%，17/71）、肌肉酸痛（8.3%，6/72）、畏寒（30.2%，13/43）和不适感（56.7%，17/30）等是患儿就诊的首发临床症状，但呼吸急促/呼吸困难出现比例不高（17.5%，11/63）。其中年龄最小的 56 天婴儿以“呼吸窘迫”就诊，入院时低体温并未高热，该婴儿出生后曾在新生儿病房住院，住院期间有较高的暴露风险，再次入院间隔也与 SARS 潜伏期相吻合；但不能排除社区感染的可能性。4 个研究共 9 例患儿报道了腹泻症状（11.8%，9/76）。而青少年感染 SARS 的临床表现与成人接近。最常见的症状是发烧、寒战、肌痛、头痛和头晕。青少年、儿童感染 SARS 的临床症状相比成人较温和，病程较短（住院时间 6～24 天）。
表6
婴儿、儿童、青少年感染 SARS 的临床表现（例，%）
2.4.2 实验室检查和影像学检查
青少年、儿童感染 SARS 的实验室检查和影像学检查结果见表 7。
表7
婴儿、儿童、青少年感染 SARS 的实验室及影像学检查（例，%）
血液检查最常见外周血淋巴细胞减低（65.7%，44/67），其次为 LDH 升高（64.7%，22/34）。ALT 升高（12.7%，8/63）、AST 升高（26.7%，8/30）和 D-二聚体升高（16.7%，5/30）在 SARS 感染儿童中并不常见。SARS-CoV 的 RT-PCR 检测阳性病例为 29.2%（14/48），SARS-CoV IgG 抗体阳性病例占 92.9%（13/14）。影像学检查结果显示，SARS 感染儿童的肺部出现不同程度的单侧或双侧不对称局灶性浸润性阴影。经胸片或 CT 检查显示：约 70.8%（51/72）患儿存在单侧病变，29.2%（21/72）存在双侧病变。
2.4.3 治疗措施及结局
青少年、儿童感染 SARS 的治疗措施及结局见表 8。抗病毒药物利巴韦林使用率为 71.4%（25/35），激素使用率为 37.1%（13/35）。仅 1 例婴儿感染 SARS 病例使用过机械通气并在 ICU 中治疗。所有 81 例 SARS 儿童感染者均治愈出院，未出现死亡病例。
表8
婴儿、儿童、青少年感染 SARS 的治疗与预后（例，%）
2.5 孕妇感染 SARS 分析
2.5.1 临床表现
孕妇感染 SARS 的临床表现见表 9。19 例患者以发热（19/19，100%）和咳嗽（15/19，78.9%）为主，其次为咽痛、畏寒、流涕和身体不适感等，呼吸急促或呼吸困难出现比例为 36.8%（7/19），腹泻症状也有报道（17.6%，3/17）[15, 16]。
表9
孕产妇感染 SARS 的临床表现（例，%）
2.5.2 实验室检查和影像学检查
孕产妇实验室检查表现为血小板减少、淋巴细胞减少和肝酶异常的比例分别为 38.9%（7/18）、61.1%（11/18）和 50%（3/6）。孕妇 SARS-CoV 抗体阳性达 93.3%（14/15），SARS-CoV 核酸阳性率为 50%（8/16）。影像学检查显示所有孕妇肺部均有病毒性肺炎改变（表 10）。
表10
孕产妇感染 SARS 的实验室和影像检查（例，%）
2.5.3 治疗措施和结局
孕产妇的治疗措施和结局见表 11。抗病毒药物利巴韦林使用率 84.6%（11/13），激素使用率 72.2%（13/18）。孕产妇中重症患者（ICU）比例为 36.8%（7/19），使用过机械通气有 26.3%（5/19）。19 例孕产妇病例中报道了 3 例死亡（15.8%，3/19），2 例死于呼吸衰竭，1 例患者死于继发耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌性肺炎[15]。其中孕早期感染死亡 1 例（11.1%，1/9），孕中晚期感染死亡 2 例（20.0%，2/10）。孕早、中期自然流产率 40%（4/10），人工流产率 20%（2/10），死胎发生率 10%（1/10）。
表11
孕产妇感染 SARS 的治疗及预后（例，%）
2.5.4 妊娠结局
19 例患者中最终有 12 例产妇分娩。其中 2 例双胎妊娠，共分娩活产新生儿 13 例，死胎 1 例，剖宫产率为 75%（9/12）。胎儿宫内窘迫 6 例（46.2%，6/13），早产 7 例（53.8%，7/13），其中 26 周超早产 1 例，28～32 周极早产 4 例，33 周早产 2 例。宫内发育迟缓 3 例（23.1%，3/13）。所有 13 例婴儿母生后均未被确诊为 SARS 感染。
2.6 SARS 孕妇所产新生儿的临床特点
结果见表 12。4 个 SARS 孕产妇感染研究报道的 14 例新生儿（广州 7 例、香港 5 例、美国 1 例和加拿大 1 例）均未确诊为 SARS 感染；且无任何相关临床、实验室或影像学证据表明存在 SARS-CoV 感染，观察后全部出院。
表12
SARS 孕妇所分娩新生儿临床特点（例，%）
香港的 5 例新生儿彻底筛查冠状病毒，胎盘、脐带血、羊水、血液、脑脊液、呼吸道分泌物、洗胃液和排泄物 SARS-CoV 核酸检测结果均为阴性。虽然所有新生儿血液中 SARS-CoV 抗体 IgG 均阳性，但急性和恢复期血清的滴度并无显著（4 倍）增加。① 病例 1：孕 28 周，出生 48 小时因腹胀和呼吸窘迫加重行开腹手术，经验性给予利巴韦林治疗，后证实为坏死性小肠结肠炎。患儿恢复过程中出现支气管肺发育不良，使用地塞米松治疗后第 25 天成功拔管，可通过胃管进行全肠道喂养。切除的回肠病检未发现 SARS 病毒。② 病例 2：孕 26 周，出生后患有轻度呼吸窘迫综合征，生后第 3 天因腹胀和呼吸窘迫行手术治疗，预防 SARS 感染经验性使用利巴韦林，后证实为消化道穿孔。住院治疗 45 天后停止机械通气和吸氧。手术切除的空肠组织病检未发现 SARS 病毒感染。③ 病例 3：孕 32 周，住院第 12 天出现发热，给予广谱抗生素和利巴韦林治疗，胸片检查正常，后来考虑为环境因素所致。④ 病例 4 和病例 5：孕 33 周和 37 周分别在住院 5 周和 3 周后出院，无特殊并发症出现，胸片检查正常，未使用利巴韦林[19]。病例 1 和病例 2 的肠穿孔与病毒感染无关，可能与胎儿宫内窘迫，孕母出现急性缺氧、胎盘供血不足有关；但不排除大剂量激素冲击治疗也可能对胎儿造成影响。
我国广州 7 例新生儿咽拭子 SARS-CoV 的 RT-PCR 检测结果均为阴性，4 例 SARS-CoV IgG 抗体阳性（4/7，57.1%），其中 2 例取脐血检测，5 例取股静脉血检测。7 例患儿全部康复出院。3 例为早产儿（双胎胎龄 31+5，另一单胎为 33+6），其中 1 例早产儿出现胎儿生长受限，随访 6 月后已达追赶生长。其母亲在孕 16+2周时 SARS 治愈出院，孕 23 周发现双胎之一死亡。可能与免疫因素引起的胎盘发育不良有关，与 SARS 感染不一定有直接关系。2 例早产儿住院期间出现短暂性呼吸暂停，经头罩高流量吸氧后改善[20]。有 75% 新生儿（9/12）SARS-CoV IgG 抗体阳性，但急性和恢复期血清的滴度并无显著（4 倍）增加。
3 讨论
3.1 SARS 感染儿童临床特征和预后
冠状病毒感染其实并不陌生，根据血清流行病学调查，不同人群中的普通感冒有 5%～30% 由冠状病毒引起。世界各地报道冠状病毒感染主要发生在冬季和早春。5～9 岁儿童中约 50% 有冠状病毒抗体，一般隐性感染和亚临床表现较常见，重症感染很少。人群常见的冠状病毒有 229E 型、OC43 型、NL63 型和 HKU1 型。有研究报道在儿童呼吸道感染中约有 6% 的患儿检测出冠状病毒感染[21]。SARS 和 MERS 病毒均是 21 世纪引起人群大规模感染的新型冠状病毒。一个关于 MERS 的系统评价显示，14 例患儿有 2 例死亡，儿童感染病例可能仅占全体患病人群的 2%。2010 年 3 月至 9 月期间，约旦对 2 岁以下患急性呼吸道症状和发烧儿童进行了 MERS-CoV 检测，全部 474 例受检患儿均为阴性[22]。2019 年 12 月引起 COVID-19 的 SARS-CoV-2 和 SARS 类似，均通过飞沫在人上呼吸道吸附，在下呼吸道侵入人体细胞复制和感染。最新研究表明：SARS-CoV-2 通过与人肺泡上皮细胞 ACEⅡ 结合，除直接导致细胞坏死和引起炎症外，还可干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统[23]，使得高血压、糖尿病、冠心病等代谢病人群成为 COVID-19 易感和高危人群。武汉金银潭医院最早收治的 99 例患者的临床特点显示：患者平均年龄 55.5 岁，51% 的感染者合并多种慢性疾病[24]。而对儿童和孕妇 SARS-CoV-2 感染，现有报道显示此类人群发病总数偏少。这可能与不同类型的冠状病毒致病机制相关，也可能与如 ACEⅡ 这些病毒功能性受体的基因多态性有关，尚需进一步研究、论证。
目前，最新关于 SARS-CoV-2 感染 100 余例儿童的报告显示，发热（89/117,76.1%）和咳嗽为较常见的临床症状，流涕、咽痛、乏力和腹泻等也有表现。从临床症状上比较，SARS 和 SARS-CoV-2 在儿童身上较为相似[4]。重症患儿可能出现肝酶异常和凝血功能紊乱。一个对中国 1 000 余例 SARS-CoV-2 患者临床特征分析中，仅报告了 9 例儿童 COVID-19（0.9%），儿童重症患者仅有 1 例，且无不良结局出现[25]。本系统评价结果显示，2003 年 SARS-CoV 的核酸检测阳性病例仅 29.2%（14/48），SARS-CoV IgG 抗体阳性病例占 92.9%（13/14），特别是一代 SARS 核酸检测试剂在儿童病例上可能敏感性和特异性都不够。SARS-CoV 核酸和抗体检测结果都与起病时间、试剂、用药密切相关。有研究认为，SARS-CoV 核酸检测时间一般为发病 5～7 天，而 SARS-CoV 抗体则可持续存在数月。但确诊为 SARS 患儿的 SARS-CoV 特异性 IgG 抗体阳性率明显低于确诊为 SARS 的成人患者，提示流行期间相当部分儿童 SARS 实际上由其他呼吸道病毒感染所致[26]。与成人 SARS 接触的儿童病例中，有一部分 SARS 抗体为阳性但并未发病，提示可能存在 SARS-CoV 的隐性感染。值得注意的是，在婴儿病例中粪便检测发现 SARS 病毒核酸阳性[12]。对于新型冠状病毒肺炎重症可疑患儿病毒核酸检测出现阴性的情况，应重复检测或者对下呼吸道样本如支气管肺泡灌洗液及排泄物、血清进行筛查[4]。已推广使用的 SARS 诊断试剂对儿童 SARS 诊断的准确性还需进一步验证，儿童感染 SARS-CoV 时病毒载量是否少于成人也有待研究。
此外，影像学检查尤其是 CT 检查可作为诊断儿童 SARS 感染的重要标准之一。目前关于新型冠状病毒感染儿童的影像学资料显示，疾病初期为单侧局灶性病变，表现为斑片状或者磨玻璃样改变；进展期则有病灶或者感染面积增多、扩大；重症病例显示双肺弥漫性改变；但在成人重症病例中常出现的“白肺”在儿童患者身上并不常见[4]。
本次研究发现，对 SARS 病毒感染目前尚无有效治疗手段。不同地区和国家用药存在明显差异，对使用利巴韦林、激素和丙种球蛋白尚存很大争议，故无法系统评价治疗措施的有效性和安全性。但 7 篇文献报道的 81 例儿童 SARS 病例全部恢复出院，未报告有死亡病例。相比成人患者，患儿临床表现和重症比例都偏轻，预后相对较好。尚无法据此判断重症患儿的高危因素。SARS 感染是否对儿童产生长期负面影响未有报告。有研究显示，感染 SARS 后 90% 以上儿童肺功能仍正常。但也有研究显示部分患儿在患病后 6 个月和 15 个月的携氧能力受到损害[27]。Yu 等[28]认为儿童在患病后 36 个月的有氧锻炼能力相比患病后 6 个月和 15 个月有所提高，但与其他未患病的儿童相比携氧能力仍存差距。
目前，关于 COVID-19 儿童的治疗，已有最新专家共识建议采用隔离、一般治疗、对症支持治疗、抗病毒治疗及其他药物如糖皮质激素和免疫球蛋白和呼吸机支持技术等[29]，但目前尚无病例报告证实疗效，且患儿长期肺功能情况也需要后续随访获取。
3.2 孕产妇感染 SARS 临床特征和预后
孕产妇感染 SARS 的主要临床症状与普通成人类似。外周血白细胞、淋巴细胞和血小板数量在妊娠期可能也有变化。全身循环血量增加也会导致肺纹理增粗等影像学改变。如何鉴别这些生理性改变与 SARS 感染的区别是诊断孕妇 SARS 的重点。最新报道显示，COVID-19 孕妇入院检查可表现为心肌酶和肝酶异常，并未出现发热症状[30]。
妊娠期患者对 SARS 等冠状病毒的治疗仍存争议，在处理此类患者时需充分评价获益和风险，早期识别高危产妇、积极治疗，并适当放宽剖宫产指征。仅见一个研究报道了 3 例 SARS 孕产妇死亡，我们无法据此对 2002 年爆发的 SARS 整体孕产妇死亡率做出判断。但有 1/3 的孕妇感染者属于重症病例这一事实应该引起我们重视。妊娠不同时期感染 SARS 对妊娠结局影响不同，10 例孕产妇为孕早、中期感染（死亡 1 例），9 例为孕晚期感染（2 例在分娩后死于 SARS 感染），孕早期感染 SARS 孕产妇妊娠结局相对较差。妊娠早期 SARS 感染孕妇的自然流产比例为 44.4%（4/9）。导致流产的原因包括：呼吸衰竭和低氧血症可能会干扰子宫胎盘血流；利巴韦林可能存在药物副作用；但不太可能因病毒的直接作用导致流产。此外，有 2 例孕妇患者因使用了利巴韦林，担心药物副作用对胎儿造成不良影响，在妊娠早期选择主动终止妊娠。有 1 例胎死宫内（10%，1/10）。仅 2 例孕早期感染产妇最终分娩：1 例双胎，双胎之一 23 周宫内死亡，双胎之二早产分娩；1 例足月分娩。
对于胎儿宫内发育迟缓（23.1%，3/13），其原因可能不是继发于先天性 SARS-CoV 感染，可能与母亲产前长期使用大剂量全身皮质类固醇或抗病毒药物和/或严重的母体衰弱性疾病对胎儿正常生长的影响有关。我国香港地区研究报告了 5 例新生儿的母亲服用了可能致畸的利巴韦林，但未发生任何严重的先天性畸形。IgG 抗体是孕期通过母体胎盘获得，但新生儿并未感染；对胎盘、脐带血、羊水 SARS-CoV 核酸检测结果均为阴性，以上证据支持 SARS 并无母婴垂直传播。据分析，孕妇体内产生的 SARS 抗体及感染后的积极治疗对胎儿可能起到一定保护性作用。本系统评价提示孕妇患 SARS 后的风险比一般人群更高。鉴于此，在此次 COVID-19 流行期间，我们要特别关注孕产妇感染 SARS-CoV-2 后发展为重症与不良结局的风险[31]。
3.3 SARS 孕产妇所产新生儿的自然结局
目前尚无证据显示 SARS 病毒具有母婴垂直传播能力，但我们仍需警惕和关注 SARS-CoV-2 是否具有母婴垂直传播能力。上述 14 例新生儿均未确诊为 SARS 感染，且无任何相关临床、实验室或影像学证据表明 SARS-CoV 感染，全部恢复出院。针对此次 SARS-CoV-2 感染，有研究显示 9 例孕妇产下的 10 例（含 1 例双胎）新生儿在生后 1～9 天经咽拭子核酸检测结果为阴性，但因未在生后及时采集脐血、羊水等样本进行检测，原作者分析仍可能存在一定的假阴性结果。10 例新生儿中 60%（6/10）为早产儿，60%（6/10）新生儿出现呼吸窘迫，40%（4/10）出现消化道症状，2 例出现发热症状。5 例新生儿治愈出院，4 例仍在住院治疗，病情平稳。1 例孕 34+5周早产儿因顽固性休克于住院第 9 天死亡。所有新生儿均未使用抗病毒药物治疗[32]。已有报道提示武汉 1 例 17 天新生儿出现发热，咽拭子病毒核酸检测阳性，同时家中母亲和月嫂是感染者。因此对新生儿和婴儿群体，还应特别注意病毒水平传播风险，包括社区获得感染和医院内感染问题[33]。
综上所述，儿童、青少年感染 SARS 的临床症状与成人患者相似，部分患儿以消化道症状如腹泻、呕吐、食欲减退作为首发表现。婴儿感染 SARS 可表现为呼吸急促、发绀、腹胀等。患儿病毒核酸检测应与实验室检查、影像学检查结合提高诊断准确性，并需长期随访该部分患儿的肺功能情况。部分新生儿出现宫内发育迟缓的原因需要进一步研究查明，未来在临床治疗孕产妇、新生儿人群时应谨慎考虑，充分评估治疗方案的获益和风险。目前尚无证据显示 SARS 病毒具有母婴垂直传播能力。
