引用本文： 王一帆, 金健, 李蔼建, 张彦, 宋波, 车国卫. 治疗前血清铁蛋白浓度与肺癌患者预后相关性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2020, 20(8): 945-949. doi: 10.7507/1672-2531.202003022 复制
肺癌是全球范围内肿瘤相关死亡的首位病因，严重威胁人类的健康[1]。尽管过去几十年在肺癌的治疗方面已经取得了很大进展，但肺癌患者的总体生存率仍较低[2-4]。到目前为止，TNM（tumor-node-metastasis）分期依然是临床上预测患者预后和制定治疗策略的首要工具，然而，即便处于同一分期的肺癌患者其预后状况也可能有较大差异。因此，寻找到更多可靠的预后指标来帮助判断肺癌患者远期预后和制定最佳治疗方案仍然是目前重要的研究方向。
近年来，越来越多的临床实验室指标被发现与肺癌患者的预后存在显著相关性，比如系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）[5]、淋巴/单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）[6]、白蛋白/球蛋白比值（albumin-to-globulin ratio，AGR）[7]、C-反应蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio，CAR）[8]等。血清铁蛋白（serum ferritin，SF）是一种调节和判断机体铁储备的储铁蛋白，常作为缺铁性贫血诊断的重要依据。过去 20 年来，越来越多的研究发现肿瘤患者的 SF 浓度与正常人相比有明显升高[9]，而 SF 在肿瘤发生发展中起到的作用也逐渐被重视。既往研究显示，SF 除了储铁功能以外，还具有抗氧化、抗炎症反应和抗癌作用[10]。因此，我们推测 SF 可能也具有影响和预测肺癌患者预后的作用。尽管目前已有研究报告了 SF 在肺癌患者中的预后价值[11-18]，但其结论不尽相同。因此，本研究对 SF 浓度与肺癌预后相关性进行 Meta 分析，探究 SF 在肺癌预后中的价值，以期为肺癌患者的风险评估、治疗方案制定提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究。
1.1.2 研究对象
经病理学诊断的原发性肺癌患者。
1.1.3 暴露因素
依据抗肿瘤治疗（手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等）前 SF 浓度将患者分为高、低两组并比较 2 组的预后差异。将治疗前 SF 浓度较高设为暴露因素。
1.1.4 结局指标
总生存期（overall survival，OS）。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 存在部分或全部数据重复发表的文献；③ 针对 OS 的风险比（hazard ratio，HR）和 95% 可信区间（confidence interval，CI）等重要数据不全或缺失，联系作者也无法获得的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集有关治疗前 SF 浓度与肺癌预后相关性的队列研究，检索时限均从建库至 2020 年 1 月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：lung、pulmonary、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm、survival、prognosis、outcome、ferritin 等；中文检索词包括：肺癌、肺肿瘤、生存率、生存期、预后、结局、铁蛋白等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息：第一作者、国家、发表时间等；② 研究对象的基本特征：样本量、病理类型、TNM 分期等；③ SF 浓度的临界值及分组情况；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ HR 及 95%CI 或 Kaplan-Meier 生存曲线相关数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表评价纳入研究的偏倚风险[19]。
1.5 统计分析
采用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析。利用 HR 值及其 95%CI 评估治疗前 SF 浓度与肺癌预后的相关性；Q 检验和 I2 定量评价纳入研究之间异质性的大小，若 P≥0.05 且 I2≤50% 提示未存在明显异质性，采用固定效应模型合并 HR 值；反之则进行亚组分析探究异质性来源，谨慎采用随机效应模型进行合并[20]。采用逐一剔除单项研究进行敏感性分析以探究异质性来源并评估 Meta 分析结果稳定性。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 982 篇，经逐层筛选后，最终纳入 8 个队列研究[11-18]，共 1 002 例肺癌患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta 分析结果
随机效应模型 Meta 分析结果显示：治疗前 SF 浓度与肺癌患者 OS 存在相关性，治疗前 SF 浓度较高的患者 OS 更短［HR=1.70，95%CI（1.06，2.73），P=0.029］。针对不同病理类型的亚组分析结果显示，SF 仅在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者中具有较高的预后价值［HR=4.78，95%CI（2.83，8.05），P<0.001］；治疗前 SF 与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者预后无明显相关性［HR=1.26，95%CI（0.63，2.50），P=0.512］（表 3）。
表3
肺癌患者总生存期的亚组分析结果
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除单项纳入研究的方法，观察单项研究对总合并效应值的影响，结果显示剔除 Milman 等[13]、Zhao 等[15]、Xie 等[16]和 Lee 等[18]的研究后合并效应值分别为［HR=1.71，95%CI（0.97，3.02）］、［HR=1.66，95%CI（0.97，2.85）］、［HR=1.39，95%CI（0.96，2.01）］和［HR=1.67，95%CI（0.92，3.03）］，说明这 4 项研究对本研究结果存在一定程度的影响。
3 讨论
SF 是大分子含铁蛋白，主要分布于肝脏、脾脏和骨髓等部位，最主要的生理功能为储存铁元素，在机体需要时提供铁，正常情况下人血清中 SF 含量较为稳定[9]。近年来，大量研究发现多种恶性肿瘤可合成和分泌 SF，使得 SF 浓度显著高于正常人[21-23]。既往研究发现，肿瘤患者 SF 水平较正常人增高可能与以下因素有关：① 肿瘤快速生长引起周围组织损伤或坏死，使得储存于细胞内的铁蛋白释放入血；② 炎症或感染时释放的炎症介质可能导致 SF 浓度升高；③ 肿瘤可引起铁离子在网状内皮系统细胞内聚集和贫血，进而导致 SF 合成增加[9, 24, 25]。因此，SF 水平可在一定程度上反应肿瘤患者的疾病进展，进而预测患者预后。
本研究通过 Meta 分析评价了治疗前 SF 浓度与肺癌患者预后的相关性。Meta 分析结果显示治疗前 SF 浓度增高与肺癌患者 OS 缩短明显相关；然而，针对病理亚型的亚组分析结果显示，SF 仅在 SCLC 患者中具有较高的预后价值。但关于 NSCLC 的研究仅有 3 个[13, 17, 18]，且只有 2 个研究[13, 18]报道了差异有统计学意义的结果，即治疗前 SF 浓度较高的 NSCLC 患者预后明显较差。因此，我们认为 SF 在 NSCLC 患者中的预后价值还需要更多的研究来验证。
Xie 等[16]研究发现治疗前 SF 水平与肿瘤分期存在显著相关性，即广泛期患者 SF 水平比局限期患者更高；而 Zhao 等[15]发现治疗前 SF 水平增高与肿瘤的淋巴结转移明显相关。然而，由于其它大多数纳入研究未报道相关数据，因此本文未能对治疗前 SF 与肺癌患者肿瘤分期的相关性进行更多分析，尚需更多高质量的研究来证实。
除病理亚型可能对 SF 在肺癌中的预后价值有影响外，SF 可能在不同期别的肺癌患者中预后价值也不同。虽然 Zhao 等[15]和 Lee 等[18]研究中仅纳入了 TNM III-IV 期的患者，均得出阳性结果；但由于目前还没有针对早期肺癌的相关研究，故这一推论还有待证实。
本研究的局限性：① 所有纳入文献均为回顾性研究，混杂因素较多，且样本量总体偏小，因此偏倚风险可能较高；② 各研究中 SF 临界值、肿瘤分期、治疗方式等不同，可能导致一定的临床异质性，但受研究数量和原始数据缺乏的限制，无法按照这些因素进行亚组分析；③ 结局指标合并时存在较高的异质性，但未能找到异质性来源。
综上所述，当前证据显示治疗前 SF 浓度增高可能是肺癌患者预后不良的因素之一，尤其是 SCLC 患者；治疗前 SF 浓度可协助预测肺癌患者的预后及制定适宜的治疗策略。但受纳入研究质量和数量的限制，此结论还需更多大样本、高质量的前瞻性研究予以证实。
肺癌是全球范围内肿瘤相关死亡的首位病因，严重威胁人类的健康[1]。尽管过去几十年在肺癌的治疗方面已经取得了很大进展，但肺癌患者的总体生存率仍较低[2-4]。到目前为止，TNM（tumor-node-metastasis）分期依然是临床上预测患者预后和制定治疗策略的首要工具，然而，即便处于同一分期的肺癌患者其预后状况也可能有较大差异。因此，寻找到更多可靠的预后指标来帮助判断肺癌患者远期预后和制定最佳治疗方案仍然是目前重要的研究方向。
近年来，越来越多的临床实验室指标被发现与肺癌患者的预后存在显著相关性，比如系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）[5]、淋巴/单核细胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio，LMR）[6]、白蛋白/球蛋白比值（albumin-to-globulin ratio，AGR）[7]、C-反应蛋白/白蛋白比值（C-reactive protein-to-albumin ratio，CAR）[8]等。血清铁蛋白（serum ferritin，SF）是一种调节和判断机体铁储备的储铁蛋白，常作为缺铁性贫血诊断的重要依据。过去 20 年来，越来越多的研究发现肿瘤患者的 SF 浓度与正常人相比有明显升高[9]，而 SF 在肿瘤发生发展中起到的作用也逐渐被重视。既往研究显示，SF 除了储铁功能以外，还具有抗氧化、抗炎症反应和抗癌作用[10]。因此，我们推测 SF 可能也具有影响和预测肺癌患者预后的作用。尽管目前已有研究报告了 SF 在肺癌患者中的预后价值[11-18]，但其结论不尽相同。因此，本研究对 SF 浓度与肺癌预后相关性进行 Meta 分析，探究 SF 在肺癌预后中的价值，以期为肺癌患者的风险评估、治疗方案制定提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究。
1.1.2 研究对象
经病理学诊断的原发性肺癌患者。
1.1.3 暴露因素
依据抗肿瘤治疗（手术、放化疗、靶向治疗、免疫治疗等）前 SF 浓度将患者分为高、低两组并比较 2 组的预后差异。将治疗前 SF 浓度较高设为暴露因素。
1.1.4 结局指标
总生存期（overall survival，OS）。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 存在部分或全部数据重复发表的文献；③ 针对 OS 的风险比（hazard ratio，HR）和 95% 可信区间（confidence interval，CI）等重要数据不全或缺失，联系作者也无法获得的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、VIP 和 WanFang Data 数据库，搜集有关治疗前 SF 浓度与肺癌预后相关性的队列研究，检索时限均从建库至 2020 年 1 月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：lung、pulmonary、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm、survival、prognosis、outcome、ferritin 等；中文检索词包括：肺癌、肺肿瘤、生存率、生存期、预后、结局、铁蛋白等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选与资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息：第一作者、国家、发表时间等；② 研究对象的基本特征：样本量、病理类型、TNM 分期等；③ SF 浓度的临界值及分组情况；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ HR 及 95%CI 或 Kaplan-Meier 生存曲线相关数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）量表评价纳入研究的偏倚风险[19]。
1.5 统计分析
采用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析。利用 HR 值及其 95%CI 评估治疗前 SF 浓度与肺癌预后的相关性；Q 检验和 I2 定量评价纳入研究之间异质性的大小，若 P≥0.05 且 I2≤50% 提示未存在明显异质性，采用固定效应模型合并 HR 值；反之则进行亚组分析探究异质性来源，谨慎采用随机效应模型进行合并[20]。采用逐一剔除单项研究进行敏感性分析以探究异质性来源并评估 Meta 分析结果稳定性。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献 982 篇，经逐层筛选后，最终纳入 8 个队列研究[11-18]，共 1 002 例肺癌患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta 分析结果
随机效应模型 Meta 分析结果显示：治疗前 SF 浓度与肺癌患者 OS 存在相关性，治疗前 SF 浓度较高的患者 OS 更短［HR=1.70，95%CI（1.06，2.73），P=0.029］。针对不同病理类型的亚组分析结果显示，SF 仅在小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）患者中具有较高的预后价值［HR=4.78，95%CI（2.83，8.05），P<0.001］；治疗前 SF 与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者预后无明显相关性［HR=1.26，95%CI（0.63，2.50），P=0.512］（表 3）。
表3
肺癌患者总生存期的亚组分析结果
2.4 敏感性分析
采用逐一剔除单项纳入研究的方法，观察单项研究对总合并效应值的影响，结果显示剔除 Milman 等[13]、Zhao 等[15]、Xie 等[16]和 Lee 等[18]的研究后合并效应值分别为［HR=1.71，95%CI（0.97，3.02）］、［HR=1.66，95%CI（0.97，2.85）］、［HR=1.39，95%CI（0.96，2.01）］和［HR=1.67，95%CI（0.92，3.03）］，说明这 4 项研究对本研究结果存在一定程度的影响。
3 讨论
SF 是大分子含铁蛋白，主要分布于肝脏、脾脏和骨髓等部位，最主要的生理功能为储存铁元素，在机体需要时提供铁，正常情况下人血清中 SF 含量较为稳定[9]。近年来，大量研究发现多种恶性肿瘤可合成和分泌 SF，使得 SF 浓度显著高于正常人[21-23]。既往研究发现，肿瘤患者 SF 水平较正常人增高可能与以下因素有关：① 肿瘤快速生长引起周围组织损伤或坏死，使得储存于细胞内的铁蛋白释放入血；② 炎症或感染时释放的炎症介质可能导致 SF 浓度升高；③ 肿瘤可引起铁离子在网状内皮系统细胞内聚集和贫血，进而导致 SF 合成增加[9, 24, 25]。因此，SF 水平可在一定程度上反应肿瘤患者的疾病进展，进而预测患者预后。
本研究通过 Meta 分析评价了治疗前 SF 浓度与肺癌患者预后的相关性。Meta 分析结果显示治疗前 SF 浓度增高与肺癌患者 OS 缩短明显相关；然而，针对病理亚型的亚组分析结果显示，SF 仅在 SCLC 患者中具有较高的预后价值。但关于 NSCLC 的研究仅有 3 个[13, 17, 18]，且只有 2 个研究[13, 18]报道了差异有统计学意义的结果，即治疗前 SF 浓度较高的 NSCLC 患者预后明显较差。因此，我们认为 SF 在 NSCLC 患者中的预后价值还需要更多的研究来验证。
Xie 等[16]研究发现治疗前 SF 水平与肿瘤分期存在显著相关性，即广泛期患者 SF 水平比局限期患者更高；而 Zhao 等[15]发现治疗前 SF 水平增高与肿瘤的淋巴结转移明显相关。然而，由于其它大多数纳入研究未报道相关数据，因此本文未能对治疗前 SF 与肺癌患者肿瘤分期的相关性进行更多分析，尚需更多高质量的研究来证实。
除病理亚型可能对 SF 在肺癌中的预后价值有影响外，SF 可能在不同期别的肺癌患者中预后价值也不同。虽然 Zhao 等[15]和 Lee 等[18]研究中仅纳入了 TNM III-IV 期的患者，均得出阳性结果；但由于目前还没有针对早期肺癌的相关研究，故这一推论还有待证实。
本研究的局限性：① 所有纳入文献均为回顾性研究，混杂因素较多，且样本量总体偏小，因此偏倚风险可能较高；② 各研究中 SF 临界值、肿瘤分期、治疗方式等不同，可能导致一定的临床异质性，但受研究数量和原始数据缺乏的限制，无法按照这些因素进行亚组分析；③ 结局指标合并时存在较高的异质性，但未能找到异质性来源。
综上所述，当前证据显示治疗前 SF 浓度增高可能是肺癌患者预后不良的因素之一，尤其是 SCLC 患者；治疗前 SF 浓度可协助预测肺癌患者的预后及制定适宜的治疗策略。但受纳入研究质量和数量的限制，此结论还需更多大样本、高质量的前瞻性研究予以证实。
