引用本文： 赵紫楠, 张亚同, 李可欣, 齐文渊, 胡欣. PCSK9 抑制剂治疗高胆固醇血症有效性与安全性的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2020, 20(11): 1284-1294. doi: 10.7507/1672-2531.202003096 复制
低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的独立危险因素。降低 LDL-C 是预防心血管疾病患者发生心肌梗死、卒中等的重要手段之一。目前，临床一线的调脂药物为羟甲戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）。有研究显示，强化他汀治疗可使患者的 LDL-C 降低幅度增加 4%～7%[1]。然而，部分患者因他汀类药物导致的肝损伤、肌溶解等不良反应难以坚持服药；另一部分患者在强化他汀或传统调脂药物联合使用的情况下，血脂水平仍无法达标。
前蛋白转化酶枯草溶菌素/溶菌素 9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是由 PCSK9 基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生[2]。PCSK9 与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）结合，使 LDL-R 降解，血浆 LDL-C 水平升高[3]。PCSK9 抑制剂是近年来研发的与胆固醇代谢相关的新靶点调脂药物。其可特异性阻断 LDLR 在肝细胞内的降解，增加肝细胞表面 LDLR 的表达，从而促进 LDL-C 代谢、降低血清 LDL-C 浓度[4, 5]。有研究显示，PCSK9 抑制剂可显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者 LDL-C 水平与心血管事件发生率[6]。超过 60% 的他汀降脂不达标者，在加用 PCSK9 抑制剂后 LDL-C 水平可降低至 70 mg/dL 以下[6]。
目前，阿利西尤单抗和依洛尤单抗已获得美国食品药品监督管理局、加拿大卫生部、欧洲药品管理局、中国国家食品药品监督管理局等监管机构批准上市。本研究采用 Meta 分析的方法，基于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果对 PCSK9 抑制剂在高胆固醇血症患者中应用的有效性与安全性进行系统评价，以期为临床决策提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
PCSK9 抑制剂治疗高胆固醇血症的 RCT。
1.1.2 研究对象
年龄≥18 岁，诊断为高胆固醇血症的患者，合并或不合并其他心血管疾病。
1.1.3 干预措施
试验组使用 PCSK9 抑制剂，对照组使用安慰剂、他汀、依折麦布或其他阳性调脂药物，他汀可作为试验组和对照组的基础用药。
1.1.4 结局指标
① 有效性：LDL-C 水平降低百分率；② 安全性：不良事件（adverse events）发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表文献；③ 无法提取、转换或获取关键数据的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、CBM 数据库，搜集关于 PCSK9 抑制剂治疗高胆固醇血症的 RCT，检索时限均从建库至 2019 年 6 月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：PCSK-9、Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab、AMG145、ALN-PCS02、BMS-962476、LY3015014、RG7652、1D05-IgG2、RN316、PF-04950615、PF-05335810、REGN727、SAR236553 等。中文检索词包括：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/溶菌素 9、依洛尤单抗、阿利西尤单抗、PCSK9 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者年龄、性别和疾病状况等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据，有效性、安全性等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名评价员按照 Cochrane 手册[7]针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 165 篇，经逐层筛选后，最终纳入 42 个 RCT[8-49]，共 90 058 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：The Cochrane Library（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 有效性
共 18 个 RCT[8, 9, 12, 15, 17, 20, 22-27, 29, 31, 32, 42, 44, 45]报告了 LDL-C 降低百分率。其中，16 个 RCT[8, 9, 12, 17, 20, 22-24, 26, 27, 29, 31, 32, 42, 44, 45]对在他汀治疗基础上加用 PCSK9 抑制剂的 LDL-C 降低百分率进行了分析。试验药物为阿利西尤单抗的各亚组组间存在异质性（I2=94%，P<0.000 01），随机效应模型结果显示，在他汀治疗的基础上加用阿利西尤单抗与加用安慰剂相比，LDL-C 降低百分率差异有统计学意义［MD=−49.89，95%CI（−56.34，−43.44），P<0.000 01］。试验药物为依洛尤单抗的各亚组组间存在异质性（I2=100%，P<0.000 01），随机效应模型结果显示，在他汀治疗的基础上加用依洛尤单抗与加用安慰剂相比，LDL-C 降低百分率差异有统计学意义［MD=−56.54，95%CI（−61.09，−52.00），P<0.000 01］。2 个 RCT[15, 25]对在他汀联合 PCSK9 抑制剂与他汀联合依折麦布的 LDL-C 降低百分率进行了分析。固定效应模型结果显示，他汀联合阿利西尤单抗与他汀联合依折麦布在降低 LDL-C 百分率方面差异有统计学意义［MD=−29.41，95%CI（−36.08，−22.75），P<0.000 01］。结果总结见表 3。
表3
Meta 分析结果汇总表
2.3.2 安全性
42 个 RCTs[8-49]均对 AEs 发生率进行了分析；其中，34 个 RCT[8-14, 16-20, 22-24, 26-32, 34, 35, 38, 39, 41-49]报告了 PCSK9 抑制剂与安慰剂相比的 AEs 发生率。试验药物为阿利西尤单抗的各亚组组间不存在异质性（I2=31%，P=0.06），固定效应模型结果显示，阿利西尤单抗与安慰剂相比 AEs 发生率差异无统计学意义［RR=0.99，95%CI（0.97，1.01），P=0.06］。试验药物为依洛尤单抗的各亚组组间不存在异质性（I2=0，P=0.65），固定效应模型结果显示，依洛尤单抗与安慰剂相比 AEs 发生率差异无统计学意义［RR=1.05，95%CI（1.00，1.10），P=0.07］。试验药物为 Bococizumab 的各亚组组间存在异质性（I2=74%，P=0.000 3），随机效应模型结果显示，Bococizumab 与安慰剂相比 AEs 发生率差异有统计学意义［RR=1.09，95%CI（1.01，1.18），P=0.03］。11 个 RCT[10, 11, 13, 15, 18, 19, 21, 25, 33, 36, 37]对 PCSK9 抑制剂与依折麦布相比的 AEs 发生率进行了分析，固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿利西尤单抗与依折麦布相比 AEs 发生率差异无统计学意义［RR=1.01，95%CI（0.92，1.10），P=0.90］；依洛尤单抗与依折麦布相比 AEs 发生率差异有统计学意义［RR=0.89，95%CI（0.80，0.99），P=0.04］。4 个 RCT[10, 21, 25, 33]对阿利西尤单抗与他汀相比的 AEs 发生率进行了分析，固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿利西尤单抗与他汀相比 AEs 发生率差异无统计学意义［RR=0.93，95%CI（0.84，1.03），P=0.16］。结果总结见表 3。
3 讨论
本研究基于目前针对 PCSK9 抑制剂的 RCTs，对该类药物在高胆固醇血症患者中应用的有效性与安全性进行系统评价与 Meta 分析，结果发现：① 在他汀治疗的基础上加用阿利西尤单抗或依洛尤单抗可进一步降低 LDL-C 水平；② 他汀联合阿利西尤单抗较他汀联合依折麦布降低 LDL-C 的效果更佳；③ 与安慰剂相比，阿利西尤单抗或依洛尤单抗不会增加患者 AEs 发生率，而 Bococizumab 可能会增加 AEs 发生率；④ 使用依洛尤单抗 AEs 发生率显著低于依折麦布；⑤ 阿利西尤单抗与他汀 AEs 发生率相当。
PCSK9 是近年来发现的一种与胆固醇代谢相关的靶分子，其可与肝细胞 LDLR 结合共同进入细胞溶酶体内，引起 LDLR 降解，抑制 LDLR 的再循环，从而抑制血液循环中 LDL-C 的清除。有研究显示，他汀类药物在抑制 HMG-CoA 还原酶的同时，还会激活 SPEBP-2，使 PCSK9 基因的表达增加，从而升高血清 PCSK9 浓度[49]。PCSK9 抑制剂通过与 PCSK9 结合，阻断了其对 LDLR 的降解作用，促进肝细胞对血液循环中 LDL-C 的清除，降低 LDL-C 水平。有研究显示，HMG-CoA 还原酶突变和 PCSK9 突变的降 LDL-C 作用对降低心血管事件率有累积作用，这意味着 PCSK9 抑制剂可在他汀治疗基础上进一步降低 LDL-C 水平[7, 50]。
2017 年美国国家脂质学会专家组颁布的《成人使用 PCSK9 抑制剂的更新》[51]推荐，对于稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者，特别是有额外危险因素者，在接受最大耐受剂量他汀伴或不伴依折麦布治疗后，LDL-C 水平仍≥70 mg/dL 时，可考虑联合使用 PCSK9 抑制剂降低 ASCVD 风险。进展性 ASCVD 患者在接受最大耐受剂量他汀伴或不伴依折麦布治疗后，LDL-C≥70mg/dL 时，可考虑应用 PCSK9 抑制剂进一步降低 LDL-C 水平。2017 年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会工作小组发布的《PCSK9 抑制剂对心血管高危患者的实用指南》[52]已推荐将 PCSK9 抑制剂作为心血管疾病的一级和二级预防治疗药物。
阿利西尤单抗为全人源单克隆抗体，给药后 3 至 7 天达到最大血药浓度，平均 3 至 4 剂后达到稳态。由于血药浓度差异，阿利西尤单抗存在 2 种清除方式。低浓度阿利西尤单抗主要与 PCSK9 靶蛋白结合，而高浓度时则通过蛋白水解途径被清除。本品已于 2015 年 7 月经美国食品药品监督管理局批准上市，用于辅助饮食及最大耐受剂量的他汀疗法，治疗 HoFH 成年患者，或需额外降低 LDL-C 临床动脉粥样硬化的心血管疾病成年患者。2019 年 12 月，阿利西尤单抗获国家药监局批准上市，用于：① 原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常的成年患者；② 降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管风险事件。本研究显示，在他汀治疗高胆固醇血症的患者中加用阿利西尤单抗较加用依折麦布效果更佳，可进一步降低 LDL-C。安全性方面，单用阿利西尤单抗不会增加患者 AEs 的发生风险，阿利西尤单抗与他汀相比安全性类似。
依洛尤单抗是调脂治疗领域的首个 PCSK9 抑制剂，已于 2015 年先后在欧洲和美国获批上市。2018 年 7 月，中国批准用于降低心血管事件风险的 PCSK9 抑制剂。目前适应症包括：① 在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、脑卒中和冠脉血运重建风险；② HoFH。与既往研究结果一致，本研究显示依洛尤单抗可进一步降低他汀治疗患者的 LDL-C 水平，且不会增加患者的 AEs 发生风险。
2016 年 11 月，Bococizumab 的研发由于显示出降脂效果随时间推移而衰减、与其他 PCSK9 抑制剂相比不良事件更多等因素已提前终止。由于样本量限制，本研究未对 Bococizumab 进行有效性的分析；而安全性方面，Bococizumab 显示出了更高的 AEs 发生风险。
目前，LY3015014 尚处研发阶段。本研究仅纳入一个针对不同剂量 LY3015014 联合标准调脂方案的 RCT[40]。其结果显示，300 mg 每 2 月 1 次的给药方案降低 LDL-C 的效果最佳，且 LY3015014 可在他汀治疗的基础上进一步显著降低 LDL-C。安全性方面，无严重治疗相关 AEs 发生。该 RCT 的研究者呼吁对 LY3015014 的长期安全性及心血管病治疗有效性进行进一步评估。
本研究存在一定的局限性：① 部分亚组分析异质性较大，可能与各 RCTs 的研究背景、基础调整方案、研究人群等因素不同有关。待更多的临床研究完成后，可针对 PCSK9 抑制剂用于某具体人群的具体给药方案进行分析；② 部分纳入 RCT 的样本量较小、治疗疗程较短。血脂控制更需要关注长期效果和终点事件，有待对 PCSK9 抑制剂对心血管事件的长期影响开展进一步的研究；③ 研究纳入患者的合并症、随访时间等可能对结果造成影响，有待开展更多的临床研究从而进行亚组分析排除以上异质性；④ 纳入研究中亚洲人群较少，有待在中国开展进一步的相关研究。
虽然美国、欧洲、中国等多地已批准了 PCSK9 抑制剂的使用，但考虑到其经济性较差，是影响很多患者使用的重要原因之一。针对该制剂注射剂型造成局部反应的问题，多家制药公司正在研发 PCSK9 抑制剂的口服剂型[53, 54]，以进一步提高该类药品的依从性。此外，PCSK9 疫苗正处于临床前研究阶段，理论上该疫苗可能降低患者的 PCSK9 水平且使使用者的给药频率进一步降低。
综上所述，PCSK9 抑制剂在降低高胆固醇血症患者 LDL-C 方面的获益是肯定的，从而可降低患者 CVD 的相关风险。目前已上市的阿利西尤单抗和依洛尤单抗也表现出较好的安全性。
低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）是心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的独立危险因素。降低 LDL-C 是预防心血管疾病患者发生心肌梗死、卒中等的重要手段之一。目前，临床一线的调脂药物为羟甲戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）。有研究显示，强化他汀治疗可使患者的 LDL-C 降低幅度增加 4%～7%[1]。然而，部分患者因他汀类药物导致的肝损伤、肌溶解等不良反应难以坚持服药；另一部分患者在强化他汀或传统调脂药物联合使用的情况下，血脂水平仍无法达标。
前蛋白转化酶枯草溶菌素/溶菌素 9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是由 PCSK9 基因编码的丝氨酸蛋白酶，主要由肝脏产生[2]。PCSK9 与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）结合，使 LDL-R 降解，血浆 LDL-C 水平升高[3]。PCSK9 抑制剂是近年来研发的与胆固醇代谢相关的新靶点调脂药物。其可特异性阻断 LDLR 在肝细胞内的降解，增加肝细胞表面 LDLR 的表达，从而促进 LDL-C 代谢、降低血清 LDL-C 浓度[4, 5]。有研究显示，PCSK9 抑制剂可显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者 LDL-C 水平与心血管事件发生率[6]。超过 60% 的他汀降脂不达标者，在加用 PCSK9 抑制剂后 LDL-C 水平可降低至 70 mg/dL 以下[6]。
目前，阿利西尤单抗和依洛尤单抗已获得美国食品药品监督管理局、加拿大卫生部、欧洲药品管理局、中国国家食品药品监督管理局等监管机构批准上市。本研究采用 Meta 分析的方法，基于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果对 PCSK9 抑制剂在高胆固醇血症患者中应用的有效性与安全性进行系统评价，以期为临床决策提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
PCSK9 抑制剂治疗高胆固醇血症的 RCT。
1.1.2 研究对象
年龄≥18 岁，诊断为高胆固醇血症的患者，合并或不合并其他心血管疾病。
1.1.3 干预措施
试验组使用 PCSK9 抑制剂，对照组使用安慰剂、他汀、依折麦布或其他阳性调脂药物，他汀可作为试验组和对照组的基础用药。
1.1.4 结局指标
① 有效性：LDL-C 水平降低百分率；② 安全性：不良事件（adverse events）发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表文献；③ 无法提取、转换或获取关键数据的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索 The Cochrane Library、PubMed、EMbase、CNKI、WanFang Data、CBM 数据库，搜集关于 PCSK9 抑制剂治疗高胆固醇血症的 RCT，检索时限均从建库至 2019 年 6 月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：PCSK-9、Alirocumab、Evolocumab、Bococizumab、AMG145、ALN-PCS02、BMS-962476、LY3015014、RG7652、1D05-IgG2、RN316、PF-04950615、PF-05335810、REGN727、SAR236553 等。中文检索词包括：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/溶菌素 9、依洛尤单抗、阿利西尤单抗、PCSK9 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表杂志和时间等；② 研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者年龄、性别和疾病状况等；③ 干预措施的具体细节、随访时间等；④ 偏倚风险评价的关键要素；⑤ 所关注的结局指标和结果测量数据，有效性、安全性等。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名评价员按照 Cochrane 手册[7]针对 RCT 的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 165 篇，经逐层筛选后，最终纳入 42 个 RCT[8-49]，共 90 058 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：The Cochrane Library（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 有效性
共 18 个 RCT[8, 9, 12, 15, 17, 20, 22-27, 29, 31, 32, 42, 44, 45]报告了 LDL-C 降低百分率。其中，16 个 RCT[8, 9, 12, 17, 20, 22-24, 26, 27, 29, 31, 32, 42, 44, 45]对在他汀治疗基础上加用 PCSK9 抑制剂的 LDL-C 降低百分率进行了分析。试验药物为阿利西尤单抗的各亚组组间存在异质性（I2=94%，P<0.000 01），随机效应模型结果显示，在他汀治疗的基础上加用阿利西尤单抗与加用安慰剂相比，LDL-C 降低百分率差异有统计学意义［MD=−49.89，95%CI（−56.34，−43.44），P<0.000 01］。试验药物为依洛尤单抗的各亚组组间存在异质性（I2=100%，P<0.000 01），随机效应模型结果显示，在他汀治疗的基础上加用依洛尤单抗与加用安慰剂相比，LDL-C 降低百分率差异有统计学意义［MD=−56.54，95%CI（−61.09，−52.00），P<0.000 01］。2 个 RCT[15, 25]对在他汀联合 PCSK9 抑制剂与他汀联合依折麦布的 LDL-C 降低百分率进行了分析。固定效应模型结果显示，他汀联合阿利西尤单抗与他汀联合依折麦布在降低 LDL-C 百分率方面差异有统计学意义［MD=−29.41，95%CI（−36.08，−22.75），P<0.000 01］。结果总结见表 3。
表3
Meta 分析结果汇总表
2.3.2 安全性
42 个 RCTs[8-49]均对 AEs 发生率进行了分析；其中，34 个 RCT[8-14, 16-20, 22-24, 26-32, 34, 35, 38, 39, 41-49]报告了 PCSK9 抑制剂与安慰剂相比的 AEs 发生率。试验药物为阿利西尤单抗的各亚组组间不存在异质性（I2=31%，P=0.06），固定效应模型结果显示，阿利西尤单抗与安慰剂相比 AEs 发生率差异无统计学意义［RR=0.99，95%CI（0.97，1.01），P=0.06］。试验药物为依洛尤单抗的各亚组组间不存在异质性（I2=0，P=0.65），固定效应模型结果显示，依洛尤单抗与安慰剂相比 AEs 发生率差异无统计学意义［RR=1.05，95%CI（1.00，1.10），P=0.07］。试验药物为 Bococizumab 的各亚组组间存在异质性（I2=74%，P=0.000 3），随机效应模型结果显示，Bococizumab 与安慰剂相比 AEs 发生率差异有统计学意义［RR=1.09，95%CI（1.01，1.18），P=0.03］。11 个 RCT[10, 11, 13, 15, 18, 19, 21, 25, 33, 36, 37]对 PCSK9 抑制剂与依折麦布相比的 AEs 发生率进行了分析，固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿利西尤单抗与依折麦布相比 AEs 发生率差异无统计学意义［RR=1.01，95%CI（0.92，1.10），P=0.90］；依洛尤单抗与依折麦布相比 AEs 发生率差异有统计学意义［RR=0.89，95%CI（0.80，0.99），P=0.04］。4 个 RCT[10, 21, 25, 33]对阿利西尤单抗与他汀相比的 AEs 发生率进行了分析，固定效应模型 Meta 分析结果显示，阿利西尤单抗与他汀相比 AEs 发生率差异无统计学意义［RR=0.93，95%CI（0.84，1.03），P=0.16］。结果总结见表 3。
3 讨论
本研究基于目前针对 PCSK9 抑制剂的 RCTs，对该类药物在高胆固醇血症患者中应用的有效性与安全性进行系统评价与 Meta 分析，结果发现：① 在他汀治疗的基础上加用阿利西尤单抗或依洛尤单抗可进一步降低 LDL-C 水平；② 他汀联合阿利西尤单抗较他汀联合依折麦布降低 LDL-C 的效果更佳；③ 与安慰剂相比，阿利西尤单抗或依洛尤单抗不会增加患者 AEs 发生率，而 Bococizumab 可能会增加 AEs 发生率；④ 使用依洛尤单抗 AEs 发生率显著低于依折麦布；⑤ 阿利西尤单抗与他汀 AEs 发生率相当。
PCSK9 是近年来发现的一种与胆固醇代谢相关的靶分子，其可与肝细胞 LDLR 结合共同进入细胞溶酶体内，引起 LDLR 降解，抑制 LDLR 的再循环，从而抑制血液循环中 LDL-C 的清除。有研究显示，他汀类药物在抑制 HMG-CoA 还原酶的同时，还会激活 SPEBP-2，使 PCSK9 基因的表达增加，从而升高血清 PCSK9 浓度[49]。PCSK9 抑制剂通过与 PCSK9 结合，阻断了其对 LDLR 的降解作用，促进肝细胞对血液循环中 LDL-C 的清除，降低 LDL-C 水平。有研究显示，HMG-CoA 还原酶突变和 PCSK9 突变的降 LDL-C 作用对降低心血管事件率有累积作用，这意味着 PCSK9 抑制剂可在他汀治疗基础上进一步降低 LDL-C 水平[7, 50]。
2017 年美国国家脂质学会专家组颁布的《成人使用 PCSK9 抑制剂的更新》[51]推荐，对于稳定性动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者，特别是有额外危险因素者，在接受最大耐受剂量他汀伴或不伴依折麦布治疗后，LDL-C 水平仍≥70 mg/dL 时，可考虑联合使用 PCSK9 抑制剂降低 ASCVD 风险。进展性 ASCVD 患者在接受最大耐受剂量他汀伴或不伴依折麦布治疗后，LDL-C≥70mg/dL 时，可考虑应用 PCSK9 抑制剂进一步降低 LDL-C 水平。2017 年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会工作小组发布的《PCSK9 抑制剂对心血管高危患者的实用指南》[52]已推荐将 PCSK9 抑制剂作为心血管疾病的一级和二级预防治疗药物。
阿利西尤单抗为全人源单克隆抗体，给药后 3 至 7 天达到最大血药浓度，平均 3 至 4 剂后达到稳态。由于血药浓度差异，阿利西尤单抗存在 2 种清除方式。低浓度阿利西尤单抗主要与 PCSK9 靶蛋白结合，而高浓度时则通过蛋白水解途径被清除。本品已于 2015 年 7 月经美国食品药品监督管理局批准上市，用于辅助饮食及最大耐受剂量的他汀疗法，治疗 HoFH 成年患者，或需额外降低 LDL-C 临床动脉粥样硬化的心血管疾病成年患者。2019 年 12 月，阿利西尤单抗获国家药监局批准上市，用于：① 原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合性血脂异常的成年患者；② 降低动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管风险事件。本研究显示，在他汀治疗高胆固醇血症的患者中加用阿利西尤单抗较加用依折麦布效果更佳，可进一步降低 LDL-C。安全性方面，单用阿利西尤单抗不会增加患者 AEs 的发生风险，阿利西尤单抗与他汀相比安全性类似。
依洛尤单抗是调脂治疗领域的首个 PCSK9 抑制剂，已于 2015 年先后在欧洲和美国获批上市。2018 年 7 月，中国批准用于降低心血管事件风险的 PCSK9 抑制剂。目前适应症包括：① 在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中，降低心肌梗死、脑卒中和冠脉血运重建风险；② HoFH。与既往研究结果一致，本研究显示依洛尤单抗可进一步降低他汀治疗患者的 LDL-C 水平，且不会增加患者的 AEs 发生风险。
2016 年 11 月，Bococizumab 的研发由于显示出降脂效果随时间推移而衰减、与其他 PCSK9 抑制剂相比不良事件更多等因素已提前终止。由于样本量限制，本研究未对 Bococizumab 进行有效性的分析；而安全性方面，Bococizumab 显示出了更高的 AEs 发生风险。
目前，LY3015014 尚处研发阶段。本研究仅纳入一个针对不同剂量 LY3015014 联合标准调脂方案的 RCT[40]。其结果显示，300 mg 每 2 月 1 次的给药方案降低 LDL-C 的效果最佳，且 LY3015014 可在他汀治疗的基础上进一步显著降低 LDL-C。安全性方面，无严重治疗相关 AEs 发生。该 RCT 的研究者呼吁对 LY3015014 的长期安全性及心血管病治疗有效性进行进一步评估。
本研究存在一定的局限性：① 部分亚组分析异质性较大，可能与各 RCTs 的研究背景、基础调整方案、研究人群等因素不同有关。待更多的临床研究完成后，可针对 PCSK9 抑制剂用于某具体人群的具体给药方案进行分析；② 部分纳入 RCT 的样本量较小、治疗疗程较短。血脂控制更需要关注长期效果和终点事件，有待对 PCSK9 抑制剂对心血管事件的长期影响开展进一步的研究；③ 研究纳入患者的合并症、随访时间等可能对结果造成影响，有待开展更多的临床研究从而进行亚组分析排除以上异质性；④ 纳入研究中亚洲人群较少，有待在中国开展进一步的相关研究。
虽然美国、欧洲、中国等多地已批准了 PCSK9 抑制剂的使用，但考虑到其经济性较差，是影响很多患者使用的重要原因之一。针对该制剂注射剂型造成局部反应的问题，多家制药公司正在研发 PCSK9 抑制剂的口服剂型[53, 54]，以进一步提高该类药品的依从性。此外，PCSK9 疫苗正处于临床前研究阶段，理论上该疫苗可能降低患者的 PCSK9 水平且使使用者的给药频率进一步降低。
综上所述，PCSK9 抑制剂在降低高胆固醇血症患者 LDL-C 方面的获益是肯定的，从而可降低患者 CVD 的相关风险。目前已上市的阿利西尤单抗和依洛尤单抗也表现出较好的安全性。
