引用本文： 熊国兵, 毛宇, 王世泽, 邱明星. 肾部分切除术后切缘阳性对患者结局影响的系统评价. 中国循证医学杂志, 2020, 20(10): 1193-1198. doi: 10.7507/1672-2531.202006065 复制
肾癌占所有癌症的 3%，近年来，其年发病率以 2% 增长[1]。肾部分切除术（partial nephrectomy，PN）是治疗局限早期肾癌（T1-2N0M0）的标准方法，可更好保护患者肾功能，从而潜在地降低心血管疾病的发生风险，提高患者生活质量[2-5]。然而，约 2%～8% 的 PN 患者术后切缘呈阳性[6]。目前对术后切缘状态是否促进肿瘤进展、降低存活，从而影响患者结局仍存较大争议[7-9]。为此，本研究系统评价 PN 术后切缘阳性对患者结局的影响，以期为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
同期对照研究、队列研究和病例-对照研究等。
1.1.2 研究对象
采用 PN 手术治疗的局限早期肾恶性肿瘤（T1-2N0M0）患者，其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 暴露因素
暴露组：术后手术切缘阳性（positive surgical margin，PSM）；对照组：手术切缘阴性（negative surgical margin，NSM）。
1.1.4 结局指标
① 术后肿瘤进展：局部复发率、远处转移发生率、总死亡率和癌症相关死亡率；② 术后生存：总存活（overall survival，OS）率、无局部复发存活（local recurrence free survival，LRFS）率、无癌复发存活（cancer recurrence free survival，CFR）率、无远处转移存活（distant metastasis free survival，MFS）率、癌症特异性存活（cancer specific survival，CSS）率及无病生存（disease-free survival，DFS）率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 数据不完整且联系作者无果。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CCRCT、PubMed、EMbase、Sinomed、WanFang Data 和 CNKI 数据库，搜集 PN 术后切缘状态对患者结局影响的临床研究，检索时限均从建库至 2019 年 12 月 31 日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：kidney neoplasms、kidney tumor、kidney cancer、renal tumor、renal cancer、kidney neoplasm、margins of excision 等；中文检索词包括：肾肿瘤、肾癌、切缘等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和暴露因素；③ 偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[10]评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.4 软件进行统计分析。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，并提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 167 篇，经逐层筛选，最终纳入 22 个队列研究[7, 11-31]，包括 20 822 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CCRCT（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 术后肿瘤进展
2.3.1.1 局部复发率
共纳入 16 个研究，包括 8 706 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示 PSM 组患者局部复发率更高［OR=4.18，95%CI（2.88，6.05），P<0.000 01］（表 3）。
表3
术后肿瘤进展结局指标的 Meta 分析结果
2.3.1.2 远处转移率
共纳入 11 个研究，包括 6 039 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示 PSM 组患者远处转移率更高［OR=5.28，95%CI（2.84，9.81），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.1.3 总死亡率
共纳入 6 个研究，包括 7 803 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示 PSM 组患者总死亡率更高［OR=1.54，95%CI（1.19，1.99），P=0.001］（表 3）。
2.3.1.4 癌症相关死亡率
仅纳入 1 个研究，包括 978 例患者。其结果显示两组患者癌症相关死亡率差异无统计学意义［OR=1.14，95%CI（0.55，2.35），P=0.73］（表 3）。
2.3.2 术后生存情况
2.3.2.1 OS 率
共纳入 4 个研究，包括 9 566 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示两组患者 OS 率差异无统计学意义［OR=0.64，95%CI（0.34，1.19），P=0.16］（表 4）。
表4
术后生存结局指标的 Meta 分析结果
2.3.2.2 LRFS 率
共纳入 7 个研究，包括 7 197 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示 PSM 组患者 LRFS 率更高［OR=0.45，95%CI（0.24，0.86），P=0.02］（表 4）。
2.3.2.3 CFR 率
仅纳入 1 个研究，包括 943 例患者。结果显示：PSM 组患者 CFR 率更高，两组差异有统计学意义［OR=0.02，95%CI（0.01，0.04），P<0.000 01］（表 4）。
2.3.2.4 MFS 率
共纳入 5 个研究，包括 4 941 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示两组患者 MFS 率差异无统计学意义［OR=0.70，95%CI（0.26，1.84），P=0.46］（表 4）。
2.3.2.5 CSS 率
共纳入 2 个研究，包括 240 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示两组患者 CSS 率差异无统计学意义［OR=0.43，95%CI（0.06，3.01），P=0.40］（表 4）。
2.3.2.6 DFS 率
仅纳入 1 个研究，包括 664 例患者，其结果显示两组患者 DFS 率差异无统计学意义［OR=0.81，95%CI（0.35，1.85），P=0.61］（表 4）。
3 讨论
PN 手术包括开放、腹腔镜、手助腹腔镜及机器人辅助腹腔镜技术。目前，已有研究证实了 PN 术治疗局限性肾癌可获得与根治性肾切除相同的疗效[33]。然而，部分患者会发生切缘阳性[6, 34]。术后切缘状态是否会促进肿瘤进展、降低存活、进而影响患者结局尚存争议[7-9, 35, 36]。
本研究发现，PSM 可能与 PN 术后肿瘤局部复发、远处转移和总死亡相关，PSM 患者术后进展可能较快。但 PSM 患者 OS、MFS、CSS 及 DFS 率等并未升高，提示患者的术后生存状态并未发生明显变化。此外，本研究结果发现 PSM 患者术后 LRFS 率、CFR 率似乎更高，考虑到外科结局随访研究存在诸多固有局限[37-40]，可能与组间病例差异、随访不充分以及其他临床异质性因素有关。同时，仅 1 个研究报道 CFR 率，LRFS 漏斗图提示存在发表偏倚，也可能导致结论不一致。
本研究的局限性：① 纳入研究均为队列研究，受研究设计限制，选择、实施、测量等偏倚无法避免；② 纳入研究均为英文，可能存在语言偏倚；③ 纳入研究患者肿瘤类型、分期、手术方式、切缘状态评估方法、随访时间并不一致，存在较大临床异质性，但受原始资料限制，无法进行深入分析，可能影响结论的准确性。
综上，现有证据表明，肾肿瘤患者 PN 术后切缘阳性可能与术后肿瘤进展相关，但不影响术后患者存活。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
肾癌占所有癌症的 3%，近年来，其年发病率以 2% 增长[1]。肾部分切除术（partial nephrectomy，PN）是治疗局限早期肾癌（T1-2N0M0）的标准方法，可更好保护患者肾功能，从而潜在地降低心血管疾病的发生风险，提高患者生活质量[2-5]。然而，约 2%～8% 的 PN 患者术后切缘呈阳性[6]。目前对术后切缘状态是否促进肿瘤进展、降低存活，从而影响患者结局仍存较大争议[7-9]。为此，本研究系统评价 PN 术后切缘阳性对患者结局的影响，以期为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
同期对照研究、队列研究和病例-对照研究等。
1.1.2 研究对象
采用 PN 手术治疗的局限早期肾恶性肿瘤（T1-2N0M0）患者，其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 暴露因素
暴露组：术后手术切缘阳性（positive surgical margin，PSM）；对照组：手术切缘阴性（negative surgical margin，NSM）。
1.1.4 结局指标
① 术后肿瘤进展：局部复发率、远处转移发生率、总死亡率和癌症相关死亡率；② 术后生存：总存活（overall survival，OS）率、无局部复发存活（local recurrence free survival，LRFS）率、无癌复发存活（cancer recurrence free survival，CFR）率、无远处转移存活（distant metastasis free survival，MFS）率、癌症特异性存活（cancer specific survival，CSS）率及无病生存（disease-free survival，DFS）率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表的研究；③ 数据不完整且联系作者无果。
1.2 文献检索策略
计算机检索 CCRCT、PubMed、EMbase、Sinomed、WanFang Data 和 CNKI 数据库，搜集 PN 术后切缘状态对患者结局影响的临床研究，检索时限均从建库至 2019 年 12 月 31 日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：kidney neoplasms、kidney tumor、kidney cancer、renal tumor、renal cancer、kidney neoplasm、margins of excision 等；中文检索词包括：肾肿瘤、肾癌、切缘等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：①纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表杂志等；② 研究对象的基线特征和暴露因素；③ 偏倚风险评价的关键要素；④所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[10]评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。
1.5 统计分析
采用 RevMan 5.4 软件进行统计分析。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，并提供其 95%CI。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 1 167 篇，经逐层筛选，最终纳入 22 个队列研究[7, 11-31]，包括 20 822 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CCRCT（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 术后肿瘤进展
2.3.1.1 局部复发率
共纳入 16 个研究，包括 8 706 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示 PSM 组患者局部复发率更高［OR=4.18，95%CI（2.88，6.05），P<0.000 01］（表 3）。
表3
术后肿瘤进展结局指标的 Meta 分析结果
2.3.1.2 远处转移率
共纳入 11 个研究，包括 6 039 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示 PSM 组患者远处转移率更高［OR=5.28，95%CI（2.84，9.81），P<0.000 01］（表 3）。
2.3.1.3 总死亡率
共纳入 6 个研究，包括 7 803 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示 PSM 组患者总死亡率更高［OR=1.54，95%CI（1.19，1.99），P=0.001］（表 3）。
2.3.1.4 癌症相关死亡率
仅纳入 1 个研究，包括 978 例患者。其结果显示两组患者癌症相关死亡率差异无统计学意义［OR=1.14，95%CI（0.55，2.35），P=0.73］（表 3）。
2.3.2 术后生存情况
2.3.2.1 OS 率
共纳入 4 个研究，包括 9 566 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示两组患者 OS 率差异无统计学意义［OR=0.64，95%CI（0.34，1.19），P=0.16］（表 4）。
表4
术后生存结局指标的 Meta 分析结果
2.3.2.2 LRFS 率
共纳入 7 个研究，包括 7 197 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示 PSM 组患者 LRFS 率更高［OR=0.45，95%CI（0.24，0.86），P=0.02］（表 4）。
2.3.2.3 CFR 率
仅纳入 1 个研究，包括 943 例患者。结果显示：PSM 组患者 CFR 率更高，两组差异有统计学意义［OR=0.02，95%CI（0.01，0.04），P<0.000 01］（表 4）。
2.3.2.4 MFS 率
共纳入 5 个研究，包括 4 941 例患者。随机效应模型 Meta 分析结果显示两组患者 MFS 率差异无统计学意义［OR=0.70，95%CI（0.26，1.84），P=0.46］（表 4）。
2.3.2.5 CSS 率
共纳入 2 个研究，包括 240 例患者。固定效应模型 Meta 分析结果显示两组患者 CSS 率差异无统计学意义［OR=0.43，95%CI（0.06，3.01），P=0.40］（表 4）。
2.3.2.6 DFS 率
仅纳入 1 个研究，包括 664 例患者，其结果显示两组患者 DFS 率差异无统计学意义［OR=0.81，95%CI（0.35，1.85），P=0.61］（表 4）。
3 讨论
PN 手术包括开放、腹腔镜、手助腹腔镜及机器人辅助腹腔镜技术。目前，已有研究证实了 PN 术治疗局限性肾癌可获得与根治性肾切除相同的疗效[33]。然而，部分患者会发生切缘阳性[6, 34]。术后切缘状态是否会促进肿瘤进展、降低存活、进而影响患者结局尚存争议[7-9, 35, 36]。
本研究发现，PSM 可能与 PN 术后肿瘤局部复发、远处转移和总死亡相关，PSM 患者术后进展可能较快。但 PSM 患者 OS、MFS、CSS 及 DFS 率等并未升高，提示患者的术后生存状态并未发生明显变化。此外，本研究结果发现 PSM 患者术后 LRFS 率、CFR 率似乎更高，考虑到外科结局随访研究存在诸多固有局限[37-40]，可能与组间病例差异、随访不充分以及其他临床异质性因素有关。同时，仅 1 个研究报道 CFR 率，LRFS 漏斗图提示存在发表偏倚，也可能导致结论不一致。
本研究的局限性：① 纳入研究均为队列研究，受研究设计限制，选择、实施、测量等偏倚无法避免；② 纳入研究均为英文，可能存在语言偏倚；③ 纳入研究患者肿瘤类型、分期、手术方式、切缘状态评估方法、随访时间并不一致，存在较大临床异质性，但受原始资料限制，无法进行深入分析，可能影响结论的准确性。
综上，现有证据表明，肾肿瘤患者 PN 术后切缘阳性可能与术后肿瘤进展相关，但不影响术后患者存活。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚需开展更多高质量研究予以验证。
