引用本文： 曾雪扬, 周庆欣, 张靖雪, 杨智荣, 蔡先明, 蔡珊, 谭小玉, 杨晴晴, 武珊珊, 陈亚红, 孙凤. β-冠状病毒相关呼吸道疾病治疗措施有效性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2021, 21(9): 1055-1066. doi: 10.7507/1672-2531.202105133 复制
自 2019 年底暴发的新型冠状病毒肺炎（the coronavirus disease，COVID-19）被证实为由一种新型 β-冠状病毒（SARS-CoV-2）引起[1, 2]。β-冠状病毒是冠状病毒科 β-冠状病毒属的一种单链 RNA 病毒，它可以感染人类和多种脊椎动物，引起宿主胃肠道、呼吸系统、肝脏和神经系统疾病。除 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 大流行外，2002 年，同为 β-冠状病毒属的 SARS-CoV 引起的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）在中国暴发[3]；2015 年，同属的 MERS-CoV 导致人类中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）局部暴发[4]。此外，HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43 也属于 β-冠状病毒，比其他冠状病毒更为流行，尤其在儿童和老年人中，通常引起类似普通感冒的呼吸道症状[4, 5]。β-冠状病毒属的多种病毒传播途径多、传播效率高、感染后果较严重，对人类健康和社会稳定的影响较大。
当前，COVID-19 大流行已成为全球重大公共卫生问题[6]，为应对 COVID-19，多个国家发布了治疗指南[7-10]，除常规诊疗（standard of care，SOC）之外，不同指南还推荐了抗病毒药物、皮质类固醇（corticosteroids，COR）、恢复期血浆、干扰素、羟基氯喹或氯喹（hydroxychloroquine or chloroquine，CQ）等多种治疗方法，我国从第三版新冠肺炎诊疗方案开始还纳入了中医治疗方案[11]。尽管如此，目前仍无针对 β-冠状病毒的特异性药物，且何种治疗方法最为有效尚不清楚。综合评估包括 SARS-CoV-2 在内的各种 β-冠状病毒治疗方法的有效性，可有助于优化 COVID-19 治疗方案。因此，我们对 β-冠状病毒各种干预措施的有效性进行了系统评价，以期为今后的临床实践提供参考。本系统评价遵循 PRISMA 规范进行报告[12]，且已在 PROSPERO 网站注册（注册号：CRD42020168178）。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、非随机对照试验（non-randomized controlled trial，non-RCT）。
1.1.2 研究对象
5 种 β-冠状病毒（SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43）所致的呼吸道疾病患者。
1.1.3 干预措施
试验组：根据我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版 修订版）》[13]和 WHO 发布的《COVID-19 临床管理动态指导文件》[14]将干预措施分为以下 8 类：① 抗病毒治疗：洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，LPV/RIT）、阿比多尔、利巴韦林、瑞德西韦、法匹拉韦等；② 抗菌药物（antibiotics，ABS）：阿奇霉素、盐酸莫西沙星等；③ 中医治疗；④ 呼吸支持；⑤ COR：糖皮质激素等；⑥ 免疫治疗：干扰素、托珠单抗等；⑦ CQ；⑧ 其他治疗：恢复期血浆治疗、阿纳白介素等。对照组：安慰剂或 SOC。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为病死率、治愈率和核酸转阴率，次要结局指标为退热时间和住院时间。
1.1.5 排除标准
① 非中英文文献；② 未报告相关结局指标或数据不全；③ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、SinoMed、CNKI 和 WanFang Data 数据库，搜集关于治疗 β-冠状病毒的 RCT、non-RCT，检索时限均为建库至 2020 年 6 月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：β-冠状病毒、新型冠状病毒、中东呼吸综合征、SARS、MERS、抗病毒药、抗生素、抗菌药物、中药、皮质类固醇等；英文检索词包括：betacoronavirus、human coronavirus HKU1、human coronavirus OC43、SARS coronavirus、MERS coronavirus、2019 novel coronavirus、antiviral agents、anti-bacterial agents、medicine、Chinese traditional、oxygen inhalation therapy、corticosteroids、immunotherapy、vasodilator agents、intestinal microecological regulator、renal replacement therapy 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表期刊等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。分别采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[15]和 Bias in Non-randomized Studies of Interventions（ROBINS-I）工具[16]评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 Stata 14.0 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95% 可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。在计算汇总估计值时，我们使用 0.5 的连续性校正来处理干预组和/或对照组中存在 0 事件的研究[17, 18]。采用 Egger 检验和绘制漏斗图评估发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 45 759 篇，经逐层筛选，最终纳入 109 个研究[19-127]，包括 23 210 例患者，涉及 3 种病毒感染类型（HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43 未检索到符合纳入标准的研究）。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
共纳入 67 个研究[20-86]报道了 SARS-CoV-2 感染的相关治疗，包含 25 个 RCT[20-44]和 42 个 non-RCT[45-86]；40 个研究[87-126]报道了 SARS-CoV 感染的相关治疗，包含 20 个 RCT[87-106]和 20 个 non-RCT[107-126]；2 个 non-RCT[127, 128]报道了 MERS-CoV 感染的相关治疗。纳入的 RCT 中，仅 8 个[19, 20, 23, 31, 34, 35, 38, 40]为中等或高质量，其余 RCT 主要由于未报告盲法和未实施分配隐藏等原因，导致文献质量较低。纳入的 non-RCT 中，有 9 个[82, 83, 85, 120-125]质量较低，主要是在混杂偏倚、意向干预分离偏倚条目中存在高偏倚风险。因纳入文章量大，纳入研究的基本特征及偏倚风险评价详细结果略（可联系本文通信作者获取）。
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 SARS-CoV-2 感染
2.3.1.1 病死率
共 41 个研究[19-23, 25, 28, 31, 33-41, 43, 45, 46, 48-53, 55, 59, 61-63, 67, 69, 71-73, 75-78, 84]报道了病死率，包含 15 093 例患者。涉及多个干预措施的两两比较，每种比较纳入研究数很少，且大多干预措施的病死率的差异并无统计学意义。1 个 RCT[23]显示，与 SOC 相比，COR 可降低病死率［RR=0.88，95%CI（0.79，0.96），P=0.01］。1 个 non-RCT[59]报道，48 小时内使用 COR 的病死率低于超过 48 小时后使用的病死率［RR=0.04，95%CI（0.01，0.13），P<0.001］。2 个 non-RCT[45, 48]显示，使用 CQ 的病死率高于 SOC［RR=1.89，95%CI（1.24，2.90），P=0.003］；1 个 non-RCT[45]显示，CQ 组的病死率高于 ABS 组［RR=2.00，95%CI（1.25，3.21），P=0.004］。2 个 non-RCT[45, 48]显示，CQ+ABS/SOC 组的病死率高于 SOC 组［RR=2.01，95%CI（1.47，2.73），P<0.001］；1 个 non-RCT[45]显示，ABS+SOC 组的病死率高于 SOC 组［RR=2.58，95%CI（1.69，3.95），P<0.001］。结果见表 1。
表1
Meta 分析结果汇总表
2.3.1.2 治愈率
共 29 个研究[19, 21-26, 32, 34, 35, 46, 48-52, 55, 58, 59, 63, 67, 70-72, 77-79, 83, 84]报道了治愈率，包括 12 789 例患者。涉及多个干预措施的两两比较，每种比较纳入研究数很少，且大多干预措施治愈率之间的差异并无统计学意义。1 个 RCT[23]显示，与 SOC 相比，COR 可提高治愈率［RR=1.06，95%CI（1.02，1.10），P=0.01］。1 个 non-RCT[59]显示，48 小时内使用 COR 治愈率低于超过 48 小时使用［RR=4.83，95%CI（2.20，10.58），P<0.001］。1 个 non-RCT[70]显示，低剂量 CQ、ABS 和 Zin 联合治疗组的治愈率高于未加 Zin 治疗组［RR=1.13，95%CI（1.04，1.22），P=0.003］。1 个 non-RCT[48]显示，CQ+ABS 组治愈率低于 SOC 组［RR=0.88，95%CI（0.78，0.98），P=0.03］。结果见表 1。
2.3.1.3 核酸转阴率
共 22 个研究[22, 26, 27, 30, 35, 36, 38, 39, 42, 43, 52-54, 65, 67, 72, 74, 77, 79-82]报道了核酸转阴率，包括 2 226 例患者。涉及多个干预措施的两两比较，每种比较纳入研究数很少，所有干预措施核酸转阴率之间的差异并无统计学意义。结果见表 1。
2.3.1.4 退热时间和住院时间
2 个 RCT[24, 29]显示，中医治疗组的退热时间比 SOC 组短［MD=−1.71，95%CI（−3.19，−0.22），P=0.02］。但 6 个 non-RCT[57, 58, 78, 79, 83, 85]的 Meta 分析结果显示组间差异并无统计学意义［MD=−0.69，95%CI（−1.70，0.33），P=0.18］。1 个 RCT[36]显示，与 SOC 组相比，干扰素-1b+利巴韦林组住院时间较短［MD=−5.50，95%CI（−7.29，−3.71），P<0.001］。1 个 RCT[27]显示，与 SOC 组相比，中医治疗组住院时间较短［MD=−7.95，95%CI（−14.66，−1.24），P=0.02］。6 个 non-RCT[58, 62, 63, 67, 78, 83]的 Meta 分析结果显示，与 SOC 组相比，中医治疗组住院时间较短［MD=−3.28，95%CI（−6.40，−0.15），P=0.04］。此外，1 个 non-RCT[45]显示，与其他治疗组相比，CQ 组的住院时间更长。
2.3.2 SARS-CoV 感染
2.3.2.1 病死率
13 个 RCT[86, 88, 90-93, 96, 97, 100-104]［RR=0.36，95%CI（0.21，0.63），P<0.001］和 10 个 non-RCT[110, 113, 114, 116-118, 121-124]［RR=0.29，95%CI（0.17，0.50），P<0.001］的 Meta 分析结果均显示，与 SOC 组相比，中医治疗组可降低病死率。而 2 个 non-RCT[112, 115]的 Meta 分析结果显示，与 SOC 相比，COR 组病死率升高［RR=7.86，95%CI（1.49，41.34），P=0.02］。结果见表 1。
2.3.2.2 治愈率
8 个 RCT[86, 90, 91, 93, 97, 101, 103, 104]［RR=1.27，95%CI（0.83，1.95），P=0.27］和 7 个 non-RCT[110, 113, 114, 116, 117, 121, 122]［RR=1.15，95%CI（0.99，1.33），P=0.07］的 Meta 分析显示，SOC 组与中医治疗组治愈率的差异无统计学意义。2 个 non-RCT[112, 115]显示，与 SOC 组相比，COR 组治愈率较低［RR=0.90，95%CI（0.86，0.94），P<0.001］。结果见表 1。
2.3.2.3 退热时间和住院时间
6 个 RCT[88, 89, 91, 94, 101, 104]［MD=−2.24，95%CI（−2.74，−1.73），P<0.001］和 3 个 non-RCT[110, 121, 124]［MD=−1.14，95%CI（−2.49，−0.40），P<0.001］Meta 分析结果显示，与 SOC 组相比，中医治疗组的退热时间较短。3 个 RCT[95, 100, 104]Meta 分析结果显示，与 SOC 组相比，中医治疗组的住院时间较短［MD=−2.91，95%CI（−3.91，−1.92），P<0.001］。结果见表 1。
2.3.3 MERS-CoV 感染
2.3.3.1 病死率
1 个 non-RCT[127]显示，与 SOC 相比，利巴韦林/干扰素/利巴韦林+干扰素组的病死率更高［RR=1.17，95%CI（1.02，1.35），P=0.03］。结果见表 1。
2.4 亚组分析、敏感性分析和发表偏倚检验
由于大多数结局指标仅纳入 1～3 个研究，无法进行亚组分析。仅纳入高质量研究进行敏感性分析，结果未发生方向性改变，提示结果较稳健。针对 SARS-CoV 感染患者中医治疗组与 SOC 组病死率的比较绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布基本对称，结合 Egger 检验结果［RCT：P=0.634；non-RCT：P=0.59］，提示存在发表偏倚的可能性较小。
3 讨论
本研究系统评价 β-冠状病毒治疗措施的有效性，结果显示，大多数干预措施的病死率和治愈率无明显差异。当前有限证据表明，在 SARS-CoV-2 感染患者中，与 SOC 相比，COR 可降低病死率和提高治愈率，而 CQ 却使得病死率升高、治愈率降低。在 SARS-CoV 感染患者中，与 SOC 相比，中医治疗可降低病死率并缩短退热时间和住院时间，而 COR 导致病死率升高、治愈率降低。在 MERS-CoV 感染患者中，使用干扰素和利巴韦林的患者病死率高于 SOC 组，但在 SARS-CoV-2 感染患者中，这两种药物联合使用能缩短住院时间。
与先前研究一致[128-130]，本研究结果也显示，COR 对 SARS-CoV-2 感染患者有效。对于 COR 的使用，最大的争议在于使用时机和如何根据患者病情严重程度用药，本研究结果显示在 SARS-CoV-2 感染患者疾病严重程度从轻到重进展的 48 小时内应用 COR 效果更佳，这可能由于重度 SARS-CoV-2 感染患者更可能发生全身炎症反应，导致肺损伤和多系统器官功能障碍，而糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用，可以防止或减轻这些伤害[7, 131]。
对于 SARS-CoV-2 感染患者，应用 CQ 将升高病死率、降低治愈率并延长住院时间。尽管有研究报道 CQ 在体外可抑制 SARS-CoV-2 的复制[132]，但先前多个研究结果显示 CQ 对治疗 SARS-CoV-2 感染患者无效，且增加了不良反应发生风险[133-136]，因此不建议对 SARS-CoV-2 感染患者使用 CQ。与 SOC 相比，中医治疗组能缩短退热时间和住院时间，提示对于 SARS-CoV-2 感染患者，中医治疗其与其他治疗手段相结合可能会提高治疗效率。
与先前研究一致[137]，本研究结果显示，对于 SARS-CoV 感染患者，与 SOC 相比，应用 COR 将升高病死率、降低治愈率，这一结果与 SARS-CoV-2 感染患者相反。这可能由于 SARS-CoV 发现较晚，而大多数 SARS-CoV 感染患者被诊断为肺炎支原体、衣原体或嗜肺军团菌感染引起的肺炎，因此医生多使用抗菌药物和大剂量 COR，而未使用抗病毒药物，导致患者错过治疗时机[138, 139]。而 SARS-CoV-2 在暴发之初就采用核酸序列检测，为后续的抗病毒治疗提供了药理支持[140]。因此，关于 COR 对 SARS-CoV 感染患者的真实治疗效果如何，仍有待商榷。
与先前研究一致[141-143]，本研究提示中医治疗能降低 SARS-CoV 感染患者病死率、提高治愈率并缩短住院时间和退热时间。我国新型冠状病毒肺炎诊疗方案从第三版开始便纳入了中医治疗方案，并从第四版开始加入了中药注射剂的应用[11, 144]。无论是 SARS-CoV 还是 SARS-CoV-2 感染患者，最常用的中药是甘草、黄芪、半夏、连翘，具有清热解毒、祛痰湿、益气的作用，且这些中药已被证实具有广泛的药理作用，包括抗炎、抗病毒、解热、抗氧化和免疫调节作用[145-148]。然而，由于中药种类繁多、用药方案复杂，研究之间存在较大异质性，仍值得进一步研究。
本研究发现关于 MERS-CoV 干预措施相关研究较少，结果提示，利巴韦林、干扰素或两种药物联用均会使病死率升高，但在 SARS-CoV-2 感染患者中，这两种药物却可缩短住院时间。这一争议性结果可能与两种病毒之间的差异有关，也可能与相关研究较少、证据不足有关，因此仍需要寻求更多证据来评价。
本研究的局限性：① 由于许多干预措施的研究数量较少，且大多存在样本量较小、研究间变异性较大等问题，因此本研究结果的证据质量多为低或极低，限制了对于结果的解释；② 本研究结果提示中医治疗对于 β-冠状病毒相关呼吸道疾病有效，但由于中医治疗方案多为各种方剂，且不同研究所用的药方、疗程、用量等各不相同，研究间异质性大，难以进行定量分析，因此本研究并未提取详细的中医治疗方案，而是统一将其归为一类分析，未对中医治疗的具体内容进行描述和比较。
综上所述，在 SARS-CoV-2 感染患者中，使用糖皮质激素可降低病死率，提高治愈率，尤其是对重症患者，应在 48 小时内使用。CQ 治疗可能给 SARS-CoV-2 感染患者带来负面影响，因此不建议使用 CQ 治疗 SARS-CoV-2 感染患者。对于 SARS-CoV 感染患者，建议使用中医治疗，而谨慎使用或不使用糖皮质激素。干扰素和利巴韦林可能使 MERS-CoV 患者病死率升高，但对 SARS-CoV-2 感染患者却有积极作用。
自 2019 年底暴发的新型冠状病毒肺炎（the coronavirus disease，COVID-19）被证实为由一种新型 β-冠状病毒（SARS-CoV-2）引起[1, 2]。β-冠状病毒是冠状病毒科 β-冠状病毒属的一种单链 RNA 病毒，它可以感染人类和多种脊椎动物，引起宿主胃肠道、呼吸系统、肝脏和神经系统疾病。除 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 大流行外，2002 年，同为 β-冠状病毒属的 SARS-CoV 引起的严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）在中国暴发[3]；2015 年，同属的 MERS-CoV 导致人类中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）局部暴发[4]。此外，HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43 也属于 β-冠状病毒，比其他冠状病毒更为流行，尤其在儿童和老年人中，通常引起类似普通感冒的呼吸道症状[4, 5]。β-冠状病毒属的多种病毒传播途径多、传播效率高、感染后果较严重，对人类健康和社会稳定的影响较大。
当前，COVID-19 大流行已成为全球重大公共卫生问题[6]，为应对 COVID-19，多个国家发布了治疗指南[7-10]，除常规诊疗（standard of care，SOC）之外，不同指南还推荐了抗病毒药物、皮质类固醇（corticosteroids，COR）、恢复期血浆、干扰素、羟基氯喹或氯喹（hydroxychloroquine or chloroquine，CQ）等多种治疗方法，我国从第三版新冠肺炎诊疗方案开始还纳入了中医治疗方案[11]。尽管如此，目前仍无针对 β-冠状病毒的特异性药物，且何种治疗方法最为有效尚不清楚。综合评估包括 SARS-CoV-2 在内的各种 β-冠状病毒治疗方法的有效性，可有助于优化 COVID-19 治疗方案。因此，我们对 β-冠状病毒各种干预措施的有效性进行了系统评价，以期为今后的临床实践提供参考。本系统评价遵循 PRISMA 规范进行报告[12]，且已在 PROSPERO 网站注册（注册号：CRD42020168178）。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）、非随机对照试验（non-randomized controlled trial，non-RCT）。
1.1.2 研究对象
5 种 β-冠状病毒（SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、HCoV-HKU1、HCoV-OC43）所致的呼吸道疾病患者。
1.1.3 干预措施
试验组：根据我国《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版 修订版）》[13]和 WHO 发布的《COVID-19 临床管理动态指导文件》[14]将干预措施分为以下 8 类：① 抗病毒治疗：洛匹那韦/利托那韦（lopinavir/ritonavir，LPV/RIT）、阿比多尔、利巴韦林、瑞德西韦、法匹拉韦等；② 抗菌药物（antibiotics，ABS）：阿奇霉素、盐酸莫西沙星等；③ 中医治疗；④ 呼吸支持；⑤ COR：糖皮质激素等；⑥ 免疫治疗：干扰素、托珠单抗等；⑦ CQ；⑧ 其他治疗：恢复期血浆治疗、阿纳白介素等。对照组：安慰剂或 SOC。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为病死率、治愈率和核酸转阴率，次要结局指标为退热时间和住院时间。
1.1.5 排除标准
① 非中英文文献；② 未报告相关结局指标或数据不全；③ 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索 PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、SinoMed、CNKI 和 WanFang Data 数据库，搜集关于治疗 β-冠状病毒的 RCT、non-RCT，检索时限均为建库至 2020 年 6 月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：β-冠状病毒、新型冠状病毒、中东呼吸综合征、SARS、MERS、抗病毒药、抗生素、抗菌药物、中药、皮质类固醇等；英文检索词包括：betacoronavirus、human coronavirus HKU1、human coronavirus OC43、SARS coronavirus、MERS coronavirus、2019 novel coronavirus、antiviral agents、anti-bacterial agents、medicine、Chinese traditional、oxygen inhalation therapy、corticosteroids、immunotherapy、vasodilator agents、intestinal microecological regulator、renal replacement therapy 等。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者、发表期刊等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。分别采用 Cochrane 手册 5.1.0 推荐的 RCT 偏倚风险评估工具[15]和 Bias in Non-randomized Studies of Interventions（ROBINS-I）工具[16]评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用 Stata 14.0 软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其 95% 可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用 χ2 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I2 定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。在计算汇总估计值时，我们使用 0.5 的连续性校正来处理干预组和/或对照组中存在 0 事件的研究[17, 18]。采用 Egger 检验和绘制漏斗图评估发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 45 759 篇，经逐层筛选，最终纳入 109 个研究[19-127]，包括 23 210 例患者，涉及 3 种病毒感染类型（HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43 未检索到符合纳入标准的研究）。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
共纳入 67 个研究[20-86]报道了 SARS-CoV-2 感染的相关治疗，包含 25 个 RCT[20-44]和 42 个 non-RCT[45-86]；40 个研究[87-126]报道了 SARS-CoV 感染的相关治疗，包含 20 个 RCT[87-106]和 20 个 non-RCT[107-126]；2 个 non-RCT[127, 128]报道了 MERS-CoV 感染的相关治疗。纳入的 RCT 中，仅 8 个[19, 20, 23, 31, 34, 35, 38, 40]为中等或高质量，其余 RCT 主要由于未报告盲法和未实施分配隐藏等原因，导致文献质量较低。纳入的 non-RCT 中，有 9 个[82, 83, 85, 120-125]质量较低，主要是在混杂偏倚、意向干预分离偏倚条目中存在高偏倚风险。因纳入文章量大，纳入研究的基本特征及偏倚风险评价详细结果略（可联系本文通信作者获取）。
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 SARS-CoV-2 感染
2.3.1.1 病死率
共 41 个研究[19-23, 25, 28, 31, 33-41, 43, 45, 46, 48-53, 55, 59, 61-63, 67, 69, 71-73, 75-78, 84]报道了病死率，包含 15 093 例患者。涉及多个干预措施的两两比较，每种比较纳入研究数很少，且大多干预措施的病死率的差异并无统计学意义。1 个 RCT[23]显示，与 SOC 相比，COR 可降低病死率［RR=0.88，95%CI（0.79，0.96），P=0.01］。1 个 non-RCT[59]报道，48 小时内使用 COR 的病死率低于超过 48 小时后使用的病死率［RR=0.04，95%CI（0.01，0.13），P<0.001］。2 个 non-RCT[45, 48]显示，使用 CQ 的病死率高于 SOC［RR=1.89，95%CI（1.24，2.90），P=0.003］；1 个 non-RCT[45]显示，CQ 组的病死率高于 ABS 组［RR=2.00，95%CI（1.25，3.21），P=0.004］。2 个 non-RCT[45, 48]显示，CQ+ABS/SOC 组的病死率高于 SOC 组［RR=2.01，95%CI（1.47，2.73），P<0.001］；1 个 non-RCT[45]显示，ABS+SOC 组的病死率高于 SOC 组［RR=2.58，95%CI（1.69，3.95），P<0.001］。结果见表 1。
表1
Meta 分析结果汇总表
2.3.1.2 治愈率
共 29 个研究[19, 21-26, 32, 34, 35, 46, 48-52, 55, 58, 59, 63, 67, 70-72, 77-79, 83, 84]报道了治愈率，包括 12 789 例患者。涉及多个干预措施的两两比较，每种比较纳入研究数很少，且大多干预措施治愈率之间的差异并无统计学意义。1 个 RCT[23]显示，与 SOC 相比，COR 可提高治愈率［RR=1.06，95%CI（1.02，1.10），P=0.01］。1 个 non-RCT[59]显示，48 小时内使用 COR 治愈率低于超过 48 小时使用［RR=4.83，95%CI（2.20，10.58），P<0.001］。1 个 non-RCT[70]显示，低剂量 CQ、ABS 和 Zin 联合治疗组的治愈率高于未加 Zin 治疗组［RR=1.13，95%CI（1.04，1.22），P=0.003］。1 个 non-RCT[48]显示，CQ+ABS 组治愈率低于 SOC 组［RR=0.88，95%CI（0.78，0.98），P=0.03］。结果见表 1。
2.3.1.3 核酸转阴率
共 22 个研究[22, 26, 27, 30, 35, 36, 38, 39, 42, 43, 52-54, 65, 67, 72, 74, 77, 79-82]报道了核酸转阴率，包括 2 226 例患者。涉及多个干预措施的两两比较，每种比较纳入研究数很少，所有干预措施核酸转阴率之间的差异并无统计学意义。结果见表 1。
2.3.1.4 退热时间和住院时间
2 个 RCT[24, 29]显示，中医治疗组的退热时间比 SOC 组短［MD=−1.71，95%CI（−3.19，−0.22），P=0.02］。但 6 个 non-RCT[57, 58, 78, 79, 83, 85]的 Meta 分析结果显示组间差异并无统计学意义［MD=−0.69，95%CI（−1.70，0.33），P=0.18］。1 个 RCT[36]显示，与 SOC 组相比，干扰素-1b+利巴韦林组住院时间较短［MD=−5.50，95%CI（−7.29，−3.71），P<0.001］。1 个 RCT[27]显示，与 SOC 组相比，中医治疗组住院时间较短［MD=−7.95，95%CI（−14.66，−1.24），P=0.02］。6 个 non-RCT[58, 62, 63, 67, 78, 83]的 Meta 分析结果显示，与 SOC 组相比，中医治疗组住院时间较短［MD=−3.28，95%CI（−6.40，−0.15），P=0.04］。此外，1 个 non-RCT[45]显示，与其他治疗组相比，CQ 组的住院时间更长。
2.3.2 SARS-CoV 感染
2.3.2.1 病死率
13 个 RCT[86, 88, 90-93, 96, 97, 100-104]［RR=0.36，95%CI（0.21，0.63），P<0.001］和 10 个 non-RCT[110, 113, 114, 116-118, 121-124]［RR=0.29，95%CI（0.17，0.50），P<0.001］的 Meta 分析结果均显示，与 SOC 组相比，中医治疗组可降低病死率。而 2 个 non-RCT[112, 115]的 Meta 分析结果显示，与 SOC 相比，COR 组病死率升高［RR=7.86，95%CI（1.49，41.34），P=0.02］。结果见表 1。
2.3.2.2 治愈率
8 个 RCT[86, 90, 91, 93, 97, 101, 103, 104]［RR=1.27，95%CI（0.83，1.95），P=0.27］和 7 个 non-RCT[110, 113, 114, 116, 117, 121, 122]［RR=1.15，95%CI（0.99，1.33），P=0.07］的 Meta 分析显示，SOC 组与中医治疗组治愈率的差异无统计学意义。2 个 non-RCT[112, 115]显示，与 SOC 组相比，COR 组治愈率较低［RR=0.90，95%CI（0.86，0.94），P<0.001］。结果见表 1。
2.3.2.3 退热时间和住院时间
6 个 RCT[88, 89, 91, 94, 101, 104]［MD=−2.24，95%CI（−2.74，−1.73），P<0.001］和 3 个 non-RCT[110, 121, 124]［MD=−1.14，95%CI（−2.49，−0.40），P<0.001］Meta 分析结果显示，与 SOC 组相比，中医治疗组的退热时间较短。3 个 RCT[95, 100, 104]Meta 分析结果显示，与 SOC 组相比，中医治疗组的住院时间较短［MD=−2.91，95%CI（−3.91，−1.92），P<0.001］。结果见表 1。
2.3.3 MERS-CoV 感染
2.3.3.1 病死率
1 个 non-RCT[127]显示，与 SOC 相比，利巴韦林/干扰素/利巴韦林+干扰素组的病死率更高［RR=1.17，95%CI（1.02，1.35），P=0.03］。结果见表 1。
2.4 亚组分析、敏感性分析和发表偏倚检验
由于大多数结局指标仅纳入 1～3 个研究，无法进行亚组分析。仅纳入高质量研究进行敏感性分析，结果未发生方向性改变，提示结果较稳健。针对 SARS-CoV 感染患者中医治疗组与 SOC 组病死率的比较绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点左右分布基本对称，结合 Egger 检验结果［RCT：P=0.634；non-RCT：P=0.59］，提示存在发表偏倚的可能性较小。
3 讨论
本研究系统评价 β-冠状病毒治疗措施的有效性，结果显示，大多数干预措施的病死率和治愈率无明显差异。当前有限证据表明，在 SARS-CoV-2 感染患者中，与 SOC 相比，COR 可降低病死率和提高治愈率，而 CQ 却使得病死率升高、治愈率降低。在 SARS-CoV 感染患者中，与 SOC 相比，中医治疗可降低病死率并缩短退热时间和住院时间，而 COR 导致病死率升高、治愈率降低。在 MERS-CoV 感染患者中，使用干扰素和利巴韦林的患者病死率高于 SOC 组，但在 SARS-CoV-2 感染患者中，这两种药物联合使用能缩短住院时间。
与先前研究一致[128-130]，本研究结果也显示，COR 对 SARS-CoV-2 感染患者有效。对于 COR 的使用，最大的争议在于使用时机和如何根据患者病情严重程度用药，本研究结果显示在 SARS-CoV-2 感染患者疾病严重程度从轻到重进展的 48 小时内应用 COR 效果更佳，这可能由于重度 SARS-CoV-2 感染患者更可能发生全身炎症反应，导致肺损伤和多系统器官功能障碍，而糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用，可以防止或减轻这些伤害[7, 131]。
对于 SARS-CoV-2 感染患者，应用 CQ 将升高病死率、降低治愈率并延长住院时间。尽管有研究报道 CQ 在体外可抑制 SARS-CoV-2 的复制[132]，但先前多个研究结果显示 CQ 对治疗 SARS-CoV-2 感染患者无效，且增加了不良反应发生风险[133-136]，因此不建议对 SARS-CoV-2 感染患者使用 CQ。与 SOC 相比，中医治疗组能缩短退热时间和住院时间，提示对于 SARS-CoV-2 感染患者，中医治疗其与其他治疗手段相结合可能会提高治疗效率。
与先前研究一致[137]，本研究结果显示，对于 SARS-CoV 感染患者，与 SOC 相比，应用 COR 将升高病死率、降低治愈率，这一结果与 SARS-CoV-2 感染患者相反。这可能由于 SARS-CoV 发现较晚，而大多数 SARS-CoV 感染患者被诊断为肺炎支原体、衣原体或嗜肺军团菌感染引起的肺炎，因此医生多使用抗菌药物和大剂量 COR，而未使用抗病毒药物，导致患者错过治疗时机[138, 139]。而 SARS-CoV-2 在暴发之初就采用核酸序列检测，为后续的抗病毒治疗提供了药理支持[140]。因此，关于 COR 对 SARS-CoV 感染患者的真实治疗效果如何，仍有待商榷。
与先前研究一致[141-143]，本研究提示中医治疗能降低 SARS-CoV 感染患者病死率、提高治愈率并缩短住院时间和退热时间。我国新型冠状病毒肺炎诊疗方案从第三版开始便纳入了中医治疗方案，并从第四版开始加入了中药注射剂的应用[11, 144]。无论是 SARS-CoV 还是 SARS-CoV-2 感染患者，最常用的中药是甘草、黄芪、半夏、连翘，具有清热解毒、祛痰湿、益气的作用，且这些中药已被证实具有广泛的药理作用，包括抗炎、抗病毒、解热、抗氧化和免疫调节作用[145-148]。然而，由于中药种类繁多、用药方案复杂，研究之间存在较大异质性，仍值得进一步研究。
本研究发现关于 MERS-CoV 干预措施相关研究较少，结果提示，利巴韦林、干扰素或两种药物联用均会使病死率升高，但在 SARS-CoV-2 感染患者中，这两种药物却可缩短住院时间。这一争议性结果可能与两种病毒之间的差异有关，也可能与相关研究较少、证据不足有关，因此仍需要寻求更多证据来评价。
本研究的局限性：① 由于许多干预措施的研究数量较少，且大多存在样本量较小、研究间变异性较大等问题，因此本研究结果的证据质量多为低或极低，限制了对于结果的解释；② 本研究结果提示中医治疗对于 β-冠状病毒相关呼吸道疾病有效，但由于中医治疗方案多为各种方剂，且不同研究所用的药方、疗程、用量等各不相同，研究间异质性大，难以进行定量分析，因此本研究并未提取详细的中医治疗方案，而是统一将其归为一类分析，未对中医治疗的具体内容进行描述和比较。
综上所述，在 SARS-CoV-2 感染患者中，使用糖皮质激素可降低病死率，提高治愈率，尤其是对重症患者，应在 48 小时内使用。CQ 治疗可能给 SARS-CoV-2 感染患者带来负面影响，因此不建议使用 CQ 治疗 SARS-CoV-2 感染患者。对于 SARS-CoV 感染患者，建议使用中医治疗，而谨慎使用或不使用糖皮质激素。干扰素和利巴韦林可能使 MERS-CoV 患者病死率升高，但对 SARS-CoV-2 感染患者却有积极作用。
