引用本文： 熊鑫, 雷颖庆, 田敏, 王勇, 唐敏, 吕红彬. 不同抗VEGF药物治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿疗效的系统评价. 中国循证医学杂志, 2021, 21(12): 1416-1423. doi: 10.7507/1672-2531.202106037 复制
视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是继糖尿病视网膜病变之后发病率第二位的视网膜血管性疾病[1,2]，其严重影响患者的生活质量，并造成患者劳动能力丧失。根据阻塞部位的不同，RVO主要分为2类：闭塞累及整个视网膜中央静脉时为视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO），闭塞仅累及视网膜中央静脉的一个分支时为视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）。另外，值得注意的是，其中半侧视网膜中央静脉阻塞仅累及视网膜上半部分或者下半部分[1,3-5]，因与CRVO具有相似的发病机理和危险因素，被认为可能是CRVO的变体[6]。最近一项全球人口研究汇总数据的分析显示，全球有1 600万RVO患者，总体患病率为0.52%，其中BRVO为0.44%，CRVO为0.08%，BRVO约为CRVO的5～6倍[1,3,4]。
目前认为RVO引起视力丧失的主要原因是黄斑水肿，因静脉阻塞导致视网膜缺血缺氧，促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）及炎性介质的生成，使血管通透性增加，最终导致水肿，而黄斑水肿反过来又加重视网膜缺血缺氧，进而形成一个正反馈环[6-9]。在过去10年中，黄斑水肿的治疗发生了革命性变化，大量的临床试验已证明，抗VEGF治疗比疾病自然病程有更好的疗效[10-13]，可改善RVO的黄斑水肿，并通常被用作一线治疗[14,15]。贝伐单抗（bevacizumab或avastin）是一种重组的人源化单克隆IgG1抗体；雷珠单抗（ranibizumab或lucentis）是针对所有VEGF-A亚型的人源化的高亲和力抗体片段；阿柏西普（aflibercept或eylea）是一种人源化的VEGF受体融合蛋白，能够与VEGF-A、VEGF-B和相应的胎盘生长因子结合。目前，阿柏西普和雷珠单抗已被美国食品和药物管理局批准用于眼科，但部分研究表明贝伐单抗的超适应症使用对RVO-ME具有疗效[8,16-20]。目前已有阿柏西普、贝伐单抗和雷珠单抗的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）[21-23]发表。因此，本研究旨在系统评价不同抗VEGF药物治疗RVO-ME的有效性和安全性，以期为临床应用提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT。
1.1.2 研究对象
年龄≥18岁的RVO患者（BRVO和CRVO均符合条件），并经眼底镜、荧光素血管造影和光学相干断层扫描证实；随访时间≥6个月；其种族、国籍不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用一种抗VEGF药物，对照组采用另一种抗VEGF药物治疗或佯装注射（安慰剂治疗），抗VEGF药物包括1.25 mg贝伐单抗，0.5 mg雷珠单抗和2 mg阿柏西普。
1.1.4 结局指标
最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）和视网膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）及其从基线开始的平均变化。
1.1.5 排除标准
① 重复发表研究；② 联合其他治疗方式，如激素或其他手术治疗；③ 合并多种眼部疾病患者，如湿性年龄相关性黄斑变性或糖尿病性黄斑水肿等；④ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集关于玻璃体腔内注射不同抗VEGF药物（贝伐单抗、雷珠单抗和阿柏西普）治疗RVO-ME的RCT。检索时限均从建库至2021年9月17日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献，检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：retinal vein occlusion、macular edema/oedema、aflibercept、eylea、bevacizumab、avastin、ranibizumab、lucentis、anti-VEGF、anti-vascular endothelial growth factor、randomized controlled trial。中文检索词包括：视网膜静脉阻塞、黄斑水肿、贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、抗血管内皮生长因子、抗VEGF和随机对照试验。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图
1.3 文献筛选和资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：疾病类型、发表日期、年龄、性别、研究地点、样本量、干预措施、随访时间、结局指标中连续性指标的均数和标准差等。当研究中BCVA用最小分辨率角单位的对数（logMAR）或Snellen视敏度测量结果表示时，使用Gregori等[24]提出的方法将其转换为“早期治疗糖尿病视网膜病变研究”近似得分（appro x ETDRS）用于定量分析。我们可以理解为，每个标准差大约等于ETDRS图表上的2行（每行5个字母），与0.2logMAR单位相同。使用以下公式进行换算：logMAR=−1×log（Snellen分数）；ETDRS字母近似得分=85+50×log（Snellen分数）。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析[25]。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献615篇，经逐层筛选后，最终纳入19篇文章[7,11,13,21-23,26-38]中的11个RCT，包括2 436只眼。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 BCVA
① 共有7个RCT[7,11,13,22,27,28,31-38]报告了随访6个月时抗VEGF药物与佯装注射相比治疗RVO的疗效，但只有4个RCT[13,27,28,33-35,37,38]可进行定量合成。Meta分析结果显示，抗VEGF组的平均BCVA优于佯装注射组［MD=14.97，95%CI（10.09，19.86），P<0.000 01］。② 针对不同RVO的不同抗VEGF间的比较结果显示：CRVO中，阿柏西普与贝伐单抗相比［MD=1.47，95%CI（−0.97，3.91），P=0.24］、贝伐单抗与雷珠单抗相比［MD=−1.00，95%CI（−4.12，2.12），P=0.53］，对BCVA的改善差异无统计学意义；BRVO中，贝伐单抗与雷珠单抗相比［MD=−0.05，95%CI（−0.32，0.22），P=0.72］，对BCVA的改善差异无统计学意义。③ 在第12个月时，抗VEGF组在RVO的治疗上优于佯装注射组［MD=5.70，95%CI（3.90，7.50），P<0.000 01］，差异有统计学意义（表3）。
表3
Meta分析结果汇总表
2.3.2 CRT
与佯装注射组相比，共有7个RCT[7,11,13,22,27,28,31-38]报告了抗VEGF治疗RVO-ME。从基线到随访6个月时，佯装注射组的CRT的平均变化范围为−102 μm至−195.8 μm，抗VEGF组为−269.5 μm至−457.2 μm。Meta分析结果显示：在CRT的改善上，① 接受抗VEGF药物治疗优于佯装注射组［MD=−218.21，95%CI（−295.56，−140.86），P<0.000 01］；② CRVO中不同抗VEGF药物亚组之间：阿柏西普与贝伐单抗相比［MD=−46.79，95%CI（−83.12，−10.46），P=0.01］，贝伐单抗与雷珠单抗相比［MD=76.03，95%CI（30.76，121.30），P=0.001］，差异有统计学意义；③ 在BRVO中，贝伐单抗与雷珠单抗相比［MD=−21.07，95%CI（−67.17，25.04），P=0.37］，差异无统计学意义（表3）。
2.3.3 不良事件
各个试验中总体不良反应的发生率差异很大，且许多研究中不良反应的不同时点数据不足，限制了对不良反应的评估。大多数不良事件是短暂的、轻微的和与注射相关的。但值得注意的是，我们需要关注严重不良反应（severe adverse events，SAE）的发生与否。有4个研究[7,22,26,36,38]未报道任何SAE。关于眼部SAE，有3个研究[23,27-30]各报道了一例眼内炎，Campochiaro[37]和Brown等[13]强调了2个关键的眼部SAE：玻璃体出血和虹膜新生血管。对于非眼部SAE，Vader等[21]的研究结果显示，SAE的发生在2个治疗组中相当，贝伐单抗组和雷珠单抗组分别发生了3例和1例动脉血栓形成事件，原研究人员认为这与研究用药无关。Campochiaro等和Brown等[13,27,28,37]认为一些非眼部的SAE（如：心肌梗死和非致命性的中风等）可能与全身VEGF抑制有关，同Heier等和Scott等[29,30,33-35]的研究一样认为这些非眼部SAE符合抗血小板研究协助组的动脉血栓事件（Antiplatelet Trialists’ Collaboration arterial thromboembolic events，APTC ATEs）标准。Heier等[33-35]报道了2例肺炎和3例晕厥，Holz等[11,31,32]报道了3例肺炎。另外，Heier等[33-35]和Scott等[29,33]的研究期间各报道了2例死亡病例。
3 讨论
本Meta分析纳入了11个RCT，包括2 436只眼，为抗VEGF治疗RVO-ME的疗效提供了临床证据。本系统评价结果显示，与佯装注射相比，抗VEGF治疗在6个月时可获得更好的解剖学和视觉效果。虽然本研究显示在12个月时抗VEGF的疗效优于佯装注射组，但有3个研究[7,13,33-37]表明，抗VEGF组的CRT平均降低从第6个月到第12个月基本保持不变，在12个月时，抗VEGF组和假/抗VEGF组之间的CRT或黄斑水肿残留的患者比例无统计学差异，这些结果表明，在进行了6个月的抗VEGF治疗后，最初6个月未接受抗VEGF治疗的患者在CRT改善方面赶上了初始治疗的患者。尽管如此，我们也应该警惕CRT恢复正常并不一定意味着恢复了正常的结构或视网膜神经功能的完整。因光感受器的丧失可能引起解剖和功能结果的不匹配，持续暴露于缺氧和黄斑水肿可引起视网膜神经组织和视网膜色素上皮功能障碍，导致细胞内外微环境改变，氧消耗和代谢失衡将对光感受器造成不可逆的损害[39,40]，且2个研究[11,31-35]也比较了确诊后2个月内和2个月后接受阿柏西普治疗，结果显示早期治疗会获得更好的视力改善。因此建议对黄斑水肿及视力受损患者进行早期干预可能会获得更佳的疗效。另外，我们也应该考虑到BCVA的改善可能与其基线水平有关，既往针对RVO的研究[41-43]已经证明了基线BCVA是患者预后的重要预测指标。
随着对VEGF在ME形成中作用机制的深入研究，证实黄斑持续缺血可导致ME，而无灌注或低灌注状态的视网膜区域会产生异常的VEGF，VEGF的升高与ME严重程度呈正相关。因此抗VEGF药物已成为RVO继发ME的一线治疗方案，但关于不同的抗VEGF药物在治疗相关视网膜血管性疾病的疗效、安全性仍存在争议。本系统评价比较了3种不同抗VEGF药物治疗RVO疗效，认为贝伐单抗可能是雷珠单抗或阿柏西普的有效替代品，但其长期安全性有待进一步的研究验证。在2019年Pichi等[43]的研究中显示，经过1年的治疗和监测，阿柏西普和雷珠单抗在降低CRT和改善BCVA方面的疗效，其结果与之前的研究[27,28]结果相似。在Lofty等[44]长达12个月关于阿柏西普和贝伐单抗的研究中，同样证实了两者治疗CRVO继发黄斑水肿均有效，且无明显并发症。为确定玻璃体腔注射阿柏西普或贝伐单抗与雷珠单抗相比是否会导致视觉上的差异，Hykin等[23]完成了一个长达100周的观察研究，也与本研究得出相似的结论，在100周时，阿柏西普的治疗不比雷珠单抗治疗差。相比之下，贝伐单抗治疗并不优于雷珠单抗治疗。虽然我们认为贝伐单抗可能是雷珠单抗或阿柏西普的有效替代品，但由于目前比较不同抗VEGF药物的RCT相对较少，限制了对不同亚组间疗效和持续时间的进一步分析。
试验中不良反应发生的不一致可能是由于不同试验的纳排标准、区域、年龄等不同，但大多数不良反应和注射相关。目前尚不清楚眼内抗VEGF是否能通过血-视网膜屏障并引发全身副作用，在抗VEGF治疗与全身性疾病（如心肌梗死、心绞痛、短暂性缺血性发作、缺血性中风或高血压）之间的潜在关系方面，我们仅获得了少量有限证据。无论如何，RVO患者都容易罹患这些疾病，因为有共同的危险因素。因此眼科医生应长期关注可能的不良事件。
本研究存在一定的局限性：① 没有获得每个试验参数的完整数据，限制了本研究的数据分析。尽管使用标准误或95％CI来计算标准差以替换未知的标准差是合理的[45]，但这并不是最理想的。② 由于有限的研究及研究数据，我们没有用患者水平数据对混杂因素进行匹配或对这些因素进行调整。因此，在讨论结果时要更加慎重。③ 研究之间基线特征存在一定的差异，如地理，种族，BCVA，CRT指标，以及样本量和研究设计等，由于RVO是一种慢性疾病，因此需要长期数据进行长期的前瞻性评估。④ 本Meta分析仅包含RCT研究，有必要结合真实世界研究来进一步评估，加强该结果的可信度。尽管存在上述限制，但由于该Meta分析汇总了来自多个多中心研究的数据，使我们能够从定性和定量两个方面进行合理地评估其疗效，因此该结果仍具有重要的临床价值。值得强调的是，还需要在不同抗VEGF药物之间进行大样本量、多中心、方法科学和规范的高质量RCT，进一步验证不同抗VEGF药物对RVO-ME患者的治疗效果，以期为临床合理用药提供依据。
综上所述，现有证据表明，抗VEGF药物在RVO-ME的治疗中可提高视力，减少黄斑水肿。贝伐单抗可能是雷珠单抗或阿柏西普的有效替代品，现有证据无法确定它们在长期治疗RVO期间最佳矫正视力改善和视网膜中央厚度减少的差异，有待进一步研究验证。
视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）是继糖尿病视网膜病变之后发病率第二位的视网膜血管性疾病[1,2]，其严重影响患者的生活质量，并造成患者劳动能力丧失。根据阻塞部位的不同，RVO主要分为2类：闭塞累及整个视网膜中央静脉时为视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO），闭塞仅累及视网膜中央静脉的一个分支时为视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO）。另外，值得注意的是，其中半侧视网膜中央静脉阻塞仅累及视网膜上半部分或者下半部分[1,3-5]，因与CRVO具有相似的发病机理和危险因素，被认为可能是CRVO的变体[6]。最近一项全球人口研究汇总数据的分析显示，全球有1 600万RVO患者，总体患病率为0.52%，其中BRVO为0.44%，CRVO为0.08%，BRVO约为CRVO的5～6倍[1,3,4]。
目前认为RVO引起视力丧失的主要原因是黄斑水肿，因静脉阻塞导致视网膜缺血缺氧，促进血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）及炎性介质的生成，使血管通透性增加，最终导致水肿，而黄斑水肿反过来又加重视网膜缺血缺氧，进而形成一个正反馈环[6-9]。在过去10年中，黄斑水肿的治疗发生了革命性变化，大量的临床试验已证明，抗VEGF治疗比疾病自然病程有更好的疗效[10-13]，可改善RVO的黄斑水肿，并通常被用作一线治疗[14,15]。贝伐单抗（bevacizumab或avastin）是一种重组的人源化单克隆IgG1抗体；雷珠单抗（ranibizumab或lucentis）是针对所有VEGF-A亚型的人源化的高亲和力抗体片段；阿柏西普（aflibercept或eylea）是一种人源化的VEGF受体融合蛋白，能够与VEGF-A、VEGF-B和相应的胎盘生长因子结合。目前，阿柏西普和雷珠单抗已被美国食品和药物管理局批准用于眼科，但部分研究表明贝伐单抗的超适应症使用对RVO-ME具有疗效[8,16-20]。目前已有阿柏西普、贝伐单抗和雷珠单抗的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）[21-23]发表。因此，本研究旨在系统评价不同抗VEGF药物治疗RVO-ME的有效性和安全性，以期为临床应用提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
RCT。
1.1.2 研究对象
年龄≥18岁的RVO患者（BRVO和CRVO均符合条件），并经眼底镜、荧光素血管造影和光学相干断层扫描证实；随访时间≥6个月；其种族、国籍不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用一种抗VEGF药物，对照组采用另一种抗VEGF药物治疗或佯装注射（安慰剂治疗），抗VEGF药物包括1.25 mg贝伐单抗，0.5 mg雷珠单抗和2 mg阿柏西普。
1.1.4 结局指标
最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA）和视网膜中央厚度（central retinal thickness，CRT）及其从基线开始的平均变化。
1.1.5 排除标准
① 重复发表研究；② 联合其他治疗方式，如激素或其他手术治疗；③ 合并多种眼部疾病患者，如湿性年龄相关性黄斑变性或糖尿病性黄斑水肿等；④ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、Web of Science、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集关于玻璃体腔内注射不同抗VEGF药物（贝伐单抗、雷珠单抗和阿柏西普）治疗RVO-ME的RCT。检索时限均从建库至2021年9月17日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献，检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：retinal vein occlusion、macular edema/oedema、aflibercept、eylea、bevacizumab、avastin、ranibizumab、lucentis、anti-VEGF、anti-vascular endothelial growth factor、randomized controlled trial。中文检索词包括：视网膜静脉阻塞、黄斑水肿、贝伐单抗、雷珠单抗、阿柏西普、抗血管内皮生长因子、抗VEGF和随机对照试验。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图
1.3 文献筛选和资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：疾病类型、发表日期、年龄、性别、研究地点、样本量、干预措施、随访时间、结局指标中连续性指标的均数和标准差等。当研究中BCVA用最小分辨率角单位的对数（logMAR）或Snellen视敏度测量结果表示时，使用Gregori等[24]提出的方法将其转换为“早期治疗糖尿病视网膜病变研究”近似得分（appro x ETDRS）用于定量分析。我们可以理解为，每个标准差大约等于ETDRS图表上的2行（每行5个字母），与0.2logMAR单位相同。使用以下公式进行换算：logMAR=−1×log（Snellen分数）；ETDRS字母近似得分=85+50×log（Snellen分数）。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析[25]。计数资料采用相对危险度（RR）为效应指标，计量资料采用均数差（MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献615篇，经逐层筛选后，最终纳入19篇文章[7,11,13,21-23,26-38]中的11个RCT，包括2 436只眼。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 BCVA
① 共有7个RCT[7,11,13,22,27,28,31-38]报告了随访6个月时抗VEGF药物与佯装注射相比治疗RVO的疗效，但只有4个RCT[13,27,28,33-35,37,38]可进行定量合成。Meta分析结果显示，抗VEGF组的平均BCVA优于佯装注射组［MD=14.97，95%CI（10.09，19.86），P<0.000 01］。② 针对不同RVO的不同抗VEGF间的比较结果显示：CRVO中，阿柏西普与贝伐单抗相比［MD=1.47，95%CI（−0.97，3.91），P=0.24］、贝伐单抗与雷珠单抗相比［MD=−1.00，95%CI（−4.12，2.12），P=0.53］，对BCVA的改善差异无统计学意义；BRVO中，贝伐单抗与雷珠单抗相比［MD=−0.05，95%CI（−0.32，0.22），P=0.72］，对BCVA的改善差异无统计学意义。③ 在第12个月时，抗VEGF组在RVO的治疗上优于佯装注射组［MD=5.70，95%CI（3.90，7.50），P<0.000 01］，差异有统计学意义（表3）。
表3
Meta分析结果汇总表
2.3.2 CRT
与佯装注射组相比，共有7个RCT[7,11,13,22,27,28,31-38]报告了抗VEGF治疗RVO-ME。从基线到随访6个月时，佯装注射组的CRT的平均变化范围为−102 μm至−195.8 μm，抗VEGF组为−269.5 μm至−457.2 μm。Meta分析结果显示：在CRT的改善上，① 接受抗VEGF药物治疗优于佯装注射组［MD=−218.21，95%CI（−295.56，−140.86），P<0.000 01］；② CRVO中不同抗VEGF药物亚组之间：阿柏西普与贝伐单抗相比［MD=−46.79，95%CI（−83.12，−10.46），P=0.01］，贝伐单抗与雷珠单抗相比［MD=76.03，95%CI（30.76，121.30），P=0.001］，差异有统计学意义；③ 在BRVO中，贝伐单抗与雷珠单抗相比［MD=−21.07，95%CI（−67.17，25.04），P=0.37］，差异无统计学意义（表3）。
2.3.3 不良事件
各个试验中总体不良反应的发生率差异很大，且许多研究中不良反应的不同时点数据不足，限制了对不良反应的评估。大多数不良事件是短暂的、轻微的和与注射相关的。但值得注意的是，我们需要关注严重不良反应（severe adverse events，SAE）的发生与否。有4个研究[7,22,26,36,38]未报道任何SAE。关于眼部SAE，有3个研究[23,27-30]各报道了一例眼内炎，Campochiaro[37]和Brown等[13]强调了2个关键的眼部SAE：玻璃体出血和虹膜新生血管。对于非眼部SAE，Vader等[21]的研究结果显示，SAE的发生在2个治疗组中相当，贝伐单抗组和雷珠单抗组分别发生了3例和1例动脉血栓形成事件，原研究人员认为这与研究用药无关。Campochiaro等和Brown等[13,27,28,37]认为一些非眼部的SAE（如：心肌梗死和非致命性的中风等）可能与全身VEGF抑制有关，同Heier等和Scott等[29,30,33-35]的研究一样认为这些非眼部SAE符合抗血小板研究协助组的动脉血栓事件（Antiplatelet Trialists’ Collaboration arterial thromboembolic events，APTC ATEs）标准。Heier等[33-35]报道了2例肺炎和3例晕厥，Holz等[11,31,32]报道了3例肺炎。另外，Heier等[33-35]和Scott等[29,33]的研究期间各报道了2例死亡病例。
3 讨论
本Meta分析纳入了11个RCT，包括2 436只眼，为抗VEGF治疗RVO-ME的疗效提供了临床证据。本系统评价结果显示，与佯装注射相比，抗VEGF治疗在6个月时可获得更好的解剖学和视觉效果。虽然本研究显示在12个月时抗VEGF的疗效优于佯装注射组，但有3个研究[7,13,33-37]表明，抗VEGF组的CRT平均降低从第6个月到第12个月基本保持不变，在12个月时，抗VEGF组和假/抗VEGF组之间的CRT或黄斑水肿残留的患者比例无统计学差异，这些结果表明，在进行了6个月的抗VEGF治疗后，最初6个月未接受抗VEGF治疗的患者在CRT改善方面赶上了初始治疗的患者。尽管如此，我们也应该警惕CRT恢复正常并不一定意味着恢复了正常的结构或视网膜神经功能的完整。因光感受器的丧失可能引起解剖和功能结果的不匹配，持续暴露于缺氧和黄斑水肿可引起视网膜神经组织和视网膜色素上皮功能障碍，导致细胞内外微环境改变，氧消耗和代谢失衡将对光感受器造成不可逆的损害[39,40]，且2个研究[11,31-35]也比较了确诊后2个月内和2个月后接受阿柏西普治疗，结果显示早期治疗会获得更好的视力改善。因此建议对黄斑水肿及视力受损患者进行早期干预可能会获得更佳的疗效。另外，我们也应该考虑到BCVA的改善可能与其基线水平有关，既往针对RVO的研究[41-43]已经证明了基线BCVA是患者预后的重要预测指标。
随着对VEGF在ME形成中作用机制的深入研究，证实黄斑持续缺血可导致ME，而无灌注或低灌注状态的视网膜区域会产生异常的VEGF，VEGF的升高与ME严重程度呈正相关。因此抗VEGF药物已成为RVO继发ME的一线治疗方案，但关于不同的抗VEGF药物在治疗相关视网膜血管性疾病的疗效、安全性仍存在争议。本系统评价比较了3种不同抗VEGF药物治疗RVO疗效，认为贝伐单抗可能是雷珠单抗或阿柏西普的有效替代品，但其长期安全性有待进一步的研究验证。在2019年Pichi等[43]的研究中显示，经过1年的治疗和监测，阿柏西普和雷珠单抗在降低CRT和改善BCVA方面的疗效，其结果与之前的研究[27,28]结果相似。在Lofty等[44]长达12个月关于阿柏西普和贝伐单抗的研究中，同样证实了两者治疗CRVO继发黄斑水肿均有效，且无明显并发症。为确定玻璃体腔注射阿柏西普或贝伐单抗与雷珠单抗相比是否会导致视觉上的差异，Hykin等[23]完成了一个长达100周的观察研究，也与本研究得出相似的结论，在100周时，阿柏西普的治疗不比雷珠单抗治疗差。相比之下，贝伐单抗治疗并不优于雷珠单抗治疗。虽然我们认为贝伐单抗可能是雷珠单抗或阿柏西普的有效替代品，但由于目前比较不同抗VEGF药物的RCT相对较少，限制了对不同亚组间疗效和持续时间的进一步分析。
试验中不良反应发生的不一致可能是由于不同试验的纳排标准、区域、年龄等不同，但大多数不良反应和注射相关。目前尚不清楚眼内抗VEGF是否能通过血-视网膜屏障并引发全身副作用，在抗VEGF治疗与全身性疾病（如心肌梗死、心绞痛、短暂性缺血性发作、缺血性中风或高血压）之间的潜在关系方面，我们仅获得了少量有限证据。无论如何，RVO患者都容易罹患这些疾病，因为有共同的危险因素。因此眼科医生应长期关注可能的不良事件。
本研究存在一定的局限性：① 没有获得每个试验参数的完整数据，限制了本研究的数据分析。尽管使用标准误或95％CI来计算标准差以替换未知的标准差是合理的[45]，但这并不是最理想的。② 由于有限的研究及研究数据，我们没有用患者水平数据对混杂因素进行匹配或对这些因素进行调整。因此，在讨论结果时要更加慎重。③ 研究之间基线特征存在一定的差异，如地理，种族，BCVA，CRT指标，以及样本量和研究设计等，由于RVO是一种慢性疾病，因此需要长期数据进行长期的前瞻性评估。④ 本Meta分析仅包含RCT研究，有必要结合真实世界研究来进一步评估，加强该结果的可信度。尽管存在上述限制，但由于该Meta分析汇总了来自多个多中心研究的数据，使我们能够从定性和定量两个方面进行合理地评估其疗效，因此该结果仍具有重要的临床价值。值得强调的是，还需要在不同抗VEGF药物之间进行大样本量、多中心、方法科学和规范的高质量RCT，进一步验证不同抗VEGF药物对RVO-ME患者的治疗效果，以期为临床合理用药提供依据。
综上所述，现有证据表明，抗VEGF药物在RVO-ME的治疗中可提高视力，减少黄斑水肿。贝伐单抗可能是雷珠单抗或阿柏西普的有效替代品，现有证据无法确定它们在长期治疗RVO期间最佳矫正视力改善和视网膜中央厚度减少的差异，有待进一步研究验证。
