中国耐多药结核不良治疗结局情况的 Meta 分析_《中国循证医学杂志》

摘要 全文 图表 视频 参考文献 施引文献 补充材料

1 资料与方法

2 结果

3 讨论

1.1 纳入与排除标准

1.2 文献检索策略

1.3 文献筛选和资料提取

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

1.5 统计分析

2.1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果

2.3 Meta 分析结果

2.4 敏感性分析

1.1.1 研究类型

1.1.2 研究对象

1.1.3 结局指标

1.1.4 排除标准

2.3.1 不良治疗结局

2.3.2 亚组分析

作者：

刘俊萍 ¹ , 孙彦波 ² , 张淑兰 ² , 关黎 ³ , 刘智新 ¹ , 孙明雷 ¹ , 赵娟 ¹ , 王晨 ¹ , 邹丹丹 ¹ ,  梁立波 ^1,4

1. 哈尔滨医科大学卫生管理学院（哈尔滨 150081）;
2. 黑龙江省疾病预防控制中心（哈尔滨 150030）;
3. 黑龙江省传染病防治院党政综合办公室（哈尔滨 150500）;
4. 国民健康社会风险预警协同创新中心（上海 200032）;

关键词：

耐多药结核不良结局系统评价 Meta 分析

DOI：

10.7507/1672-2531.202106123

视频：

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目的系统评价中国耐多药结核的不良治疗结局情况。方法计算机检索 CNKI、WanFang Data、CBM、PubMed、EMbase、Web of Science 数据库，搜集有关中国耐多药结核不良治疗结局的研究，检索时限均从建库至 2021 年 4 月。由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析。结果共纳入 11 个研究，包含 4 465 例患者。Meta 分析结果显示：我国耐多药结核治疗成功率为 62%［95%CI（55%，70%）］，失败率为 19%［95%CI（12%，26%）］，丢失率为 7%［95%CI（4%，10%）］，死亡率为 6%［95%CI（4%，8%）］，总体不良结局率为 25%［95%CI（19%，32%）］。结论现有有限证据表明，我国耐多药结核治疗失败率较高。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

引用本文： 刘俊萍, 孙彦波, 张淑兰, 关黎, 刘智新, 孙明雷, 赵娟, 王晨, 邹丹丹, 梁立波. 中国耐多药结核不良治疗结局情况的 Meta 分析. 中国循证医学杂志, 2021, 21(10): 1174-1178. doi: 10.7507/1672-2531.202106123 复制

结核病是全球公共卫生问题^[1]，耐药结核病的全球传播更是给世界各国带来了巨大挑战。耐多药结核是指结核病患者感染的结核分枝杆菌经体外实验证实至少同时对异烟肼、利福平两种有效的一线抗结核药物耐药^[2]。耐多药结核患者需使用二线抗结核药物进行治疗，需要的治疗时间更长、疗效更低、药物毒性更大、费用更昂贵^[3]。近年来，国内外学者对我国耐多药结核治疗结局进行了大量流行病学调查^{[4, 5]}，但结果不尽相同。为此，本研究系统评价我国耐多药结核的治疗不良结局情况，以期为耐多药结核病的预防、治疗和管理提供参考。

观察性研究，包括病例-对照研究、队列研究和横断面研究。

登记确诊的中国耐多药结核患者。

耐多药结核患者治疗的成功、失败、死亡、丢失等结局发生率。

① 重复发表的文献；② 非中英文文献；③ 缺失治疗结局数据的文献。

计算机检索 CNKI、WanFang Data、CBM、EMbase、PubMed、Web of Science 数据库，搜集关于耐多药结核不良治疗结局的研究，检索时限均从建库至 2021 年 4 月。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：tuberculosis、multidrug-resistant tuberculosis、MDR-TB、unfavorable treatment outcome、treatment outcome、Chinese、China 等；中文检索词包括：结核病、耐多药结核病、不良结局、治疗结局、治疗效果、中国等。以 CNKI 为例，其具体检索策略见框 1。

图1

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由 2 名评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、研究地区、发表时间等；② 研究对象的基线特征，包括样本量、患者性别和治疗史等；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。

由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。纳入的病例-对照研究和队列研究的偏倚风险采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）^[6]进行评价，纳入的横断面研究采用美国卫生保健质量和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的偏倚风险评价标准进行评价^[7]。

采用 Stata 12.0 软件进行 Meta 分析。采用率作为效应指标，并提供其 95% 可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用 χ² 检验进行分析（检验水准为 α=0.1），同时结合 I² 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。Meta 分析的水准设为 α =0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理^[8]，或只行描述性分析。

初检共获得相关文献 1 615 篇，经逐层筛选后，最终纳入 11 个研究^[9-19]，包括 4 465 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。

图1 文献筛选流程及结果

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纳入研究的基本特征见表 1，纳入队列研究和横断面研究的偏倚风险评价结果分别见表 2、3。

表1 纳入研究的基本特征

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纳入研究	研究设计	省市	性别（男/女，例）	结核治疗史（%）	治疗方案	疗程（月）	DOT
Tang 2013^[9]	横断面研究	多个省	292/125	−	个体化方案	24	是
Li 2020^[10]	队列研究	浙江	284/114	92.7	个体化或标准化方案	至少 24 个月	是
Zhang 2016^[11]	横断面研究	上海	120/40	78.0	个体化方案	18-24	−
Alene 2017^[12]	队列研究	湖南	331/140	86.6	个体化方案	24	是
Zhang 2018^[13]	队列研究	浙江	382/155	95.9	个体化和标准化方案	−	是
Yu 2018^[14]	横断面研究	台湾	500/186	55.0	个体化方案	18-24	是
王丹吉2017^[15]	队列研究	江苏	312/109	84.3	−	−	−
张玲2016^[16]	队列研究	湖北	259/146	70.0	标准化方案	24	是
吕德良2017^[17]	队列研究	广东	102/63	−	个体化方案	−	是
丁晓艳2016^[18]	横断面研究	江苏	506/197	76.7	个体化或标准化方案	24	是
周正华2020^[19]	横断面研究	广东	60/42	100	个体化方案	−	是
−：未报道；DOT：直接督导下的短程化疗。

表2 纳入队列研究的偏倚风险评价结果（分）

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纳入研究	队列的选择	组间可比性	暴露和结局的确定性	总分
Li 2020^[10]	3	1	3	7
Alene 2017^[12]	3	1	2	6
Zhang 2018^[13]	3	1	2	6
王丹吉2017^[15]	2	1	2	5
张玲2016^[16]	3	1	2	6
吕德良2017^[17]	2	1	2	5

表3 纳入横断面研究的偏倚风险评价结果（分）

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我国耐多药结核的治疗成功率为 62%［95%CI（55%，70%）］，失败率为 19%［95%CI（12%，26%）］，丢失率为 7%［95%CI（4%，10%）］，死亡率为 6%［95%CI（4%，8%）］，总体不良结局率为 25%［95%CI（19%，32%）］（表 4）。

表4 耐多药结核治疗不良结局的 Meta 分析结果

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结局指标	纳入研究数	异质性检验结果	效应模型	Meta 分析结果
失败率	11^[9-19]	<0.001	98.1%	随机	19%（12%，26%）
成功率	11^[9-19]	<0.001	96.4%	随机	62%（55%，70%）
丢失率	8^{[9, 10, 12-15, 17, 18]}	<0.001	94.9%	随机	7%（4%，10%）
死亡率	11^[9-19]	<0.001	92.0%	随机	6%（4%，8%）
总体不良结局率	11^[9-19]	<0.001	96.6%	随机	25%（19%，32%）
治疗方案
个体化和标准化方案	3^{[10, 13, 18]}	<0.001	91.1%	随机	25%（18%，32%）
个体化方案	8^{[9, 11, 12, 14-17, 19]}	<0.001	97.2%	随机	26%（17%，34%）
开始治疗时间
2011 年之前	6^{[9, 13, 14, 16-18]}	<0.001	98%	随机	25%（15%，35%）
2011 年之后	5^{[10-12, 15, 19]}	<0.001	90.6%	随机	25%（18%，32%）
不同影响因素
空洞性疾病	4^{[9, 13, 16, 19]}	<0.001	93.5%	随机	29%（19%，38%）
抗结核治疗史	7^{[9-11, 13, 15-16, 18]}	<0.001	90.2%	随机	29%（24%，34%）
有不良反应	3^{[11, 13, 15]}	0.023	73.5%	随机	26%（21%，32%）
高龄	6^{[10, 13-15, 17, 18]}	<0.001	96.5%	随机	19%（12%，27%）

为探索异质性的来源，本研究按不同治疗方案、治疗开始时间和影响因素等方面进行亚组分析，结果显示：不同治疗方案和开始治疗时间亚组的不良治疗结局发生率与总体率基本一致，而空洞性疾病、抗结核治疗史、有不良反应亚组的不良治疗结局发生率稍高，高龄亚组的发生率稍低，但各亚组的异质性仍较大（表 4）。

通过逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果发现效应量未发生明显变化，提示结果较稳定。

Tang 2013^[9]

Zhang 2016^[11]

Yu 2018^[14]

丁晓艳2016^[18]

周正华2020^[19]

最近一个纳入 25 个国家 12 030 例耐多药结核患者的 Meta 分析^[20]结果显示，全球耐多药结核治疗的总体失败率为 8%，总体死亡率为 14%。与之相比，我国耐多药结核治疗的总体失败率（19%）更高，而死亡率（6%）更低，提示我国应当从政策、治疗、患者管理等多层面进一步加强干预^[21]，保障治疗效果，降低治疗失败率。

标准化治疗方案是指基于对当地人群的药物敏感性调查，根据耐多药结核病的治疗经验、当地耐药流行状况、药物的可获得性等^[22]，固定使用几种药物及剂量组合的一种治疗方案。标准化方案均经过严格的科学研究及大量实践证明具有高效性且严重不良反应发生率较低，绝大多数患者能够完成疗程^[23]。个体化治疗方案是指医生基于患者对二线药物的敏感性及耐多药结核治疗史制定方案，其可能降低结核耐药的发生，但对医院的医疗水平要求较高，推广应用存在困难^[24]，且方案失误会极大影响耐多药结核患者的治疗效果。本研究结果建议，在治疗耐多药结核的过程中，可依据当地的实际情况采用个体化和标准化相结合的治疗方案，以最大限度的提升耐多药结核的治疗效果。

本研究发现，空洞性疾病、抗结核治疗史、有不良反应可能为耐多药结核治疗不良结局的影响因素。肺部空洞性疾病一定程度上可反应患者病情的严重程度^[25]，随着疾病加重耐多药结核不良结局的出现率呈上升趋势。已有研究^[26]证明，抗结核治疗史是耐多药结核疾病的危险因素。Dheda 等^[27]的研究也发现耐多药结核的治疗史是死亡结局的独立预测因素。不规则治疗、反复多次抗结核治疗是造成耐药发生的主要原因^[28]。长期治疗史会增加药物不良反应，用药时间过长患者的治疗依从性也会降低，同时患者免疫力的下降更有利于耐药菌株的繁殖，多数研究均证实复治患者的耐药率和耐多药率均显著高于初治患者^[29]。因此，控制耐多药结核的发生，初治治愈是重要方式。不良反应可能导致不充分的治疗和较差的治疗依从性^[13]，在耐多药结核的治疗过程中，医生应当加大对患者不良反应的监测，对于用药过程中出现不良反应的患者，医生要详细地记录、监测，并及时采取有效的处理措施，最大限度地应对已发生的不良反应，保障结核患者能够持续、规律地服药。

本研究的局限性：① 受研究设计所限，选择、测量等偏倚不可避免；② 各研究纳入人群特征、具体干预措施等存在差异，导致存在明显异质性，亚组分析显示除治疗方案、治疗时间外还存在其他不确定因素，可能对结果产生影响；③ 纳入研究均来源于已发表文献，存在发表偏倚的可能性。

综上所述，现有有限证据表明，我国耐多药结核治疗失败率较高。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。