引用本文： 赵玉清, 宋莹莹, 杨一点, 张立平. 核苷（酸）类物预防肿瘤患者伴HBV感染化疗后病毒再激活疗效的网状Meta分析. 中国循证医学杂志, 2021, 21(11): 1269-1277. doi: 10.7507/1672-2531.202106160 复制
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活已被认为是免疫抑制剂和化疗后的并发症。实体瘤接受化疗但未进行抗病毒预防的患者有4%～68%的再激活风险[1]。高达20%～60%的肿瘤合并HBV感染者在免疫抑制治疗或化疗过程中可出现HBV再激活甚至导致肝衰竭或死亡[2-4]。免疫抑制越强，病毒复制水平越高，因此大部分免疫抑制剂都有促使HBV病毒复制、增加再激活的可能[5-9]。核苷（酸）类物对于免疫抑制期间的HBV再激活有重要作用，但哪种药物疗效最佳尚无一致意见[10]。
目前应用较多的是拉米夫定（lamivudine，LAM）和恩替卡韦（entecavir，ETV），LAM是第一种用于抗病毒预防以减少HBV再激活并发症的核苷类似物，ETV被认为是治疗慢性乙型肝炎的首选药物[11]，替诺福韦酯（tenofovir dipivoxil，TDF）也被2017年欧洲肝病研究协会指南推荐[12]。基于耐药性、副作用等不利影响，目前对于预防病毒再激活的用药并未统一。《亚太地区慢性乙型肝炎共识》2012年版建议可在患者接受免疫抑制治疗或化疗之前1周开始给予LAM预防性治疗，并持续至化疗结束后至少6个月[13]。但美国肝病研究协会指南建议，由于耐药性的进展，不建议使用LAM用于乙肝病毒携带者的预防性治疗[14]，ETV和TDF的疗效证据也是基于其在慢性乙型肝炎中的应用而来。目前针对HBV再激活的抗病毒治疗大多是双臂安慰剂研究，缺乏头对头的研究，传统Meta分析虽能实现药物的两两比较，但不能同时对多种治疗措施进行比较。因此，本研究采用网状Meta分析的方法，整合单项研究结果进行合并分析，以期为临床用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
肿瘤患者合并HBV感染者。
1.1.3 干预措施
试验组：化疗等基础治疗联合任一种核苷（酸）类物；对照组：仅化疗等基础治疗，或化疗等基础治疗联合其他任一种核苷（酸）类物。
1.1.4 结局指标
乙肝病毒再激活率。再激活的诊断标准为：HBV-DNA水平较基线水平升高10倍以上或绝对值达到1×109 copies/mL，或HBsAg阳性/抗-HBc阳性、或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制治疗时，HBV-DNA较基线升高≥2 lgIU/mL，或基线HBV-DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性，均为HBV再激活[2,14,15]。
1.1.5 排除标准
① 重复发表文献；② 无法提取数据或相关结局指标或结局指标不符的文献；③ 研究目的、干预措施不符的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集不同核苷（酸）类物预防肿瘤患者化疗后HBV再激活的RCT，检索时限均为建库至2021年6月7日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：Hepatitis B virus、Hepatitis B、HBV、Entecavir、ETV、Lamivudine、LAM、Adefovir dipivoxil、ADV、Telbivudine、LdT、Tenofovir dipivoxil、TDF、virus reactivation、reactivate、reactivated等；中文检索词包括：乙肝病毒、乙型肝炎、乙肝、病毒再激活、再激活、恩替卡韦、拉米夫定、替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者和发表时间等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具[16,17]。
1.5 统计分析
采用Stata 16.0软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。对数据分别进行整体的一致性与不一致性拟合检验，并采用节点劈裂法进行局部不一致性检验。设定P>0.05为差异无统计学意义。可采用一致性模型进行分析，反之采用不一致性模型分析。采用预测区间图判断研究间的异质性，若固定效应模型与随机效应模型预测区间一致，则认为研究间的异质性较小或不存在；反之，探索异质性来源。通过累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）预测各药物干预方案疗效的优劣，并绘制各结局指标的SUCRA曲线图。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 919篇，经逐层筛选，最终纳入43个RCT[18-60]，包括3 269例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 干预措施的网状关系
纳入研究包含7种治疗方案：在化疗基础上分别联用ETV、LAM、阿德福韦酯（adefovir Dipivoxil，ADV）、替比夫定（telbivudine，LdT）、TDF、LAM+ETV、LAM+ADV，7种治疗方案的网状关系图见图2。
图2
纳入研究的干预措施的网状关系图
LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦酯；L+E：拉米夫定+恩替卡韦；L+A：拉米夫定+阿德福韦酯；BC：空白对照。
2.4 不一致性和异质性检验结果
将结局指标拟合不一致模型，P=0.6336，整体无不一致性；节点劈裂法检验显示局部不存在不一致性，10组比较结果均显示P>0.05。同时，43个研究存在5个闭合环，未发现不一致性：loop（BC-ETV-LAM）的P=0.058、loop（ETV-LAM-TDF）的P=0.527、loop（BC-ETV-TDF）的P=0.596、loop（BC-LAM-ADV）的P=0.653、loop（BC-LAM-TDF）的P=0.902，同节点劈裂法检测一致。预测区间图显示固定效应模型与随机效应模型的预测区间一致，各研究间异质性较小。
2.5 网状Meta分析结果
纳入所有研究均报道了再激活率，两两比较结果提示，各药物干预措施再激活率均低于空白对照组，ETV、LAM、ADV降低再激活率的水平低于LAM+ETV（表3）。根据SUCRA值（%）对8组措施降低再激活率的疗效进行排序，结果为：LAM+ETV（94.8）>LdT（80.7）>LAM+ADV（58.0）>ETV（47.8）>ADV（45.1）>TDF（41.3）>LAM（32.3）>BC（0.1）（图3）。
表3
不同核苷（酸）类物降低再激活率的网状Meta分析结果［RR（95%CI）］
图3
不同核苷（酸）类物降低再激活率拟合一致性模型的SUCRA排序
LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦酯；L+E：拉米夫定+恩替卡韦；L+A：拉米夫定+阿德福韦酯；BC：空白对照。
3 讨论
肿瘤患者伴乙肝病毒感染者在化疗期间面临较高的病毒再激活率，严重影响患者的持续治疗，造成化疗中断或延迟，影响患者的生存率。HBV感染的结果取决于宿主的T细胞和B细胞反应。这两个免疫系统可对HBV复制进行免疫控制，介导HBV感染的恢复。尽管其一定程度上控制了HBV的主动复制，但不足以清除所有被感染细胞内的HBV，这些细胞仍含有潜伏的cccDNA，或存在低水平复制的HBV，可逃脱HBV特异性免疫细胞的靶向攻击。因此，这些细胞构成了HBV持续存在的贮存库[8,9]。化疗或免疫抑制使得宿主免疫系统受损时，这个储存库便成为病毒再激活的来源，HBV复制活跃会导致免疫重建，识别HBV的T淋巴细胞攻击肝脏，导致肝炎发作，而且在免疫系统受损逐渐弱化的过程中也可能出现HBV突变，使其更有利于病毒的再复制[5-7]。免疫抑制越强，病毒复制水平越高，因此大部分免疫抑制剂都有促使HBV病毒复制的潜在机制，增加HBV病毒再激活的可能。
本研究结果表明，各干预药物降低再激活率的疗效均优于空白对照，LAM与ETV联合用药疗效最好，优于ETV、LAM、ADV；疗效较好的是LdT、LAM与ADV联合用药。LdT与其他单药相比差异虽无统计学意义，但曲线下面积稳居第二，且不差于疗效最好的LAM与ETV联合用药，疗效较稳定。
Zheng等[61]的Meta分析比较了肝移植患者预防HBV复发的6种方案，发现ETV优于LAM、TDF、ADV、LAM+ADV、LAM+TDF。ETV因其在抑制HBV-DNA复制、低耐药率及安全性方面均优于其它核苷（酸）类物，是治疗慢性乙型肝炎的首选药物[11]。以往多个研究[52,62,63]也发现ETV预防HBV再激活优于LAM。但本研究未发现ETV的明显优势。
LAM通过阻碍HBV-DNA链合成及延长，下调血清转氨酶水平并起到缓解肝脏炎性反应、改善肝脏纤维化的作用[64]。ETV可阻碍HBV-DNA复制起始、转录及合成，抑制HBV-DNA反转录酶及聚合酶活性，影响HBV-DNA正链合成及其延伸、装配，达到抗病毒作用[23,65]，这可能是二者合用可增强肝功能、降低HBV-DNA水平、减少HBV再激活的原因。
ADV属于无环磷酸盐，其抗HBV病毒能力与LAM、ETV及TDF相比较弱。但LAM在需要长期抗病毒治疗的患者中，其耐药性可造成HBV基因重新出现和病毒再激活[66]。因此，预计治疗时间持续较短时可暂时选用LAM，但不推荐长期使用，若发生耐药可继续选择ADV、TDF和ETV等[61,66]。ADV可快速抑制HBV对LAM的基因型耐药性[67]，而且HBV对ADV的基因耐药突变少于LAM[68]。因此，LAM联用ADV可发挥长效、高效的病毒学和生物化学反应，提高HBeAg血清学转换率，从而延缓肝炎组织学进展[67]。但二者的联用虽然可降低HBV-DNA水平却不能使其降至检测水平以下，所以可能不是最佳选择[69]。在本次研究中，LAM联用ADV虽然曲线下面积稳居第三，但与其他干预措施相比并未显示出统计学差异，需要更多高质量研究予以验证。
LdT是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，其磷酸化后转化出三磷酸盐，竞争胸腺嘧啶-5’-三磷酸盐，从而抑制HBV-DNA聚合酶的活性[70]。LdT发挥作用快，作用强且彻底，耐药发生率低[38]，故短期治疗效果优于ETV[11]，这也可能是本研究中LdT优于ETV及其他单药的原因。同时LdT无论是作为单一疗法还是与其他核苷（酸）类物联用对慢乙肝患者的肾功能具有保护作用[71,72]，但因其抗病毒活性较弱且耐药突变发生率高却并不被推荐使用[73]。目前对于再激活中LdT的应用报道仍较少。
TDF在HBV再激活预防中的证据较少，但它们的使用是基于慢乙肝治疗中的有力证据。TDF和ETV可在不考虑预期治疗持续时间的情况下使用。ETV和TDF降低化疗患者病毒再激活的作用可能相近[74]，需要更多大样本的研究进一步评价二者疗效。
本研究的局限性：① 目前的研究主要集中在LAM和ETV，对于其他药物的研究较少，样本量分布不均；② 纳入研究大多未报道化疗中断率、生存率，无法进一步分析各药物的安全性；③ 纳入研究的偏倚风险较高，且可能存在发表偏倚；④ 各单药间疗效差异排序差距不大，结果不稳定，随着样本量改变其排序结果也可能发生改变。
综上所述，当前证据显示，LAM+ETV、LdT、LAM+ADV预防肿瘤患者化疗后乙肝病毒再激活的疗效更优。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）再激活已被认为是免疫抑制剂和化疗后的并发症。实体瘤接受化疗但未进行抗病毒预防的患者有4%～68%的再激活风险[1]。高达20%～60%的肿瘤合并HBV感染者在免疫抑制治疗或化疗过程中可出现HBV再激活甚至导致肝衰竭或死亡[2-4]。免疫抑制越强，病毒复制水平越高，因此大部分免疫抑制剂都有促使HBV病毒复制、增加再激活的可能[5-9]。核苷（酸）类物对于免疫抑制期间的HBV再激活有重要作用，但哪种药物疗效最佳尚无一致意见[10]。
目前应用较多的是拉米夫定（lamivudine，LAM）和恩替卡韦（entecavir，ETV），LAM是第一种用于抗病毒预防以减少HBV再激活并发症的核苷类似物，ETV被认为是治疗慢性乙型肝炎的首选药物[11]，替诺福韦酯（tenofovir dipivoxil，TDF）也被2017年欧洲肝病研究协会指南推荐[12]。基于耐药性、副作用等不利影响，目前对于预防病毒再激活的用药并未统一。《亚太地区慢性乙型肝炎共识》2012年版建议可在患者接受免疫抑制治疗或化疗之前1周开始给予LAM预防性治疗，并持续至化疗结束后至少6个月[13]。但美国肝病研究协会指南建议，由于耐药性的进展，不建议使用LAM用于乙肝病毒携带者的预防性治疗[14]，ETV和TDF的疗效证据也是基于其在慢性乙型肝炎中的应用而来。目前针对HBV再激活的抗病毒治疗大多是双臂安慰剂研究，缺乏头对头的研究，传统Meta分析虽能实现药物的两两比较，但不能同时对多种治疗措施进行比较。因此，本研究采用网状Meta分析的方法，整合单项研究结果进行合并分析，以期为临床用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
肿瘤患者合并HBV感染者。
1.1.3 干预措施
试验组：化疗等基础治疗联合任一种核苷（酸）类物；对照组：仅化疗等基础治疗，或化疗等基础治疗联合其他任一种核苷（酸）类物。
1.1.4 结局指标
乙肝病毒再激活率。再激活的诊断标准为：HBV-DNA水平较基线水平升高10倍以上或绝对值达到1×109 copies/mL，或HBsAg阳性/抗-HBc阳性、或HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者接受免疫抑制治疗时，HBV-DNA较基线升高≥2 lgIU/mL，或基线HBV-DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性，均为HBV再激活[2,14,15]。
1.1.5 排除标准
① 重复发表文献；② 无法提取数据或相关结局指标或结局指标不符的文献；③ 研究目的、干预措施不符的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索The Cochrane Library、PubMed、EMbase、Web of Science、CNKI、WanFang Data和VIP数据库，搜集不同核苷（酸）类物预防肿瘤患者化疗后HBV再激活的RCT，检索时限均为建库至2021年6月7日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：Hepatitis B virus、Hepatitis B、HBV、Entecavir、ETV、Lamivudine、LAM、Adefovir dipivoxil、ADV、Telbivudine、LdT、Tenofovir dipivoxil、TDF、virus reactivation、reactivate、reactivated等；中文检索词包括：乙肝病毒、乙型肝炎、乙肝、病毒再激活、再激活、恩替卡韦、拉米夫定、替诺福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者和发表时间等；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评估工具[16,17]。
1.5 统计分析
采用Stata 16.0软件进行统计分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。对数据分别进行整体的一致性与不一致性拟合检验，并采用节点劈裂法进行局部不一致性检验。设定P>0.05为差异无统计学意义。可采用一致性模型进行分析，反之采用不一致性模型分析。采用预测区间图判断研究间的异质性，若固定效应模型与随机效应模型预测区间一致，则认为研究间的异质性较小或不存在；反之，探索异质性来源。通过累积排序概率曲线下面积（surface under the cumulative ranking curve，SUCRA）预测各药物干预方案疗效的优劣，并绘制各结局指标的SUCRA曲线图。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 919篇，经逐层筛选，最终纳入43个RCT[18-60]，包括3 269例患者。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 干预措施的网状关系
纳入研究包含7种治疗方案：在化疗基础上分别联用ETV、LAM、阿德福韦酯（adefovir Dipivoxil，ADV）、替比夫定（telbivudine，LdT）、TDF、LAM+ETV、LAM+ADV，7种治疗方案的网状关系图见图2。
图2
纳入研究的干预措施的网状关系图
LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦酯；L+E：拉米夫定+恩替卡韦；L+A：拉米夫定+阿德福韦酯；BC：空白对照。
2.4 不一致性和异质性检验结果
将结局指标拟合不一致模型，P=0.6336，整体无不一致性；节点劈裂法检验显示局部不存在不一致性，10组比较结果均显示P>0.05。同时，43个研究存在5个闭合环，未发现不一致性：loop（BC-ETV-LAM）的P=0.058、loop（ETV-LAM-TDF）的P=0.527、loop（BC-ETV-TDF）的P=0.596、loop（BC-LAM-ADV）的P=0.653、loop（BC-LAM-TDF）的P=0.902，同节点劈裂法检测一致。预测区间图显示固定效应模型与随机效应模型的预测区间一致，各研究间异质性较小。
2.5 网状Meta分析结果
纳入所有研究均报道了再激活率，两两比较结果提示，各药物干预措施再激活率均低于空白对照组，ETV、LAM、ADV降低再激活率的水平低于LAM+ETV（表3）。根据SUCRA值（%）对8组措施降低再激活率的疗效进行排序，结果为：LAM+ETV（94.8）>LdT（80.7）>LAM+ADV（58.0）>ETV（47.8）>ADV（45.1）>TDF（41.3）>LAM（32.3）>BC（0.1）（图3）。
表3
不同核苷（酸）类物降低再激活率的网状Meta分析结果［RR（95%CI）］
图3
不同核苷（酸）类物降低再激活率拟合一致性模型的SUCRA排序
LAM：拉米夫定；ADV：阿德福韦酯；ETV：恩替卡韦；LdT：替比夫定；TDF：替诺福韦酯；L+E：拉米夫定+恩替卡韦；L+A：拉米夫定+阿德福韦酯；BC：空白对照。
3 讨论
肿瘤患者伴乙肝病毒感染者在化疗期间面临较高的病毒再激活率，严重影响患者的持续治疗，造成化疗中断或延迟，影响患者的生存率。HBV感染的结果取决于宿主的T细胞和B细胞反应。这两个免疫系统可对HBV复制进行免疫控制，介导HBV感染的恢复。尽管其一定程度上控制了HBV的主动复制，但不足以清除所有被感染细胞内的HBV，这些细胞仍含有潜伏的cccDNA，或存在低水平复制的HBV，可逃脱HBV特异性免疫细胞的靶向攻击。因此，这些细胞构成了HBV持续存在的贮存库[8,9]。化疗或免疫抑制使得宿主免疫系统受损时，这个储存库便成为病毒再激活的来源，HBV复制活跃会导致免疫重建，识别HBV的T淋巴细胞攻击肝脏，导致肝炎发作，而且在免疫系统受损逐渐弱化的过程中也可能出现HBV突变，使其更有利于病毒的再复制[5-7]。免疫抑制越强，病毒复制水平越高，因此大部分免疫抑制剂都有促使HBV病毒复制的潜在机制，增加HBV病毒再激活的可能。
本研究结果表明，各干预药物降低再激活率的疗效均优于空白对照，LAM与ETV联合用药疗效最好，优于ETV、LAM、ADV；疗效较好的是LdT、LAM与ADV联合用药。LdT与其他单药相比差异虽无统计学意义，但曲线下面积稳居第二，且不差于疗效最好的LAM与ETV联合用药，疗效较稳定。
Zheng等[61]的Meta分析比较了肝移植患者预防HBV复发的6种方案，发现ETV优于LAM、TDF、ADV、LAM+ADV、LAM+TDF。ETV因其在抑制HBV-DNA复制、低耐药率及安全性方面均优于其它核苷（酸）类物，是治疗慢性乙型肝炎的首选药物[11]。以往多个研究[52,62,63]也发现ETV预防HBV再激活优于LAM。但本研究未发现ETV的明显优势。
LAM通过阻碍HBV-DNA链合成及延长，下调血清转氨酶水平并起到缓解肝脏炎性反应、改善肝脏纤维化的作用[64]。ETV可阻碍HBV-DNA复制起始、转录及合成，抑制HBV-DNA反转录酶及聚合酶活性，影响HBV-DNA正链合成及其延伸、装配，达到抗病毒作用[23,65]，这可能是二者合用可增强肝功能、降低HBV-DNA水平、减少HBV再激活的原因。
ADV属于无环磷酸盐，其抗HBV病毒能力与LAM、ETV及TDF相比较弱。但LAM在需要长期抗病毒治疗的患者中，其耐药性可造成HBV基因重新出现和病毒再激活[66]。因此，预计治疗时间持续较短时可暂时选用LAM，但不推荐长期使用，若发生耐药可继续选择ADV、TDF和ETV等[61,66]。ADV可快速抑制HBV对LAM的基因型耐药性[67]，而且HBV对ADV的基因耐药突变少于LAM[68]。因此，LAM联用ADV可发挥长效、高效的病毒学和生物化学反应，提高HBeAg血清学转换率，从而延缓肝炎组织学进展[67]。但二者的联用虽然可降低HBV-DNA水平却不能使其降至检测水平以下，所以可能不是最佳选择[69]。在本次研究中，LAM联用ADV虽然曲线下面积稳居第三，但与其他干预措施相比并未显示出统计学差异，需要更多高质量研究予以验证。
LdT是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，其磷酸化后转化出三磷酸盐，竞争胸腺嘧啶-5’-三磷酸盐，从而抑制HBV-DNA聚合酶的活性[70]。LdT发挥作用快，作用强且彻底，耐药发生率低[38]，故短期治疗效果优于ETV[11]，这也可能是本研究中LdT优于ETV及其他单药的原因。同时LdT无论是作为单一疗法还是与其他核苷（酸）类物联用对慢乙肝患者的肾功能具有保护作用[71,72]，但因其抗病毒活性较弱且耐药突变发生率高却并不被推荐使用[73]。目前对于再激活中LdT的应用报道仍较少。
TDF在HBV再激活预防中的证据较少，但它们的使用是基于慢乙肝治疗中的有力证据。TDF和ETV可在不考虑预期治疗持续时间的情况下使用。ETV和TDF降低化疗患者病毒再激活的作用可能相近[74]，需要更多大样本的研究进一步评价二者疗效。
本研究的局限性：① 目前的研究主要集中在LAM和ETV，对于其他药物的研究较少，样本量分布不均；② 纳入研究大多未报道化疗中断率、生存率，无法进一步分析各药物的安全性；③ 纳入研究的偏倚风险较高，且可能存在发表偏倚；④ 各单药间疗效差异排序差距不大，结果不稳定，随着样本量改变其排序结果也可能发生改变。
综上所述，当前证据显示，LAM+ETV、LdT、LAM+ADV预防肿瘤患者化疗后乙肝病毒再激活的疗效更优。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
