引用本文： 陈哲, 林茂, 倪晓凤, 甘靖, 罗蓉, 黄亮, 张伶俐. 门诊癫痫患儿治疗药物管理服务研究. 中国循证医学杂志, 2021, 21(11): 1241-1246. doi: 10.7507/1672-2531.202107070 复制
治疗药物管理（medication therapy medication，MTM）指具有药学专业技术的药师对患者提供用药教育、咨询指导等一系列专业化服务，从而提高用药依从性、预防患者用药错误，最终培训患者进行自我用药管理，从而提高治疗方案疗效[1,2]。MTM服务包括5个要素，分别是药物治疗回顾（medication therapy review，MTR）、个人用药记录（personal medication record，PMR）、药物相关治疗计划（medication-related action plan，MAP）、干预和/或转诊（intervention and/or referral）、文档记录和随访（documentation and follow-up），5要素顺序可根据患者需要调整后执行[1]。经过10余年发展，MTM服务发展成熟，可显著提高患者依从性，减少用药相关问题（drug related problems，DRPs），改善患者健康水平和节约医疗卫生经济资源[3-5]。
儿科慢病种类众多，常见有慢性肾病、哮喘、糖尿病、出生缺陷、肿瘤、肥胖、营养不良、发育障碍和精神障碍等[6-8]，病程一般超过3个月，具有病程长、反复发作、难治愈的特点，严重干扰患儿正常生活和发育。癫痫是由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂的中枢神经系统功能失常为特征[9]。我国儿童癫痫患病率为3.9‰～5.1‰，致残率高达25.0%～30.3%。癫痫患儿死亡危险性是一般人群2～3倍，其反复发作也给患儿个人、家庭和社会带来沉重负担[9-12]。目前，药物治疗是儿童抗癫痫的最主要手段，但用药合理性、安全性、依从性等方面存在大量问题：① 癫痫治疗方案复杂，易发生取药困难、治疗方案复杂、服用方法复杂等DRPs [4]；② 儿童生理特点的特殊性，长期使用抗癫痫药导致不良事件风险增加，如常见的肝功能异常、恶心、皮疹、嗜睡、头晕、血细胞异常等；③ 儿童用药依从性问题突出，有效性不能保证：中国儿童癫痫用药风险依从率的系统评价显示，不同调查结果显示的服药依从率差异很大，范围在33%～88.1%；平均服药依从率为62% [10]。
因此，为提高癫痫患儿用药依从性、预防癫痫用药错误，本研究旨在通过分析门诊癫痫患儿用药相关问题，探索门诊癫痫患儿MTM服务内容，以期培训患儿及其监护人进行自我用药管理，达到提高疗效目的。
1 对象与方法
1.1 横断面研究
本研究首先采用横断面研究方法[13]，提取四川大学华西第二医院信息系统2018年10月1日至12月31日门诊0～18岁癫痫患儿数据，包括登记号、年龄、性别、诊断、疾病ICD-10编码、就诊日期、就诊科室、药品通用名称、药品规格、数量、给药途径、用法用量、医嘱开具及停止时间、药品费用、药品总费用，以了解门诊癫痫患儿的用药DRPs现状。
1.2 专题小组讨论法
本研究根据MTM服务和门诊癫痫患儿的用药DRPs现状结果，采用专题小组讨论设计门诊癫痫患儿MTM服务的干预内容[14-17]。
1.2.1 遴选讨论对象
电子邮件邀请四川大学华西第二医院小儿神经科愿意参与本研究的医务人员8名，组成讨论小组。医务人员职业包括医师、药师和护士，要求所有医务人员均从事儿科工作2年及以上且具有中级及以上职称。
1.2.2 制定讨论提纲
3名课题组成员（课题研究者1名，临床专家1名，有讨论经验的专家1名）组成讨论提纲小组，依据前期MTM系统评价和横断面调查结果设计讨论问题，临床专家和有讨论经验的专家对问题进行修订形成初步讨论提纲，并在开展讨论前模拟讨论小组条件进行提纲检验，研究人员结合模拟结果修改提纲。
1.2.3 开展讨论
由2名研究员组织讨论，分别负责记录和主持。讨论前，主持人报告前期的定性和定量研究结果，医务人员将根据实际诊疗情况对存在的DRPs类型进行补充，并讨论对应的MTM服务和干预措施，直至专家意见一致。
1.3 统计分析
采用Microsoft Office Excel 2016统计提取的数据，总结抗癫痫药物临床应用现状；采用欧洲药学监护网络基金会（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）用药相关问题的分类系统，结合《临床诊疗指南-癫痫病分册》[9]、药品说明书、临床研究等资料，分析评价病历中抗癫痫药物的用药方案、用法用量、疗程、联合用药情况[18-22]。最后采用描述性分析方法，制定基于MTM的门诊癫痫患儿药学服务干预内容。
2 结果
2.1 门诊癫痫患儿的性别和年龄分布情况
2018年10月1日至12月31日，四川大学华西第二医院儿科门诊共接诊癫痫患儿3 198例次。其中，男孩1 790例次（55.97%），女孩1 408例次（44.03%）；患儿年龄范围为1岁2月9天～18岁10月27天（表1）。
表1
门诊癫痫患儿年龄、性别分布情况
2.2 门诊癫痫患儿的抗癫痫药物使用情况
疾病诊断为“癫痫”且服用抗癫痫药的患儿共2 754例次，累计用药3 929例次。涉及7个品种和10种规格，具体使用情况见表2。其中，单药治疗2 018例次，占73.28%；联合用药病例数736例次，占26.72%。在联合使用抗癫痫药物的病例中，两药联用610例次，三药联用116例次，四药联用10例次。
表2
抗癫痫药物使用情况
2.3 门诊癫痫患儿的DRPs现状
门诊癫痫患儿的DRPs结果显示：DRPs发生总数为718例。DRPs类型按降序排列为：“药物选择”604例，占比84.12%，主要表现为选药不适宜（超说明书用药）、无指征用药、药物选择不合理、存在适应症却未给予药物治疗；“疗程不当”99例，占比13.79%，主要表现为疗程过长；“其他”14例，占比1.95%，主要表现为没有进行或没有合理地监测疗效；“药物剂型不当”1例，占比0.14%。
2.3.1 药物选择不当
发生药物选择不当604例，主要体现在超说明书用药434例，如奥卡西平说明书指出适用于2岁以上癫痫患儿的治疗，但临床仍超年龄使用于2岁以下癫痫患儿；无指征用药162例，如无指征添加治疗上呼吸道感染的中成药或免疫调节剂等；药物选择不合理7例，如少数癫痫患儿肝功能检查异常仍继续服用丙戊酸钠，具有一定的不良反应发生风险；尽管存在适应症，未给予药物治疗1例，如癫痫患儿发生皮疹，但未给予治疗。
2.3.2 药物剂型不当
发生药物剂型不当1例，主要是1例6岁以下癫痫患儿选用了不易服用的德巴金缓释片，而非德巴金口服液。
2.3.3 疗程不当
发生疗程不当99例，主要体现在疗程过长。癫痫需长期服药，但因挂号难、路程远等原因，癫痫患儿监护人常要求医师多开药，导致疗程过长。
2.3.4 其他
共发生14例，主要体现在没有进行血药浓度监测，如联用丙戊酸钠与卡马西平治疗的癫痫患儿，因卡马西平的肝酶诱导作用可致药物代谢加快，使二者的血药浓度和半衰期均降低，故须监测癫痫患儿血药浓度以决定是否需要调整用量，但实际未进行血药浓度监测，医院需加强对这类癫痫患儿的治疗方案监管。
2.4 受访人员基本资料
本研究共进行3场讨论，参与访谈人员包括神经科医师3名、临床药师3名及护士2名。其中按学历分类，本科2人、硕士2人、博士4人；按职称分类，中级和高级各4人；工作年限均在6年以上。
2.5 门诊癫痫患儿MTM服务干预内容的设计
研究者针对MTM服务的工作模式，设计5大核心要素的具体干预内容，包括医院药学信息服务、药师与医师护士建立医疗团队、患儿教育与用药咨询、患儿出院用药随访，详见图1和表3。同时，各环节儿童抗癫痫药DRPs发生原因复杂多样，结合MTM服务现状结果、门诊癫痫患儿的DRPs现状调查结果、临床经验和患儿监护人意见反馈，总结的主要原因包括：用药信息不足、缺乏药物治疗监测、调剂或处方错误、患儿本身用药知识不足或缺乏用药指导等。针对以上DRPs情况，研究者从疾病管理和用药教育2个方面，以及药物处方、调剂及使用3个环节，为试验组患儿设计了解决门诊癫痫患儿DRPs的具体措施（表4）。
图1
MTM服务的工作模式
表3
门诊癫痫患儿MTM服务五大核心要素的具体内容
表4
儿童DRPs发生原因及干预措施
3 讨论
3.1 门诊癫痫患儿DRPs情况复杂，医院需加强抗癫痫药物的干预
左乙拉西坦说明书中显示“婴儿和小于4岁的儿童患者目前尚无相关的充足资料”[9,18-20]，但在实际诊疗中，258例4岁及以下癫痫患儿采用左乙拉西坦单药治疗或添加治疗，属于超说明书用药，存在用药风险。为保证癫痫患儿用药安全，我们查阅资料发现，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）与中国国家处方集（儿童版）均指出左乙拉西坦可用于1个月以上癫痫患儿治疗[19,23]，故左乙拉西坦超说明书用药具有一定的循证依据。通过门诊癫痫患儿DRPs现状调查可知，抗癫痫药物治疗超说明书用药情况严重，虽具有一定的合理性和必要性，但仍需加强监管，避免医疗纠纷。
其他抗癫痫药主要是超年龄用药问题明显。比如奥卡西平片、奥卡西平口服混悬液适用于2岁以上癫痫患儿的治疗，本研究发现奥卡西平超年龄用药157例；拉莫三嗪片对于2岁以下儿童禁用，2～12岁儿童可用于添加治疗，12以上患者可用于单药治疗和添加治疗，本研究发现拉莫三嗪2岁以下儿童用药7例，2～12岁儿童单药治疗2例；托吡酯胶囊适用于2～16岁儿童，本研究发现托吡酯2岁以下儿童用药9例；丙戊酸镁缓释片6岁以下儿童禁用，本研究中丙戊酸镁缓释片6岁以下儿童用药1例。
癫痫患儿超说明书现象之所以普遍，与多种因素有关：① 药品说明书的制定或修订往往滞后于临床实践；② 儿科人群开展新药临床研究较困难；③ 在患儿无药可用时儿科医师的无奈之举。但绝大多数超说明书用药是有研究依据的，包括指南推荐等，而并非医师的不合理用药，因此超说明书用药在一定程度上对儿童抗癫痫治疗发挥着积极的作用，尤其是针对难治性癫痫，其在目前具有一定的合理性。针对癫痫患儿DRPs情况，医院须加强对门诊合理使用抗癫痫药的监管和干预，MTM服务有助于改善和解决这些问题。
3.2 专题小组讨论法优缺点明显，研究尚需扩大范围进一步完善
专题小组讨论法实用性强，可在时间紧、经费少、难以开展其他方法研究时，获得大量可信的资料；小组内直接面对面交流，信息反馈及时充分；参与者能自由表达个人观点，避免了因问卷形式调查导致调查对象为迎合回答而引起的偏倚[14]。但仍存在一些缺点：讨论难以保证每个人陈述的内容都是自己的观点和意见；结果的分析解释具有较强的主观性[22]。本研究仅在样本医院内部开展，专题讨论专家人数少，服务的可推广性尚需在全国范围内进一步讨论完善。
综上所述，儿童抗癫痫用药种类和治疗方案多样，DRPs情况复杂，需加强癫痫患儿的用药管理。本研究设计了门诊癫痫患儿MTM服务的干预内容和措施，便于后续开展MTM服务实证研究。
治疗药物管理（medication therapy medication，MTM）指具有药学专业技术的药师对患者提供用药教育、咨询指导等一系列专业化服务，从而提高用药依从性、预防患者用药错误，最终培训患者进行自我用药管理，从而提高治疗方案疗效[1,2]。MTM服务包括5个要素，分别是药物治疗回顾（medication therapy review，MTR）、个人用药记录（personal medication record，PMR）、药物相关治疗计划（medication-related action plan，MAP）、干预和/或转诊（intervention and/or referral）、文档记录和随访（documentation and follow-up），5要素顺序可根据患者需要调整后执行[1]。经过10余年发展，MTM服务发展成熟，可显著提高患者依从性，减少用药相关问题（drug related problems，DRPs），改善患者健康水平和节约医疗卫生经济资源[3-5]。
儿科慢病种类众多，常见有慢性肾病、哮喘、糖尿病、出生缺陷、肿瘤、肥胖、营养不良、发育障碍和精神障碍等[6-8]，病程一般超过3个月，具有病程长、反复发作、难治愈的特点，严重干扰患儿正常生活和发育。癫痫是由多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂的中枢神经系统功能失常为特征[9]。我国儿童癫痫患病率为3.9‰～5.1‰，致残率高达25.0%～30.3%。癫痫患儿死亡危险性是一般人群2～3倍，其反复发作也给患儿个人、家庭和社会带来沉重负担[9-12]。目前，药物治疗是儿童抗癫痫的最主要手段，但用药合理性、安全性、依从性等方面存在大量问题：① 癫痫治疗方案复杂，易发生取药困难、治疗方案复杂、服用方法复杂等DRPs [4]；② 儿童生理特点的特殊性，长期使用抗癫痫药导致不良事件风险增加，如常见的肝功能异常、恶心、皮疹、嗜睡、头晕、血细胞异常等；③ 儿童用药依从性问题突出，有效性不能保证：中国儿童癫痫用药风险依从率的系统评价显示，不同调查结果显示的服药依从率差异很大，范围在33%～88.1%；平均服药依从率为62% [10]。
因此，为提高癫痫患儿用药依从性、预防癫痫用药错误，本研究旨在通过分析门诊癫痫患儿用药相关问题，探索门诊癫痫患儿MTM服务内容，以期培训患儿及其监护人进行自我用药管理，达到提高疗效目的。
1 对象与方法
1.1 横断面研究
本研究首先采用横断面研究方法[13]，提取四川大学华西第二医院信息系统2018年10月1日至12月31日门诊0～18岁癫痫患儿数据，包括登记号、年龄、性别、诊断、疾病ICD-10编码、就诊日期、就诊科室、药品通用名称、药品规格、数量、给药途径、用法用量、医嘱开具及停止时间、药品费用、药品总费用，以了解门诊癫痫患儿的用药DRPs现状。
1.2 专题小组讨论法
本研究根据MTM服务和门诊癫痫患儿的用药DRPs现状结果，采用专题小组讨论设计门诊癫痫患儿MTM服务的干预内容[14-17]。
1.2.1 遴选讨论对象
电子邮件邀请四川大学华西第二医院小儿神经科愿意参与本研究的医务人员8名，组成讨论小组。医务人员职业包括医师、药师和护士，要求所有医务人员均从事儿科工作2年及以上且具有中级及以上职称。
1.2.2 制定讨论提纲
3名课题组成员（课题研究者1名，临床专家1名，有讨论经验的专家1名）组成讨论提纲小组，依据前期MTM系统评价和横断面调查结果设计讨论问题，临床专家和有讨论经验的专家对问题进行修订形成初步讨论提纲，并在开展讨论前模拟讨论小组条件进行提纲检验，研究人员结合模拟结果修改提纲。
1.2.3 开展讨论
由2名研究员组织讨论，分别负责记录和主持。讨论前，主持人报告前期的定性和定量研究结果，医务人员将根据实际诊疗情况对存在的DRPs类型进行补充，并讨论对应的MTM服务和干预措施，直至专家意见一致。
1.3 统计分析
采用Microsoft Office Excel 2016统计提取的数据，总结抗癫痫药物临床应用现状；采用欧洲药学监护网络基金会（Pharmaceutical Care Network Europe，PCNE）用药相关问题的分类系统，结合《临床诊疗指南-癫痫病分册》[9]、药品说明书、临床研究等资料，分析评价病历中抗癫痫药物的用药方案、用法用量、疗程、联合用药情况[18-22]。最后采用描述性分析方法，制定基于MTM的门诊癫痫患儿药学服务干预内容。
2 结果
2.1 门诊癫痫患儿的性别和年龄分布情况
2018年10月1日至12月31日，四川大学华西第二医院儿科门诊共接诊癫痫患儿3 198例次。其中，男孩1 790例次（55.97%），女孩1 408例次（44.03%）；患儿年龄范围为1岁2月9天～18岁10月27天（表1）。
表1
门诊癫痫患儿年龄、性别分布情况
2.2 门诊癫痫患儿的抗癫痫药物使用情况
疾病诊断为“癫痫”且服用抗癫痫药的患儿共2 754例次，累计用药3 929例次。涉及7个品种和10种规格，具体使用情况见表2。其中，单药治疗2 018例次，占73.28%；联合用药病例数736例次，占26.72%。在联合使用抗癫痫药物的病例中，两药联用610例次，三药联用116例次，四药联用10例次。
表2
抗癫痫药物使用情况
2.3 门诊癫痫患儿的DRPs现状
门诊癫痫患儿的DRPs结果显示：DRPs发生总数为718例。DRPs类型按降序排列为：“药物选择”604例，占比84.12%，主要表现为选药不适宜（超说明书用药）、无指征用药、药物选择不合理、存在适应症却未给予药物治疗；“疗程不当”99例，占比13.79%，主要表现为疗程过长；“其他”14例，占比1.95%，主要表现为没有进行或没有合理地监测疗效；“药物剂型不当”1例，占比0.14%。
2.3.1 药物选择不当
发生药物选择不当604例，主要体现在超说明书用药434例，如奥卡西平说明书指出适用于2岁以上癫痫患儿的治疗，但临床仍超年龄使用于2岁以下癫痫患儿；无指征用药162例，如无指征添加治疗上呼吸道感染的中成药或免疫调节剂等；药物选择不合理7例，如少数癫痫患儿肝功能检查异常仍继续服用丙戊酸钠，具有一定的不良反应发生风险；尽管存在适应症，未给予药物治疗1例，如癫痫患儿发生皮疹，但未给予治疗。
2.3.2 药物剂型不当
发生药物剂型不当1例，主要是1例6岁以下癫痫患儿选用了不易服用的德巴金缓释片，而非德巴金口服液。
2.3.3 疗程不当
发生疗程不当99例，主要体现在疗程过长。癫痫需长期服药，但因挂号难、路程远等原因，癫痫患儿监护人常要求医师多开药，导致疗程过长。
2.3.4 其他
共发生14例，主要体现在没有进行血药浓度监测，如联用丙戊酸钠与卡马西平治疗的癫痫患儿，因卡马西平的肝酶诱导作用可致药物代谢加快，使二者的血药浓度和半衰期均降低，故须监测癫痫患儿血药浓度以决定是否需要调整用量，但实际未进行血药浓度监测，医院需加强对这类癫痫患儿的治疗方案监管。
2.4 受访人员基本资料
本研究共进行3场讨论，参与访谈人员包括神经科医师3名、临床药师3名及护士2名。其中按学历分类，本科2人、硕士2人、博士4人；按职称分类，中级和高级各4人；工作年限均在6年以上。
2.5 门诊癫痫患儿MTM服务干预内容的设计
研究者针对MTM服务的工作模式，设计5大核心要素的具体干预内容，包括医院药学信息服务、药师与医师护士建立医疗团队、患儿教育与用药咨询、患儿出院用药随访，详见图1和表3。同时，各环节儿童抗癫痫药DRPs发生原因复杂多样，结合MTM服务现状结果、门诊癫痫患儿的DRPs现状调查结果、临床经验和患儿监护人意见反馈，总结的主要原因包括：用药信息不足、缺乏药物治疗监测、调剂或处方错误、患儿本身用药知识不足或缺乏用药指导等。针对以上DRPs情况，研究者从疾病管理和用药教育2个方面，以及药物处方、调剂及使用3个环节，为试验组患儿设计了解决门诊癫痫患儿DRPs的具体措施（表4）。
图1
MTM服务的工作模式
表3
门诊癫痫患儿MTM服务五大核心要素的具体内容
表4
儿童DRPs发生原因及干预措施
3 讨论
3.1 门诊癫痫患儿DRPs情况复杂，医院需加强抗癫痫药物的干预
左乙拉西坦说明书中显示“婴儿和小于4岁的儿童患者目前尚无相关的充足资料”[9,18-20]，但在实际诊疗中，258例4岁及以下癫痫患儿采用左乙拉西坦单药治疗或添加治疗，属于超说明书用药，存在用药风险。为保证癫痫患儿用药安全，我们查阅资料发现，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）与中国国家处方集（儿童版）均指出左乙拉西坦可用于1个月以上癫痫患儿治疗[19,23]，故左乙拉西坦超说明书用药具有一定的循证依据。通过门诊癫痫患儿DRPs现状调查可知，抗癫痫药物治疗超说明书用药情况严重，虽具有一定的合理性和必要性，但仍需加强监管，避免医疗纠纷。
其他抗癫痫药主要是超年龄用药问题明显。比如奥卡西平片、奥卡西平口服混悬液适用于2岁以上癫痫患儿的治疗，本研究发现奥卡西平超年龄用药157例；拉莫三嗪片对于2岁以下儿童禁用，2～12岁儿童可用于添加治疗，12以上患者可用于单药治疗和添加治疗，本研究发现拉莫三嗪2岁以下儿童用药7例，2～12岁儿童单药治疗2例；托吡酯胶囊适用于2～16岁儿童，本研究发现托吡酯2岁以下儿童用药9例；丙戊酸镁缓释片6岁以下儿童禁用，本研究中丙戊酸镁缓释片6岁以下儿童用药1例。
癫痫患儿超说明书现象之所以普遍，与多种因素有关：① 药品说明书的制定或修订往往滞后于临床实践；② 儿科人群开展新药临床研究较困难；③ 在患儿无药可用时儿科医师的无奈之举。但绝大多数超说明书用药是有研究依据的，包括指南推荐等，而并非医师的不合理用药，因此超说明书用药在一定程度上对儿童抗癫痫治疗发挥着积极的作用，尤其是针对难治性癫痫，其在目前具有一定的合理性。针对癫痫患儿DRPs情况，医院须加强对门诊合理使用抗癫痫药的监管和干预，MTM服务有助于改善和解决这些问题。
3.2 专题小组讨论法优缺点明显，研究尚需扩大范围进一步完善
专题小组讨论法实用性强，可在时间紧、经费少、难以开展其他方法研究时，获得大量可信的资料；小组内直接面对面交流，信息反馈及时充分；参与者能自由表达个人观点，避免了因问卷形式调查导致调查对象为迎合回答而引起的偏倚[14]。但仍存在一些缺点：讨论难以保证每个人陈述的内容都是自己的观点和意见；结果的分析解释具有较强的主观性[22]。本研究仅在样本医院内部开展，专题讨论专家人数少，服务的可推广性尚需在全国范围内进一步讨论完善。
综上所述，儿童抗癫痫用药种类和治疗方案多样，DRPs情况复杂，需加强癫痫患儿的用药管理。本研究设计了门诊癫痫患儿MTM服务的干预内容和措施，便于后续开展MTM服务实证研究。
