引用本文： 倪晓凤, 杨春松, 刘燕, 张淼, 张伶俐. 小牛血清去蛋白提取物治疗糖尿病并发症有效性和安全性的系统评价. 中国循证医学杂志, 2022, 22(2): 202-210. doi: 10.7507/1672-2531.202107177 复制
近30年来，我国糖尿病患者人数显著增加，18岁及以上人群糖尿病患病率达到11.2%[1]。长期血糖增高会给机体带来危害，糖尿病的治疗目标是通过血糖水平达标和纠正代谢紊乱来治疗和预防糖尿病并发症[1]。常见的并发症包括糖尿病神经病变、糖尿病足、糖尿病眼部并发症、糖尿病肾病等。
小牛血清去蛋白提取物（deproteinized calf blood extractives，DCBE）为新鲜小牛血或血清经去蛋白、浓缩、超滤或透析等工艺制得的含有无机物及小分子有机物的无菌溶液，临床应用广泛。现有动物研究结果显示：DCBE可降低2型糖尿病大鼠血糖水平，增强糖耐量，改善血脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗[2-5]；改善糖尿病神经病变大鼠感觉神经传导速度，增加神经的数量、密度和截面积等[6-9]；降低糖尿病肾损伤大鼠尿液中微量白蛋白和尿肌酐水平，明显降低血尿素氮、尿酸和血清肌酐水平，改善肾脏细胞状态[10]。目前关于DCBE治疗糖尿病并发症的临床研究也越来越多，但缺乏梳理和整合，存在样本量较小、检验效能不足的问题，因此本研究系统评价DCBE治疗糖尿病并发症的有效性和安全性，以期为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
有效性评价仅纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；安全性评价纳入RCT、非随机对照试验（non-randomized controlled trial，non-RCT）、队列研究、病例-对照研究、病例系列、病例报告或上市后药品不良反应监测报告。
1.1.2 研究对象
① 诊断为糖尿病的患者；② 至少合并一种糖尿病并发症，包括糖尿病神经病变、糖尿病足、糖尿病眼部并发症和糖尿病肾病等。
1.1.3 干预措施/暴露因素
试验组/暴露组采用DCBE，对照组/非暴露组采用安慰剂/空白对照、其它具有类似作用的药物或无对照（无对照仅针对安全性评价）。
1.1.4 结局指标
① 有效性：总有效率、疼痛改善率、治疗后正中神经运动神经传导速度等；② 安全性：不良反应发生率、所有报告的不良反应。
1.1.5 排除标准
① 重复发表文献；② 非中、英文文献；③ 无法获取全文或所需数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP数据库，搜集DCBE治疗糖尿病并发症有效性和安全性的临床研究，检索时限均为建库至2020年7月8日。英文检索词包括：Calf blood、solcoseryl、actovegin、actihaemyl；中文检索词包括：小牛血、幼牛血清、爱维治、菲克维兹、宏源、精肽、生祺、索科酰、韦司喜、欣维治、新欧瑞、血活素、怡活素、奥德金。以PubMed为例，其具体检索策略为：calf blood ［Title/Abstract］ OR actovegin ［Title/Abstract］ OR solcoseryl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Mesh］。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本情况：研究题目、第一作者、国家、年份、研究类型；② 研究对象的基本信息：样本量、性别、年龄、药品用法用量；③ 结局指标：随访时间、有效性和安全性结局指标的测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。RCT偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具[11]；non-RCT和观察性研究采用ROBINS-I量表[12]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析[13]。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检获得相关文献8 717篇，经逐层筛选，最终纳入69个研究[14-82]，其中有效性评价46个[14-59]，安全性评价47个[15,20,22,23,25,26,28,29,32,36,38-41,44,47-51,55-57,59-82]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1。偏倚风险评价结果显示：大部分（n=50，98.04%）RCT的总体偏倚风险为高风险，主要体现在随机方法、分配隐藏、盲法不清楚和选择性报告结局等方面。non-RCT和观察性研究总体偏倚风险为中风险（n=9，50.00%）和高风险（n=8，44.44%），主要体现在混杂偏倚、选择偏倚和缺失数据导致的偏倚等方面。受文章篇幅所限，具体偏倚风险评价结果可与本文通信作者联系获取。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 有效性评价
DCBE治疗糖尿病并发症有效性的Meta分析结果见表2。
表2
DCBE治疗糖尿病并发症有效性的Meta分析结果
2.3.1 糖尿病神经病变
2.3.1.1 DCBE vs. 空白对照
① 总有效率：共纳入10个RCT[14,20,21,27,32,33,43-45,54]。固定效应模型Meta分析结果显示：与空白对照相比，DCBE可提高糖尿病神经病变治疗的总有效率［RR=1.38，95%CI（1.27，1.49），P<0.000 01］；② 疼痛改善率：共纳入2个RCT[15,56]。固定效应模型Meta分析结果显示：与空白对照相比，DCBE可提高糖尿病神经病变的疼痛改善率［RR=2.03，95%CI（1.47，2.80），P<0.0001］；③ 正中神经运动神经传导速度：共纳入9个RCT[14,15,18,30,32-34,44,56]。随机效应模型Meta分析结果显示：与空白对照相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度［MD=3.37，95%CI（2.64，4.09），P<0.000 01］。
2.3.1.2 DCBE vs. 甲钴胺
① 总有效率：共纳入4个RCT[24,40,47,51]。随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病神经病变治疗的总有效率高于甲钴胺［RR=1.38，95%CI（1.13，1.69），P<0.002］；② 疼痛改善率：1个RCT[23]报道DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率高于甲钴胺；③ 正中神经运动神经传导速度：共纳入4个RCT[24,34,47,51]。固定效应模型Meta分析结果显示：与甲钴胺相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度［MD=3.06，95%CI（2.18，3.94），P<0.000 01］。
2.3.1.3 DCBE vs. 维生素B12
① 总有效率：共纳入2个RCT[16,53]。随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病神经病变治疗的总有效率高于维生素B12［RR=1.28，95%CI（1.02，1.62），P=0.03］；② 疼痛改善率：1个RCT[48]报道DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率高于维生素B12；③ 正中神经运动神经传导速度：1个RCT[16]报道，与维生素B12相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度。
2.3.1.4 DCBE vs. 维生素B1+维生素B12
① 总有效率：共纳入2个RCT[19,38]。固定效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病神经病变的总有效率高于维生素B1+维生素B12［RR=2.15，95%CI（1.54，3.00），P<0.000 01］；② 疼痛改善率：共纳入4个RCT[19,22,41,52]。固定效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率高于维生素B1+维生素B12［RR=2.77，95%CI（2.06，3.73），P<0.000 01］；③ 正中神经运动神经传导速度：1个RCT[52]报道，与维生素B1+维生素B12相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度。
2.3.1.5 DCBE vs. 维生素B2
共纳入2个RCT[25,55]。固定效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率高于维生素B2［RR=2.20，95%CI（1.48，3.28），P<0.000 1］。
2.3.1.6 DCBE vs. α-硫辛酸
① 疼痛改善率：1个RCT[50]报道，DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率与α-硫辛酸相当；② 正中神经运动神经传导速度：1个RCT[50]报道，与α-硫辛酸相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度。
2.3.1.7 DCBE vs. 其他药物
① 川芎嗪：1个RCT[19]报道，DCBE治疗糖尿病神经病变的总有效率与川芎嗪相当；② 复方丹参针：1个RCT[35]报道，DCBE治疗糖尿病神经病变的总有效率与复方丹参针相当；③ 654-2：1个RCT[23]报道，DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率高于654-2；④ 胰岛素：1个RCT[59]报道，与胰岛素相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度；⑤ 前列地尔：1个RCT[49]报道，与前列地尔相比，大剂量DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度。
2.3.2 糖尿病足
2.3.2.1 DCBE vs. 空白对照
共纳入2个RCT[26,58]。固定效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病足的总有效率高于空白对照［RR=1.51，95%CI（1.16，1.98），P<0.002］。
2.3.2.2 DCBE vs. 敏感抗菌素
1个RCT[57]报道，DCEB治疗糖尿病足的总有效率高于敏感抗菌素。
2.3.2.3 DCBE vs. 复方丹参注射液
1个RCT[17]报道，DCBE治疗糖尿病足治疗的总有效率高于复方丹参注射液。
2.3.3 糖尿病性干眼症
2.3.3.1 DCBE vs. 空白对照
1个RCT[31]报道，与空白对照相比，DCBE可改善糖尿病性干眼症荧光素钠染色评分、泪膜破裂时间和泪液分泌试验值。
2.3.3.2 DCBE vs. 重组牛碱性细胞生长因子
1个RCT[36]报道，DCBE治疗后干眼症状评分、荧光素钠染色评分、泪膜破裂时间、泪液分泌试验值均优于重组牛碱性细胞生长因子。
2.3.3.3 DCBE vs. 氧氟沙星
1个RCT[46]报道，DCBE治疗后症状评分与氧氟沙星相当。
2.3.4 糖尿病性视网膜病变
2.3.4.1 DCBE vs. 空白对照
共纳入2个RCT[39,42]。与空白对照相比，① 总有效率：固定效应模型Meta分析结果显示，DCBE可提高糖尿病性视网膜病变治疗的总有效率［RR=1.24，95%CI（1.13，1.37），P<0.000 1］；② 治疗后视力：随机效应模型Meta分析结果显示，DCBE可提高糖尿病性视网膜病变治疗后视力［MD=0.15，95%CI（0.11，0.20），P<0.000 01］。
2.3.5 其他疾病
2.3.5.1 糖尿病肾病
1个RCT[28]报道，与空白对照相比，DCBE可降低Hcy、CysC水平。
2.3.5.2 糖尿病睡眠障碍
1个RCT[29]报道，与空白对照相比，DCBE可提高糖尿病睡眠障碍的治疗有效率。
2.4 安全性评价
2.4.1 ADE发生率
共47个研究[15,20,22,23,25,26,28,29,32,36,38-41,44,47-51,55-57,59-64,65-76,77,80,78,79,81,82]报道ADE发生率，结果显示：1 372例患者中，共63例发生ADE，发生率4.59%，主要包括腹泻、呼吸困难、注射局部血管发红、低血糖、荨麻疹、潮红、头胀等，无严重不良反应发生。此外，各不良反应监测相关网站未见DCBE相关ADE的报道。
2.4.2 与其他药物的比较
研究结果显示，与空白对照/安慰剂[20,77,60]、甲钴胺[40,23]、654-2[23]、α-硫辛酸[50]、维生素B1+维生素B12[22]相比，DCBE均未增加ADE发生率。
3 讨论
近年来随着对糖尿病发病机制的研究不断深入，DCBE在糖尿病并发症的临床应用较为广泛，如糖尿病引起的周围神经病变和微血管病变（糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足溃疡）[83,84]，但目前缺乏证据整合。因此本研究系统评价DCBE用于糖尿病合并症治疗的有效性和安全性。现有有限临床研究证据显示，对于糖尿病神经病变，DCBE的治疗效果优于空白对照、甲钴胺、维生素B12、维生素B1+维生素B12、维生素B2、α-硫辛酸、川芎嗪、复方丹参针等；对于糖尿病足，DCBE的治疗效果优于敏感抗菌素和复方丹参注射液；对于糖尿病性干眼症，DCBE的治疗效果与氧氟沙星相当，优于重组牛碱性细胞生长因子和空白对照；对于糖尿病性视网膜病变，小牛血清去蛋白注射液的治疗效果优于空白对照；此外，与空白对照相比，DCBE对于糖尿病肾病、2型糖尿病睡眠障碍也有一定的改善作用。DCBE相关ADE发生率为4.59%，且与甲钴胺、654-2、空白对照/安慰剂、α-硫辛酸、维生素B1+维生素B12等药物比较，未显示出更高的ADE发生率。
本研究的局限性：① 研究对象大部分为中国人群，缺乏全球其它人群研究证据，影响结论的推广性；② 纳入研究偏倚风险较高，可能影响结果的可靠性；③ 针对某些糖尿病合并症的文献数量和患者数量不足，尚无法得到确切结论；④ 多数研究ADE报告不清楚且未对远期预后进行报道，安全性有待进一步验证。
综上所述，现有证据显示，DCBE治疗糖尿病神经病变、糖尿病足、糖尿病性干眼症、糖尿病性视网膜病变等具有较好的有效性和安全性。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
近30年来，我国糖尿病患者人数显著增加，18岁及以上人群糖尿病患病率达到11.2%[1]。长期血糖增高会给机体带来危害，糖尿病的治疗目标是通过血糖水平达标和纠正代谢紊乱来治疗和预防糖尿病并发症[1]。常见的并发症包括糖尿病神经病变、糖尿病足、糖尿病眼部并发症、糖尿病肾病等。
小牛血清去蛋白提取物（deproteinized calf blood extractives，DCBE）为新鲜小牛血或血清经去蛋白、浓缩、超滤或透析等工艺制得的含有无机物及小分子有机物的无菌溶液，临床应用广泛。现有动物研究结果显示：DCBE可降低2型糖尿病大鼠血糖水平，增强糖耐量，改善血脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗[2-5]；改善糖尿病神经病变大鼠感觉神经传导速度，增加神经的数量、密度和截面积等[6-9]；降低糖尿病肾损伤大鼠尿液中微量白蛋白和尿肌酐水平，明显降低血尿素氮、尿酸和血清肌酐水平，改善肾脏细胞状态[10]。目前关于DCBE治疗糖尿病并发症的临床研究也越来越多，但缺乏梳理和整合，存在样本量较小、检验效能不足的问题，因此本研究系统评价DCBE治疗糖尿病并发症的有效性和安全性，以期为临床实践提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
有效性评价仅纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；安全性评价纳入RCT、非随机对照试验（non-randomized controlled trial，non-RCT）、队列研究、病例-对照研究、病例系列、病例报告或上市后药品不良反应监测报告。
1.1.2 研究对象
① 诊断为糖尿病的患者；② 至少合并一种糖尿病并发症，包括糖尿病神经病变、糖尿病足、糖尿病眼部并发症和糖尿病肾病等。
1.1.3 干预措施/暴露因素
试验组/暴露组采用DCBE，对照组/非暴露组采用安慰剂/空白对照、其它具有类似作用的药物或无对照（无对照仅针对安全性评价）。
1.1.4 结局指标
① 有效性：总有效率、疼痛改善率、治疗后正中神经运动神经传导速度等；② 安全性：不良反应发生率、所有报告的不良反应。
1.1.5 排除标准
① 重复发表文献；② 非中、英文文献；③ 无法获取全文或所需数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM和VIP数据库，搜集DCBE治疗糖尿病并发症有效性和安全性的临床研究，检索时限均为建库至2020年7月8日。英文检索词包括：Calf blood、solcoseryl、actovegin、actihaemyl；中文检索词包括：小牛血、幼牛血清、爱维治、菲克维兹、宏源、精肽、生祺、索科酰、韦司喜、欣维治、新欧瑞、血活素、怡活素、奥德金。以PubMed为例，其具体检索策略为：calf blood ［Title/Abstract］ OR actovegin ［Title/Abstract］ OR solcoseryl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Title/Abstract］ OR actihaemyl ［Mesh］。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本情况：研究题目、第一作者、国家、年份、研究类型；② 研究对象的基本信息：样本量、性别、年龄、药品用法用量；③ 结局指标：随访时间、有效性和安全性结局指标的测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。RCT偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具[11]；non-RCT和观察性研究采用ROBINS-I量表[12]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析[13]。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检获得相关文献8 717篇，经逐层筛选，最终纳入69个研究[14-82]，其中有效性评价46个[14-59]，安全性评价47个[15,20,22,23,25,26,28,29,32,36,38-41,44,47-51,55-57,59-82]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1。偏倚风险评价结果显示：大部分（n=50，98.04%）RCT的总体偏倚风险为高风险，主要体现在随机方法、分配隐藏、盲法不清楚和选择性报告结局等方面。non-RCT和观察性研究总体偏倚风险为中风险（n=9，50.00%）和高风险（n=8，44.44%），主要体现在混杂偏倚、选择偏倚和缺失数据导致的偏倚等方面。受文章篇幅所限，具体偏倚风险评价结果可与本文通信作者联系获取。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 有效性评价
DCBE治疗糖尿病并发症有效性的Meta分析结果见表2。
表2
DCBE治疗糖尿病并发症有效性的Meta分析结果
2.3.1 糖尿病神经病变
2.3.1.1 DCBE vs. 空白对照
① 总有效率：共纳入10个RCT[14,20,21,27,32,33,43-45,54]。固定效应模型Meta分析结果显示：与空白对照相比，DCBE可提高糖尿病神经病变治疗的总有效率［RR=1.38，95%CI（1.27，1.49），P<0.000 01］；② 疼痛改善率：共纳入2个RCT[15,56]。固定效应模型Meta分析结果显示：与空白对照相比，DCBE可提高糖尿病神经病变的疼痛改善率［RR=2.03，95%CI（1.47，2.80），P<0.0001］；③ 正中神经运动神经传导速度：共纳入9个RCT[14,15,18,30,32-34,44,56]。随机效应模型Meta分析结果显示：与空白对照相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度［MD=3.37，95%CI（2.64，4.09），P<0.000 01］。
2.3.1.2 DCBE vs. 甲钴胺
① 总有效率：共纳入4个RCT[24,40,47,51]。随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病神经病变治疗的总有效率高于甲钴胺［RR=1.38，95%CI（1.13，1.69），P<0.002］；② 疼痛改善率：1个RCT[23]报道DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率高于甲钴胺；③ 正中神经运动神经传导速度：共纳入4个RCT[24,34,47,51]。固定效应模型Meta分析结果显示：与甲钴胺相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度［MD=3.06，95%CI（2.18，3.94），P<0.000 01］。
2.3.1.3 DCBE vs. 维生素B12
① 总有效率：共纳入2个RCT[16,53]。随机效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病神经病变治疗的总有效率高于维生素B12［RR=1.28，95%CI（1.02，1.62），P=0.03］；② 疼痛改善率：1个RCT[48]报道DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率高于维生素B12；③ 正中神经运动神经传导速度：1个RCT[16]报道，与维生素B12相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度。
2.3.1.4 DCBE vs. 维生素B1+维生素B12
① 总有效率：共纳入2个RCT[19,38]。固定效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病神经病变的总有效率高于维生素B1+维生素B12［RR=2.15，95%CI（1.54，3.00），P<0.000 01］；② 疼痛改善率：共纳入4个RCT[19,22,41,52]。固定效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率高于维生素B1+维生素B12［RR=2.77，95%CI（2.06，3.73），P<0.000 01］；③ 正中神经运动神经传导速度：1个RCT[52]报道，与维生素B1+维生素B12相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度。
2.3.1.5 DCBE vs. 维生素B2
共纳入2个RCT[25,55]。固定效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率高于维生素B2［RR=2.20，95%CI（1.48，3.28），P<0.000 1］。
2.3.1.6 DCBE vs. α-硫辛酸
① 疼痛改善率：1个RCT[50]报道，DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率与α-硫辛酸相当；② 正中神经运动神经传导速度：1个RCT[50]报道，与α-硫辛酸相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度。
2.3.1.7 DCBE vs. 其他药物
① 川芎嗪：1个RCT[19]报道，DCBE治疗糖尿病神经病变的总有效率与川芎嗪相当；② 复方丹参针：1个RCT[35]报道，DCBE治疗糖尿病神经病变的总有效率与复方丹参针相当；③ 654-2：1个RCT[23]报道，DCBE治疗糖尿病神经病变的疼痛改善率高于654-2；④ 胰岛素：1个RCT[59]报道，与胰岛素相比，DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度；⑤ 前列地尔：1个RCT[49]报道，与前列地尔相比，大剂量DCBE可提高糖尿病患者正中神经运动神经传导速度。
2.3.2 糖尿病足
2.3.2.1 DCBE vs. 空白对照
共纳入2个RCT[26,58]。固定效应模型Meta分析结果显示：DCBE治疗糖尿病足的总有效率高于空白对照［RR=1.51，95%CI（1.16，1.98），P<0.002］。
2.3.2.2 DCBE vs. 敏感抗菌素
1个RCT[57]报道，DCEB治疗糖尿病足的总有效率高于敏感抗菌素。
2.3.2.3 DCBE vs. 复方丹参注射液
1个RCT[17]报道，DCBE治疗糖尿病足治疗的总有效率高于复方丹参注射液。
2.3.3 糖尿病性干眼症
2.3.3.1 DCBE vs. 空白对照
1个RCT[31]报道，与空白对照相比，DCBE可改善糖尿病性干眼症荧光素钠染色评分、泪膜破裂时间和泪液分泌试验值。
2.3.3.2 DCBE vs. 重组牛碱性细胞生长因子
1个RCT[36]报道，DCBE治疗后干眼症状评分、荧光素钠染色评分、泪膜破裂时间、泪液分泌试验值均优于重组牛碱性细胞生长因子。
2.3.3.3 DCBE vs. 氧氟沙星
1个RCT[46]报道，DCBE治疗后症状评分与氧氟沙星相当。
2.3.4 糖尿病性视网膜病变
2.3.4.1 DCBE vs. 空白对照
共纳入2个RCT[39,42]。与空白对照相比，① 总有效率：固定效应模型Meta分析结果显示，DCBE可提高糖尿病性视网膜病变治疗的总有效率［RR=1.24，95%CI（1.13，1.37），P<0.000 1］；② 治疗后视力：随机效应模型Meta分析结果显示，DCBE可提高糖尿病性视网膜病变治疗后视力［MD=0.15，95%CI（0.11，0.20），P<0.000 01］。
2.3.5 其他疾病
2.3.5.1 糖尿病肾病
1个RCT[28]报道，与空白对照相比，DCBE可降低Hcy、CysC水平。
2.3.5.2 糖尿病睡眠障碍
1个RCT[29]报道，与空白对照相比，DCBE可提高糖尿病睡眠障碍的治疗有效率。
2.4 安全性评价
2.4.1 ADE发生率
共47个研究[15,20,22,23,25,26,28,29,32,36,38-41,44,47-51,55-57,59-64,65-76,77,80,78,79,81,82]报道ADE发生率，结果显示：1 372例患者中，共63例发生ADE，发生率4.59%，主要包括腹泻、呼吸困难、注射局部血管发红、低血糖、荨麻疹、潮红、头胀等，无严重不良反应发生。此外，各不良反应监测相关网站未见DCBE相关ADE的报道。
2.4.2 与其他药物的比较
研究结果显示，与空白对照/安慰剂[20,77,60]、甲钴胺[40,23]、654-2[23]、α-硫辛酸[50]、维生素B1+维生素B12[22]相比，DCBE均未增加ADE发生率。
3 讨论
近年来随着对糖尿病发病机制的研究不断深入，DCBE在糖尿病并发症的临床应用较为广泛，如糖尿病引起的周围神经病变和微血管病变（糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足溃疡）[83,84]，但目前缺乏证据整合。因此本研究系统评价DCBE用于糖尿病合并症治疗的有效性和安全性。现有有限临床研究证据显示，对于糖尿病神经病变，DCBE的治疗效果优于空白对照、甲钴胺、维生素B12、维生素B1+维生素B12、维生素B2、α-硫辛酸、川芎嗪、复方丹参针等；对于糖尿病足，DCBE的治疗效果优于敏感抗菌素和复方丹参注射液；对于糖尿病性干眼症，DCBE的治疗效果与氧氟沙星相当，优于重组牛碱性细胞生长因子和空白对照；对于糖尿病性视网膜病变，小牛血清去蛋白注射液的治疗效果优于空白对照；此外，与空白对照相比，DCBE对于糖尿病肾病、2型糖尿病睡眠障碍也有一定的改善作用。DCBE相关ADE发生率为4.59%，且与甲钴胺、654-2、空白对照/安慰剂、α-硫辛酸、维生素B1+维生素B12等药物比较，未显示出更高的ADE发生率。
本研究的局限性：① 研究对象大部分为中国人群，缺乏全球其它人群研究证据，影响结论的推广性；② 纳入研究偏倚风险较高，可能影响结果的可靠性；③ 针对某些糖尿病合并症的文献数量和患者数量不足，尚无法得到确切结论；④ 多数研究ADE报告不清楚且未对远期预后进行报道，安全性有待进一步验证。
综上所述，现有证据显示，DCBE治疗糖尿病神经病变、糖尿病足、糖尿病性干眼症、糖尿病性视网膜病变等具有较好的有效性和安全性。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
