引用本文： 鄢晓龙, 何森, 陈晓平. 肥厚型心肌病患者血栓栓塞事件发病特点分析. 中国循证医学杂志, 2022, 22(1): 31-36. doi: 10.7507/1672-2531.202109103 复制
肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种以心肌肥厚为特征的心脏疾病[1,2]。目前，我国成年人HCM患病率为80/10万[1-3]。既往众多研究提示HCM是青少年和运动员猝死的主要原因之一，现有研究主要集中在寻找猝死风险因素及可能机制、猝死预测模型的构建及如何有效预防猝死等[1,2,4,5]。
近年来，较多研究发现HCM患者的血栓栓塞（thrombo embolism，TE）事件发病率较高，特别是合并心房颤动的HCM患者。Maron等[6]对900例HCM患者的多中心研究分析结果提示，卒中和外周动脉栓塞事件的患病率为6.0%，年发病率为0.8%，而大多发生在阵发性或慢性心房颤动HCM患者中，抗凝治疗似乎可减少这些并发症的发生频率[6]。另外，Guttmann等[7]对4 821例HCM患者进行随访，发现5年和10年TE事件的累积发病率分别为2.9%和6.4%。来自亚洲的数据也提示HCM患者的TE事件发病率较高，如Haruki等[8]对593例无心房颤动HCM患者的随访发现卒中和外周动脉栓塞事件的发生率约为每年1.0%；Choi等[9]发现韩国HCM患者卒中的患病率约为10.0%，如伴随心房颤动则患病率升为约20.0%。近期，有专家[10]指出：既往对于HCM的研究主要集中在心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的危险分层及梗阻的干预等方面，但HCM患者的TE事件风险较高，应特别关注。因此，本研究对中国人群HCM患者TE事件的发病特点进行分析，以期为预防和治疗TE事件提供资料。
1 资料与方法
1.1 纳入患者和相关定义
回顾性分析2010～2018年在四川大学华西医院心血管内科门诊就诊的HCM患者，共537例。经医院生物医学研究伦理委员会批准（批准文号：2019-1147）；由于研究为回顾性，伦理委员会批准知情同意豁免。本研究已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2000029352）。本研究中，患者年龄定义为首次评估时的年龄[6,7]；药物情况定义为首次评估时的药物服用情况；心房颤动定义为存在心房颤动病史、入院常规心电图或动态心电图提示心房颤动，如患者诊断心房扑动等同于心房颤动。其他相关指标的定义参考既往研究：SCD及SCD家族史[7,11]、血管疾病[7,11]、高血压病[12]、糖尿病[13]、左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO）[2]、NYHA心功分级[6]和心衰[7]。
1.2 HCM诊断标准
根据2014年欧洲心脏病学协会指南[2]进行诊断。左心室壁肥厚程度采用超声心动图评估，同时评估患者的左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左心室舒张末期室壁厚度、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心房（left atrial，LA）内径等指标。
1.3 患者评估和数据收集
所有患者评估及基线特征均由经验丰富的临床医生从病历中收集。数据的录入采用双录入的方法。
1.4 随访及研究终点事件
随访方式包括电话随访或通过电子病历系统查询就诊记录。随访从首次评估开始，一直到终点事件发生、死亡或研究拟定的最终评估日期（2019年12月31日）。如患者在随访过程中失访，则将能够联系到患者的最近一次随访结果纳入分析。
本研究的终点事件定义为复合性TE事件，包括：缺血性脑卒中、短暂性脑缺血性发作及外周动脉栓塞。鉴于本研究系回顾性，以及在临床实践中确定缺血性卒中亚型的病因较为困难，根据既往文献[6,11,14]，本研究未将心源性栓塞性卒中与其他缺血性卒中亚型进行区分。
1.5 统计分析
采用SPSS 24.0、GraphPad Prism 8及Empower Stats软件进行统计分析。连续性变量的正态分布采用Kolmogorov-Smirnov检验进行评估，根据正、偏态情况分别采用均数±标准差或中位数（四分位间距）表示，组间差异采用独立样本t检验或秩和检验进行比较。分类变量用频数及百分比表示，两组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。绘制Kaplan-Meier生存曲线显示纳入患者的TE事件累积风险，并分别在性别、年龄、合并疾病及抗栓药物治疗中进行组间比较评估各组中TE事件累积风险差异，组间比较使用log-rank检验。进一步评估随访过程中是否发生TE事件，患者的基线特征是否存在差异。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 纳入患者的基线特征
共纳入HCM患者537例，纳入患者的基线特征见表1，血液学指标和心脏彩超参数见表2。此外，对于患者的药物治疗：针对控制心室率及心肌收缩力，β受体阻滞剂的处方比例较高（388例，72.3%）；抗栓药物中，阿司匹林处方比例最高（100例，18.6%），其次为华法林（45例，8.4%）。在患者存在明显梗阻的情况下，大多采用室间隔消融（50例，9.3%），外科干预为7例（1.3%）；共有61例患者安置普通心脏起搏器或植入型心律转复除颤器。
表1
纳入患者的基线特征
表2
纳入患者的血液学指标及心脏彩超参数
2.2 随访时间和方式
共有380例（70.76%）患者通过电话随访，中位随访时间4.20（1.30，6.20）年，平均随访4.07±2.99年，累积随访2 184.3人年。
2.3 纳入患者的TE事件发生概况
随访中有44例发生57次脑卒中（包括缺血性及出血性）或外周动脉栓塞事件，其中2例首次发生颅内出血，其余42例首次发生TE事件。42例首次发生TE事件的患者，随访过程中再次发生TE事件的发生率为26.2%（11/42）；TE再发距离首次TE事件的中位时间为：882.0天（218.0，1 547.0），平均818.7±661.1天。患者发生首次TE事件的平均年龄为66.4±13.7岁，<50岁年龄段中，TE事件发生率<5.0%；50～70岁年龄段中，TE事件发生率为7.0%左右；而在≥70岁年龄段中，TE事件发生率明显升高（图1）。
图1
HCM患者首次发生TE事件的年龄（TE事件发生率为二进制事件率）
纳入患者TE事件累积发生率为18.1%（图2），年发病率为1.9%［95%CI（1.35，2.50）］。共计发生心房颤动88例（病史诊断11例、入院心电图诊断39例、动态心电图诊断38例）。因心房颤动系TE的重要危险因素，我们进一步比较了HCM合并心房颤动患者和单纯HCM患者的TE事件发生情况，结果提示合并心房颤动的患者TE事件累积发生率为42.1%，未合并心房颤动的患者TE事件累积发生率为11.9%（图3）。
图2
HCM患者的TE事件累积发生率
图3
HCM合并心房颤动与单纯HCM患者的TE事件累积发生率比较
2.4 各亚组人群的TE事件发生情况
进一步针对患者年龄、性别、抗栓药物使用（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）、合并疾病（COPD、既往TE事件、血管疾病、高血压和糖尿病）及心脏彩超参数（LVEDD、LA内径、MWT、LVEF和LVOTO）等进行亚组分析，评估TE事件在不同组别中的TE事件累积发生情况。结果提示，女性、年龄≥50岁、服用华法林、合并COPD及既往TE事件组TE事件累积发生率明显升高（图4）。其它亚组之间的TE事件累积发生率差异无统计学差异（P值均>0.05）。
图4
不同亚组HCM患者的TE事件累积发生率比较
a：年龄；b：性别；c：既往是否发生TE事件；d：是否合并COPD；e：是否服用华法林。
2.5 是否发生TE事件患者的基线特征对比
对随访过程中是否发生TE事件的患者进行基线特征比较，结果提示发生TE事件的患者中男性所占比例较低、年龄较大、HCM家族史、心累气促、既往TE事件和心房颤动的比例较高。发生TE事件的患者由于较大比例合并多种心脑血管疾病危险因素，因此华法林及他汀等处方比例较高，且LA较大（表3）。
表3
是否发生TE事件患者的基线比较结果*
3 讨论
本研究发现HCM患者TE事件发病率较高，年发病率为1.9%；患者发生首次TE事件的平均年龄为66.4±13.7岁，在年龄段≥70岁时，TE事件发生率明显升高；患者发生首次TE事件后，发生再发事件的比例较高；如患者合并心房颤动，则TE发生率明显升高。
既往研究提示HCM患者的TE事件风险较高，年发病率为0.8%～1.3%[6,8,15]，与本研究结果有所差异，但均提示HCM患者的TE事件发生率明显高于普通人群[16]。既往研究结果显示TE事件更容易在高龄患者中发生[6,8]，与本研究结果相似。此外，本研究患者TE事件的再发率为26.2%，与Maron等[6]的结果类似（25.0%）。
已有多个研究提示HCM患者合并心房颤动时TE事件风险明显升高。Olivotto等[17]发现与窦性节律患者相比，心房颤动患者卒中风险增加了8倍左右（21.0% vs. 2.6%）。日本的一项研究[18]也提示了心房颤动明显增加HCM患者的TE事件风险（23.0% vs. 5.9%）。已发表的Meta分析[19]结果提示HCM合并心房颤动患者的TE事件年发病率为3.8%，明显高于一般人群（1.6%～2.4%）[11,20]。本研究结果显示，HCM合并心房颤动患者的TE事件年发病率为6.6%，提示在中国人群中，HCM合并心房颤动患者的TE事件风险较高。
HCM患者常合并心房颤动，不同研究的患病率在12.0%～28.0%[7,15,21,22]，是普通人群的4～6倍[23]。本研究显示中国HCM患者合并心房颤动的患病率为16.4%，与既往结果基本类似。但由于本研究数据来自三级医院，TE患病率可能偏高。另外，HCM患者可能存在潜在的、既往未诊断的心房颤动，如Kawasaki等[24]在排除已诊断为HCM合并心房颤动的患者后，对剩余HCM患者进行24小时动态心电图检查，结果发现有3.0%的患者存在阵发心房颤动。
本研究的局限性：① 本研究数据来自三级医疗中心，纳入患者合并较多危险因素且病情相对较重，不能代表病例源人群及社区HCM人群，可能影响结论的外推性；② 样本量不大，且为单中心回顾性研究，可能存在选择、实施、测量多种偏倚；③ 药物治疗可能影响TE事件的发生，我们只评估了患者基线药物处方情况，在较长的随访时间内，患者的药物处方可能发生改变，而收集患者后续药物处方情况在目前医疗环境下较为困难，可能影响结果的准确性；④ 未能区分TE事件的心源性或血管源性等亚型，有待进一步验证。
综上所述，本研究发现HCM患者的TE事件发病率较高，特别是合并心房颤动的患者，且TE事件的再发率较高。
肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种以心肌肥厚为特征的心脏疾病[1,2]。目前，我国成年人HCM患病率为80/10万[1-3]。既往众多研究提示HCM是青少年和运动员猝死的主要原因之一，现有研究主要集中在寻找猝死风险因素及可能机制、猝死预测模型的构建及如何有效预防猝死等[1,2,4,5]。
近年来，较多研究发现HCM患者的血栓栓塞（thrombo embolism，TE）事件发病率较高，特别是合并心房颤动的HCM患者。Maron等[6]对900例HCM患者的多中心研究分析结果提示，卒中和外周动脉栓塞事件的患病率为6.0%，年发病率为0.8%，而大多发生在阵发性或慢性心房颤动HCM患者中，抗凝治疗似乎可减少这些并发症的发生频率[6]。另外，Guttmann等[7]对4 821例HCM患者进行随访，发现5年和10年TE事件的累积发病率分别为2.9%和6.4%。来自亚洲的数据也提示HCM患者的TE事件发病率较高，如Haruki等[8]对593例无心房颤动HCM患者的随访发现卒中和外周动脉栓塞事件的发生率约为每年1.0%；Choi等[9]发现韩国HCM患者卒中的患病率约为10.0%，如伴随心房颤动则患病率升为约20.0%。近期，有专家[10]指出：既往对于HCM的研究主要集中在心源性猝死（sudden cardiac death，SCD）的危险分层及梗阻的干预等方面，但HCM患者的TE事件风险较高，应特别关注。因此，本研究对中国人群HCM患者TE事件的发病特点进行分析，以期为预防和治疗TE事件提供资料。
1 资料与方法
1.1 纳入患者和相关定义
回顾性分析2010～2018年在四川大学华西医院心血管内科门诊就诊的HCM患者，共537例。经医院生物医学研究伦理委员会批准（批准文号：2019-1147）；由于研究为回顾性，伦理委员会批准知情同意豁免。本研究已在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR2000029352）。本研究中，患者年龄定义为首次评估时的年龄[6,7]；药物情况定义为首次评估时的药物服用情况；心房颤动定义为存在心房颤动病史、入院常规心电图或动态心电图提示心房颤动，如患者诊断心房扑动等同于心房颤动。其他相关指标的定义参考既往研究：SCD及SCD家族史[7,11]、血管疾病[7,11]、高血压病[12]、糖尿病[13]、左心室流出道梗阻（left ventricular outflow tract obstruction，LVOTO）[2]、NYHA心功分级[6]和心衰[7]。
1.2 HCM诊断标准
根据2014年欧洲心脏病学协会指南[2]进行诊断。左心室壁肥厚程度采用超声心动图评估，同时评估患者的左心室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD）、左心室舒张末期室壁厚度、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心房（left atrial，LA）内径等指标。
1.3 患者评估和数据收集
所有患者评估及基线特征均由经验丰富的临床医生从病历中收集。数据的录入采用双录入的方法。
1.4 随访及研究终点事件
随访方式包括电话随访或通过电子病历系统查询就诊记录。随访从首次评估开始，一直到终点事件发生、死亡或研究拟定的最终评估日期（2019年12月31日）。如患者在随访过程中失访，则将能够联系到患者的最近一次随访结果纳入分析。
本研究的终点事件定义为复合性TE事件，包括：缺血性脑卒中、短暂性脑缺血性发作及外周动脉栓塞。鉴于本研究系回顾性，以及在临床实践中确定缺血性卒中亚型的病因较为困难，根据既往文献[6,11,14]，本研究未将心源性栓塞性卒中与其他缺血性卒中亚型进行区分。
1.5 统计分析
采用SPSS 24.0、GraphPad Prism 8及Empower Stats软件进行统计分析。连续性变量的正态分布采用Kolmogorov-Smirnov检验进行评估，根据正、偏态情况分别采用均数±标准差或中位数（四分位间距）表示，组间差异采用独立样本t检验或秩和检验进行比较。分类变量用频数及百分比表示，两组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验。绘制Kaplan-Meier生存曲线显示纳入患者的TE事件累积风险，并分别在性别、年龄、合并疾病及抗栓药物治疗中进行组间比较评估各组中TE事件累积风险差异，组间比较使用log-rank检验。进一步评估随访过程中是否发生TE事件，患者的基线特征是否存在差异。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 纳入患者的基线特征
共纳入HCM患者537例，纳入患者的基线特征见表1，血液学指标和心脏彩超参数见表2。此外，对于患者的药物治疗：针对控制心室率及心肌收缩力，β受体阻滞剂的处方比例较高（388例，72.3%）；抗栓药物中，阿司匹林处方比例最高（100例，18.6%），其次为华法林（45例，8.4%）。在患者存在明显梗阻的情况下，大多采用室间隔消融（50例，9.3%），外科干预为7例（1.3%）；共有61例患者安置普通心脏起搏器或植入型心律转复除颤器。
表1
纳入患者的基线特征
表2
纳入患者的血液学指标及心脏彩超参数
2.2 随访时间和方式
共有380例（70.76%）患者通过电话随访，中位随访时间4.20（1.30，6.20）年，平均随访4.07±2.99年，累积随访2 184.3人年。
2.3 纳入患者的TE事件发生概况
随访中有44例发生57次脑卒中（包括缺血性及出血性）或外周动脉栓塞事件，其中2例首次发生颅内出血，其余42例首次发生TE事件。42例首次发生TE事件的患者，随访过程中再次发生TE事件的发生率为26.2%（11/42）；TE再发距离首次TE事件的中位时间为：882.0天（218.0，1 547.0），平均818.7±661.1天。患者发生首次TE事件的平均年龄为66.4±13.7岁，<50岁年龄段中，TE事件发生率<5.0%；50～70岁年龄段中，TE事件发生率为7.0%左右；而在≥70岁年龄段中，TE事件发生率明显升高（图1）。
图1
HCM患者首次发生TE事件的年龄（TE事件发生率为二进制事件率）
纳入患者TE事件累积发生率为18.1%（图2），年发病率为1.9%［95%CI（1.35，2.50）］。共计发生心房颤动88例（病史诊断11例、入院心电图诊断39例、动态心电图诊断38例）。因心房颤动系TE的重要危险因素，我们进一步比较了HCM合并心房颤动患者和单纯HCM患者的TE事件发生情况，结果提示合并心房颤动的患者TE事件累积发生率为42.1%，未合并心房颤动的患者TE事件累积发生率为11.9%（图3）。
图2
HCM患者的TE事件累积发生率
图3
HCM合并心房颤动与单纯HCM患者的TE事件累积发生率比较
2.4 各亚组人群的TE事件发生情况
进一步针对患者年龄、性别、抗栓药物使用（华法林、阿司匹林和氯吡格雷）、合并疾病（COPD、既往TE事件、血管疾病、高血压和糖尿病）及心脏彩超参数（LVEDD、LA内径、MWT、LVEF和LVOTO）等进行亚组分析，评估TE事件在不同组别中的TE事件累积发生情况。结果提示，女性、年龄≥50岁、服用华法林、合并COPD及既往TE事件组TE事件累积发生率明显升高（图4）。其它亚组之间的TE事件累积发生率差异无统计学差异（P值均>0.05）。
图4
不同亚组HCM患者的TE事件累积发生率比较
a：年龄；b：性别；c：既往是否发生TE事件；d：是否合并COPD；e：是否服用华法林。
2.5 是否发生TE事件患者的基线特征对比
对随访过程中是否发生TE事件的患者进行基线特征比较，结果提示发生TE事件的患者中男性所占比例较低、年龄较大、HCM家族史、心累气促、既往TE事件和心房颤动的比例较高。发生TE事件的患者由于较大比例合并多种心脑血管疾病危险因素，因此华法林及他汀等处方比例较高，且LA较大（表3）。
表3
是否发生TE事件患者的基线比较结果*
3 讨论
本研究发现HCM患者TE事件发病率较高，年发病率为1.9%；患者发生首次TE事件的平均年龄为66.4±13.7岁，在年龄段≥70岁时，TE事件发生率明显升高；患者发生首次TE事件后，发生再发事件的比例较高；如患者合并心房颤动，则TE发生率明显升高。
既往研究提示HCM患者的TE事件风险较高，年发病率为0.8%～1.3%[6,8,15]，与本研究结果有所差异，但均提示HCM患者的TE事件发生率明显高于普通人群[16]。既往研究结果显示TE事件更容易在高龄患者中发生[6,8]，与本研究结果相似。此外，本研究患者TE事件的再发率为26.2%，与Maron等[6]的结果类似（25.0%）。
已有多个研究提示HCM患者合并心房颤动时TE事件风险明显升高。Olivotto等[17]发现与窦性节律患者相比，心房颤动患者卒中风险增加了8倍左右（21.0% vs. 2.6%）。日本的一项研究[18]也提示了心房颤动明显增加HCM患者的TE事件风险（23.0% vs. 5.9%）。已发表的Meta分析[19]结果提示HCM合并心房颤动患者的TE事件年发病率为3.8%，明显高于一般人群（1.6%～2.4%）[11,20]。本研究结果显示，HCM合并心房颤动患者的TE事件年发病率为6.6%，提示在中国人群中，HCM合并心房颤动患者的TE事件风险较高。
HCM患者常合并心房颤动，不同研究的患病率在12.0%～28.0%[7,15,21,22]，是普通人群的4～6倍[23]。本研究显示中国HCM患者合并心房颤动的患病率为16.4%，与既往结果基本类似。但由于本研究数据来自三级医院，TE患病率可能偏高。另外，HCM患者可能存在潜在的、既往未诊断的心房颤动，如Kawasaki等[24]在排除已诊断为HCM合并心房颤动的患者后，对剩余HCM患者进行24小时动态心电图检查，结果发现有3.0%的患者存在阵发心房颤动。
本研究的局限性：① 本研究数据来自三级医疗中心，纳入患者合并较多危险因素且病情相对较重，不能代表病例源人群及社区HCM人群，可能影响结论的外推性；② 样本量不大，且为单中心回顾性研究，可能存在选择、实施、测量多种偏倚；③ 药物治疗可能影响TE事件的发生，我们只评估了患者基线药物处方情况，在较长的随访时间内，患者的药物处方可能发生改变，而收集患者后续药物处方情况在目前医疗环境下较为困难，可能影响结果的准确性；④ 未能区分TE事件的心源性或血管源性等亚型，有待进一步验证。
综上所述，本研究发现HCM患者的TE事件发病率较高，特别是合并心房颤动的患者，且TE事件的再发率较高。
