引用本文： 薛承浩, 郭海健, 李明码, 晏涛, 王蓓. 2型糖尿病患者轻度认知功能障碍影响因素的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2022, 22(5): 568-574. doi: 10.7507/1672-2531.202111062 复制
全世界患有糖尿病的成年人数量从1980年的1.08亿增加到2019年的4.63亿，其中90%～95%是2型糖尿病[1]。由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗等原因，2型糖尿病患者常存在血管、神经、大脑等组织器官的慢性损害和功能障碍，造成认知功能受损[2]。有研究显示，2型糖尿病患者的轻度认知功能障碍发生率明显高于非糖尿病患者[3]，2型糖尿病可能是轻度认知功能障碍发生的高危因素。轻度认知功能障碍介于正常衰老与痴呆之间，这种认知变化可能会对日常活动造成影响，如智力受损、思维速度减缓、灵活性降低、注意力不集中等[4]。目前对于认知功能障碍尚缺乏有效的治疗手段，严重者可发展为痴呆，因此对2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的影响因素进行早期识别，寻找对轻度认知功能障碍有预测和诊断价值的指标具有重要的临床意义。目前关于2型糖尿病患者轻度认知功能障碍相关影响因素的研究由于各研究的纳入标准及认知评价工具不相同，导致研究结果之间存在较大分歧。因此，本研究采用系统评价方法，以期明确2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的影响因素，为降低2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的发生提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究或病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
2型糖尿病患者。
1.1.3 暴露因素
可能导致2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的因素。
1.1.4 结局指标
轻度认知功能障碍发生率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表研究；② 非中、英文文献；③ 设计方法不准确、可靠性低、质量较差的文献；④ 缺乏原始数据，无法进行Meta分析。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI数据库，搜集2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍影响因素的相关研究，检索时限均从建库至2021年12月31日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：二型糖尿病、2型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、轻度认知障碍、轻度认知损害、轻度认知受损、轻度认知功能障碍、轻度认知功能受损、轻度认知功能损害、影响因素、危险因素、风险因素、相关、关联等；英文检索词包括：“diabetes mellitus, type 2”、T2DM、type 2 diabetes、diabetes、cognitive dysfunction、mild cognitive impairment、MCI、risk factors、influence factors、correlates等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未报告但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：作者及发表时间、地区、研究设计类型、MCI诊断依据、样本来源、样本量和影响因素的原始数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）。
1.5 统计分析
应用RevMan 5.4软件和Stata 12.0软件进行统计分析。采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，并提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。采用Egger’s线性回归评价是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 858篇，经逐层筛选，最终纳入32个病例-对照研究[5-36]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入病例-对照研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta分析结果
本研究对11个可能的影响因素进行了Meta分析，结果显示：年龄［OR=1.14，95%CI（1.07，1.21），P<0.000 01］、糖尿病病程［OR=1.17，95%CI（1.07，1.28），P<0.000 01］、脑梗塞［OR=3.81，95%CI（1.89，7.68），P=0.000 2］、高血压［OR=2.44，95%CI（1.64，3.62），P<0.000 01］、吸烟［OR=1.54，95%CI（1.34，1.78），P<0.000 01］、胰岛素抵抗指数［OR=2.10，95%CI（1.14，3.87），P=0.02］、糖化血红蛋白［OR=1.31，95%CI（1.22，1.41），P<0.000 01］及同型半胱氨酸水平［OR=1.17，95%CI（1.10，1.24），P<0.000 01］均为2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的危险因素；受教育程度［OR=0.55，95%CI（0.45，0.66），P<0.000 01］为2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的保护因素；而冠心病［OR=2.95，95%CI（0.96，9.02），P=0.06］、高密度脂蛋白胆固醇［OR=2.56，95%CI（0.78，8.46），P=0.14］等因素与2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的关联有待进一步研究（表3）。
表3
2型糖尿病患者轻度认知功能障碍影响因素的Meta分析结果
2.4 敏感性分析和发表偏倚检验
通过剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示剔除研究后合并效应量无明显改变，说明研究结果较稳定。采用Egger’s线性回归进行发表偏倚检验，结果显示糖尿病病程、受教育程度、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白等因素可能存在发表偏倚，而年龄、高血压、吸烟、冠心病、胰岛素抵抗指数、同型半胱氨酸等因素无明显发表偏倚。
3 讨论
本研究结果显示，糖尿病病程可能是2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的危险因素。通过蒙特利尔认知评估量表评估认知功能，其评分与糖尿病持续时间呈负相关[37]，且糖尿病病程大于20年的患者与病程小于5年者相比，更容易发生脑血管损伤和脑萎缩，从而影响认知功能[38]。这可能与糖尿病患者长时间的代谢功能紊乱，引起脑组织出现慢性缺血缺氧改变、抑制性神经递质显著增加等有关[39]。高龄2型糖尿病患者更易发生轻度认知功能障碍，这与既往研究结果相一致[40]，且60岁至75岁这一年龄段的2型糖尿病患者发生认知损伤的可能性最大[41-42]。这可能与人体多巴胺神经传递的效率随着年龄的增加而逐渐降低，额叶纹状系统的功能受到一定程度影响，脑部功能逐渐退化有关[8]。在本研究中受教育程度与2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的关联性较强，文化程度较高者更可能从事脑力劳动工作，有着良好的学习习惯，脑细胞常常处于较活跃状态，大脑老化速度下降，认知功能维持在良好状态。而文化程度较低者从事体力劳动偏多，用脑频率较低，大脑神经元储备下降[43]，且该群体健康管理意识不强，应给予更多关注。
合并脑梗塞及合并高血压均是2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的危险因素。脑梗塞主要表现为动脉粥样硬化致使脑部缺血、缺氧，继而引起2型糖尿病患者海马体、杏仁核等认知领域受损[44]。高血压和糖尿病并存同样会加剧认知功能损伤发生[45-46]，其潜在机制可能包括脑血管疾病[47]和血管功能障碍[48]。因此对于合并脑梗塞或高血压的2型糖尿病患者，应积极治疗，按时服药，以降低轻度认知功能障碍发生的可能性。
烟草中的多种物质对认知功能都能产生损害，一方面尼古丁、一氧化碳等物质对神经系统可直接产生损害作用，加重大脑动脉粥样硬化，导致大脑微循环障碍，从而影响认知功能；另一方面，通过引起血管损伤、代谢紊乱、低氧血症等，间接对中枢神经系统产生损害作用[49]。
胰岛素抵抗对2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍具有促进作用，相关研究表明胰岛素抵抗可作为2型糖尿病、阿尔茨海默病及痴呆重要影响因素[50]，其损伤认知功能的机制可能与激活炎症因子造成脑部炎症[51]及影响APP代谢增加Tau蛋白的磷酸化有关[52]。Michael等[53]研究发现糖尿病患者的同型半胱氨酸水平与认知功能之间的关联性更强。一方面，同型半胱氨酸作为一种反应性血管损伤氨基酸，导致脑部微血管病变的发生[54]；另一方面，同型半胱氨酸通过抵抗素作为导致炎症的因素参与胰岛素抵抗的发生和发展，加剧Tau蛋白磷酸化，使神经细胞凋亡[55]。
相关横断面调查[56]及基于人群的纵向研究[57]均支持糖化血红蛋白在轻度认知障碍、痴呆和脑萎缩发病中的预测作用。糖化血红蛋白对于2型糖尿病患者认知功能的影响可能与长期高血糖状态引发脑梗死及脑血栓[58]、细胞内外晚期糖基化终产物生成增加等有关[59]。因此2型糖尿病患者应重视目标血糖水平的控制，避免因长期高血糖状态而损害认知功能。
本研究的局限性：① 纳入研究均为病例-对照研究，论证因果关系的证据强度相对较弱，且可能存在多种偏倚；② 因研究人群的特殊性，最终纳入研究的样本主要是来源于医院患者，样本量有限，且往往病程较长、病情较重，影响结果的准确性；③ 有多个影响因素仅在少数文献中被研究，因此最终结果的证据强度不足。
综上所述，2型糖尿病患者是否发生轻度认知功能障碍受到年龄、糖尿病病程及受教育程度等多个因素的共同影响。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
全世界患有糖尿病的成年人数量从1980年的1.08亿增加到2019年的4.63亿，其中90%～95%是2型糖尿病[1]。由于胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗等原因，2型糖尿病患者常存在血管、神经、大脑等组织器官的慢性损害和功能障碍，造成认知功能受损[2]。有研究显示，2型糖尿病患者的轻度认知功能障碍发生率明显高于非糖尿病患者[3]，2型糖尿病可能是轻度认知功能障碍发生的高危因素。轻度认知功能障碍介于正常衰老与痴呆之间，这种认知变化可能会对日常活动造成影响，如智力受损、思维速度减缓、灵活性降低、注意力不集中等[4]。目前对于认知功能障碍尚缺乏有效的治疗手段，严重者可发展为痴呆，因此对2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的影响因素进行早期识别，寻找对轻度认知功能障碍有预测和诊断价值的指标具有重要的临床意义。目前关于2型糖尿病患者轻度认知功能障碍相关影响因素的研究由于各研究的纳入标准及认知评价工具不相同，导致研究结果之间存在较大分歧。因此，本研究采用系统评价方法，以期明确2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的影响因素，为降低2型糖尿病患者轻度认知功能障碍的发生提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
队列研究或病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
2型糖尿病患者。
1.1.3 暴露因素
可能导致2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的因素。
1.1.4 结局指标
轻度认知功能障碍发生率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表研究；② 非中、英文文献；③ 设计方法不准确、可靠性低、质量较差的文献；④ 缺乏原始数据，无法进行Meta分析。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data、VIP和CNKI数据库，搜集2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍影响因素的相关研究，检索时限均从建库至2021年12月31日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：二型糖尿病、2型糖尿病、Ⅱ型糖尿病、轻度认知障碍、轻度认知损害、轻度认知受损、轻度认知功能障碍、轻度认知功能受损、轻度认知功能损害、影响因素、危险因素、风险因素、相关、关联等；英文检索词包括：“diabetes mellitus, type 2”、T2DM、type 2 diabetes、diabetes、cognitive dysfunction、mild cognitive impairment、MCI、risk factors、influence factors、correlates等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图1
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未报告但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：作者及发表时间、地区、研究设计类型、MCI诊断依据、样本来源、样本量和影响因素的原始数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（The Newcastle-Ottawa Scale，NOS）。
1.5 统计分析
应用RevMan 5.4软件和Stata 12.0软件进行统计分析。采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，并提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。采用Egger’s线性回归评价是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献1 858篇，经逐层筛选，最终纳入32个病例-对照研究[5-36]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入病例-对照研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta分析结果
本研究对11个可能的影响因素进行了Meta分析，结果显示：年龄［OR=1.14，95%CI（1.07，1.21），P<0.000 01］、糖尿病病程［OR=1.17，95%CI（1.07，1.28），P<0.000 01］、脑梗塞［OR=3.81，95%CI（1.89，7.68），P=0.000 2］、高血压［OR=2.44，95%CI（1.64，3.62），P<0.000 01］、吸烟［OR=1.54，95%CI（1.34，1.78），P<0.000 01］、胰岛素抵抗指数［OR=2.10，95%CI（1.14，3.87），P=0.02］、糖化血红蛋白［OR=1.31，95%CI（1.22，1.41），P<0.000 01］及同型半胱氨酸水平［OR=1.17，95%CI（1.10，1.24），P<0.000 01］均为2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的危险因素；受教育程度［OR=0.55，95%CI（0.45，0.66），P<0.000 01］为2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的保护因素；而冠心病［OR=2.95，95%CI（0.96，9.02），P=0.06］、高密度脂蛋白胆固醇［OR=2.56，95%CI（0.78，8.46），P=0.14］等因素与2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的关联有待进一步研究（表3）。
表3
2型糖尿病患者轻度认知功能障碍影响因素的Meta分析结果
2.4 敏感性分析和发表偏倚检验
通过剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示剔除研究后合并效应量无明显改变，说明研究结果较稳定。采用Egger’s线性回归进行发表偏倚检验，结果显示糖尿病病程、受教育程度、糖化血红蛋白、高密度脂蛋白等因素可能存在发表偏倚，而年龄、高血压、吸烟、冠心病、胰岛素抵抗指数、同型半胱氨酸等因素无明显发表偏倚。
3 讨论
本研究结果显示，糖尿病病程可能是2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的危险因素。通过蒙特利尔认知评估量表评估认知功能，其评分与糖尿病持续时间呈负相关[37]，且糖尿病病程大于20年的患者与病程小于5年者相比，更容易发生脑血管损伤和脑萎缩，从而影响认知功能[38]。这可能与糖尿病患者长时间的代谢功能紊乱，引起脑组织出现慢性缺血缺氧改变、抑制性神经递质显著增加等有关[39]。高龄2型糖尿病患者更易发生轻度认知功能障碍，这与既往研究结果相一致[40]，且60岁至75岁这一年龄段的2型糖尿病患者发生认知损伤的可能性最大[41-42]。这可能与人体多巴胺神经传递的效率随着年龄的增加而逐渐降低，额叶纹状系统的功能受到一定程度影响，脑部功能逐渐退化有关[8]。在本研究中受教育程度与2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的关联性较强，文化程度较高者更可能从事脑力劳动工作，有着良好的学习习惯，脑细胞常常处于较活跃状态，大脑老化速度下降，认知功能维持在良好状态。而文化程度较低者从事体力劳动偏多，用脑频率较低，大脑神经元储备下降[43]，且该群体健康管理意识不强，应给予更多关注。
合并脑梗塞及合并高血压均是2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍的危险因素。脑梗塞主要表现为动脉粥样硬化致使脑部缺血、缺氧，继而引起2型糖尿病患者海马体、杏仁核等认知领域受损[44]。高血压和糖尿病并存同样会加剧认知功能损伤发生[45-46]，其潜在机制可能包括脑血管疾病[47]和血管功能障碍[48]。因此对于合并脑梗塞或高血压的2型糖尿病患者，应积极治疗，按时服药，以降低轻度认知功能障碍发生的可能性。
烟草中的多种物质对认知功能都能产生损害，一方面尼古丁、一氧化碳等物质对神经系统可直接产生损害作用，加重大脑动脉粥样硬化，导致大脑微循环障碍，从而影响认知功能；另一方面，通过引起血管损伤、代谢紊乱、低氧血症等，间接对中枢神经系统产生损害作用[49]。
胰岛素抵抗对2型糖尿病患者发生轻度认知功能障碍具有促进作用，相关研究表明胰岛素抵抗可作为2型糖尿病、阿尔茨海默病及痴呆重要影响因素[50]，其损伤认知功能的机制可能与激活炎症因子造成脑部炎症[51]及影响APP代谢增加Tau蛋白的磷酸化有关[52]。Michael等[53]研究发现糖尿病患者的同型半胱氨酸水平与认知功能之间的关联性更强。一方面，同型半胱氨酸作为一种反应性血管损伤氨基酸，导致脑部微血管病变的发生[54]；另一方面，同型半胱氨酸通过抵抗素作为导致炎症的因素参与胰岛素抵抗的发生和发展，加剧Tau蛋白磷酸化，使神经细胞凋亡[55]。
相关横断面调查[56]及基于人群的纵向研究[57]均支持糖化血红蛋白在轻度认知障碍、痴呆和脑萎缩发病中的预测作用。糖化血红蛋白对于2型糖尿病患者认知功能的影响可能与长期高血糖状态引发脑梗死及脑血栓[58]、细胞内外晚期糖基化终产物生成增加等有关[59]。因此2型糖尿病患者应重视目标血糖水平的控制，避免因长期高血糖状态而损害认知功能。
本研究的局限性：① 纳入研究均为病例-对照研究，论证因果关系的证据强度相对较弱，且可能存在多种偏倚；② 因研究人群的特殊性，最终纳入研究的样本主要是来源于医院患者，样本量有限，且往往病程较长、病情较重，影响结果的准确性；③ 有多个影响因素仅在少数文献中被研究，因此最终结果的证据强度不足。
综上所述，2型糖尿病患者是否发生轻度认知功能障碍受到年龄、糖尿病病程及受教育程度等多个因素的共同影响。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
