引用本文： 宣岩, 赵雅琪, 洪翔, 晏涛, 周旭, 宋学龙, 覃金艳, 王蓓. 中国孕产妇生殖支原体感染率的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2022, 22(3): 332-337. doi: 10.7507/1672-2531.202111133 复制
生殖支原体（Mycoplasma genitalium，Mg）是我国常见的生殖道病原体之一，主要通过性接触传播，是泌尿生殖道炎症、不良妊娠结局的危险因素之一[1-2]。随着2017年“健康中国”发展战略的提出，以及我国二孩、三孩生育政策的稳步推进，孕产妇生殖健康逐步受到更多关注[3]。目前Mg不是孕期临床常规检测的病原体，且感染后通常无明显临床症状，常被忽视。因此，本研究系统评价我国孕产妇生殖道Mg感染率，并对发生异位妊娠、自然流产、人工流产和胎膜早破的女性生殖道Mg感染率进行分析，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
横断面研究。
1.1.2 研究对象
中国孕产妇人群，包括孕期待产，以及发生异位妊娠、自然流产、人工流产和胎膜早破的女性。
1.1.3 结局指标
生殖道Mg感染率。
1.1.4 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表文献；③ 无法获取所需数据；④ 未描述标本来源与实验室检测方法的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、SinoMed、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集我国孕妇Mg感染的横断面研究，检索时限均为建库至2021年10月10日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：Mycoplasma genitalium、Mg、pregnant women、China、Chinese等；中文检索词包括：生殖支原体、孕产妇、中国、中国人等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图k1
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表年份、研究地点等；② 研究对象的基本特征，包括研究人群、标本来源、检测人数、感染人数等；③ 结局指标和检测方法；④ 偏倚风险评价的关键要素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用美国卫生保健研究和质监局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）横断面研究偏倚风险评价标准[4]。
1.5 统计分析
采用R 1.1.463软件中metaprop进行统计分析。以Mg感染率为效应分析统计量，并提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献2 954篇。经逐层筛选，最终纳入23个横断面研究[5-27]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta分析的结果
2.3.1 待产孕妇的生殖道Mg感染率
共纳入10个研究[5,9-12,16,21-22,26-27]。随机效应模型Meta分析结果显示，我国待产孕妇的Mg感染率为4.86%［95%CI（2.84%，7.38%）］。按经济区域和研究发表时间进行亚组分析，结果显示近10年以及东部地区的待产孕妇Mg感染率更低（表3）。
表3
我国孕产妇生殖支原体感染率的Meta分析
2.3.2 异位妊娠和胎膜早破孕产妇的生殖道Mg感染率
Meta分析结果显示，发生异位妊娠和胎膜早破孕产妇的Mg感染率分别为13.01%［95%CI（6.90%，20.69%）］和12.63%［95%CI（9.56%，16.06%）］（表3）。
2.3.3 自然流产和人工流产孕产妇的生殖道Mg感染率
随机效应模型Meta分析结果显示，发生自然流产和人工流产孕产妇的Mg感染率分别为11.81%［95%CI（3.30%，24.59%）］和6.11%［95%CI（2.70%，10.77%）］（表3）。
3 讨论
有研究报道，发达国家人群的Mg感染率为1.3%[28]，而我国人群的Mg感染率为0.9%[29]。既往研究对象多为因泌尿生殖系统疾病就诊的男性患者，而对孕产妇Mg感染率的报道较少。近年来Mg在女性生殖道中的感染与定植逐步引起研究者关注[30]。Mg定植与感染受病原体载量、宿主免疫力、药物干预等因素的影响，也与女性生殖道微环境，如阴道清洁度、阴道pH值密切相关。虽然Mg感染后宿主没有明显的症状体征[31]，但已成为众多不良妊娠结局的危险因素。
本研究显示，我国孕产妇的Mg感染率为4.86%，近10年的感染率略低于10年前，提示我国孕产妇生殖道健康状况有所改善。国外研究报道的孕产妇Mg感染率差别很大，Oakeshott等[32]研究显示Mg感染率为0.66%，Vanessa等[28]调查的Mg感染率为5.6%，而Trent等[33]研究结果显示Mg感染率为17%。较大的差异可能与调查地区的社会经济发展水平[28]，也可能与孕期特殊生理状态和不同人种的阴道微生态构成，如黑种人阴道pH值高于白种人，乳酸菌数量及保护功能相对于白人妇女均较低有关[34]。
本研究发现，异位妊娠孕产妇的Mg感染率为13.01%，高于孕产妇总人群，这提示Mg感染可能与异位妊娠的发生有关。有研究表明，在体外输卵管组织的Mg感染模型中可观察到纤毛细胞的损伤[35]。纤毛的活动能力减弱，受精卵输送受阻，促进了异位妊娠的发生。同时，Mg感染可增加IL-6、LIF等细胞因子在输卵管中的表达，输卵管上皮细胞产生的目标细胞因子的增加可能促进输卵管妊娠[36]。此外，Mg还可通过分泌代谢通路中的关键酶增加代谢产物，进而影响精子的运输。宿主在经Mg感染后，Mg产生的磷脂酶作用于花生四烯酸代谢通路，加重宿主生殖道的炎性反应，造成局部充血水肿，影响精子运输与受精卵正常着床，从而引发异位妊娠[37]。
发生自然流产女性的Mg感染率为11.81%，较Oakeshott等[32]报告的自然流产女性尿液的Mg感染率高，可能由于样本部位的差异导致。对支原体的检测，阴道拭子或宫颈拭子比尿液敏感性更高[38]。Mg感染使女性自然流产风险增加[2]，其可能原因是Mg感染与定植可能通过免疫调节，促进巨噬细胞分泌TNF-α和前列素F2α等炎症因子激发炎症反应，引起胚胎停育，最终导致流产[39]。但有研究表明Mg感染不会对自然流产产生影响，这或与Mg载量有关[40]。发生人工流产的女性Mg感染率为6.11%，远低于自然流产的感染率，可能因为选择人工流产的女性年龄普遍较低，阴道微生态更容易维持平衡，不易受感染或受感染后的恢复能力优于年龄较大的女性。
胎膜早破女性的Mg感染率高于普通待产女性，可能原因是Mg上行感染降低了胎膜韧性，使胎膜更易于破裂[41]。此外，Mg在女性生殖道中的感染与定植增加了前列腺素及其相关代谢产物的合成[42]，子宫在前列腺素作用下收缩频率和幅度相对增加，故更容易发生胎膜早破。
本研究的局限性：① 不同研究存在较大异质性，可能来源于不同孕产史、取样方式、宿主生殖道微环境、病原体载量、药物使用等，但受纳入研究数量所限，难以进行深入的分层分析；② 未考虑衣原体等合并感染对人群Mg感染率的影响；③ 无法排除多种混杂因素的影响，仅能进行粗略比较；④ 近年关注Mg感染的研究数量呈波动下降，纳入研究的年份偏早；⑤ 受纳入研究设计所限，无法展现Mg感染与产妇、新生儿结局的因果关联。
综上所述，当前证据显示，发生异位妊娠、自然流产及胎膜早破女性的Mg感染率高于其他妊娠女性。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
生殖支原体（Mycoplasma genitalium，Mg）是我国常见的生殖道病原体之一，主要通过性接触传播，是泌尿生殖道炎症、不良妊娠结局的危险因素之一[1-2]。随着2017年“健康中国”发展战略的提出，以及我国二孩、三孩生育政策的稳步推进，孕产妇生殖健康逐步受到更多关注[3]。目前Mg不是孕期临床常规检测的病原体，且感染后通常无明显临床症状，常被忽视。因此，本研究系统评价我国孕产妇生殖道Mg感染率，并对发生异位妊娠、自然流产、人工流产和胎膜早破的女性生殖道Mg感染率进行分析，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
横断面研究。
1.1.2 研究对象
中国孕产妇人群，包括孕期待产，以及发生异位妊娠、自然流产、人工流产和胎膜早破的女性。
1.1.3 结局指标
生殖道Mg感染率。
1.1.4 排除标准
① 非中、英文文献；② 重复发表文献；③ 无法获取所需数据；④ 未描述标本来源与实验室检测方法的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、SinoMed、CNKI、VIP和WanFang Data数据库，搜集我国孕妇Mg感染的横断面研究，检索时限均为建库至2021年10月10日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：Mycoplasma genitalium、Mg、pregnant women、China、Chinese等；中文检索词包括：生殖支原体、孕产妇、中国、中国人等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图k1
1.3 文献筛选和资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表年份、研究地点等；② 研究对象的基本特征，包括研究人群、标本来源、检测人数、感染人数等；③ 结局指标和检测方法；④ 偏倚风险评价的关键要素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用美国卫生保健研究和质监局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）横断面研究偏倚风险评价标准[4]。
1.5 统计分析
采用R 1.1.463软件中metaprop进行统计分析。以Mg感染率为效应分析统计量，并提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献2 954篇。经逐层筛选，最终纳入23个横断面研究[5-27]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征和偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta分析的结果
2.3.1 待产孕妇的生殖道Mg感染率
共纳入10个研究[5,9-12,16,21-22,26-27]。随机效应模型Meta分析结果显示，我国待产孕妇的Mg感染率为4.86%［95%CI（2.84%，7.38%）］。按经济区域和研究发表时间进行亚组分析，结果显示近10年以及东部地区的待产孕妇Mg感染率更低（表3）。
表3
我国孕产妇生殖支原体感染率的Meta分析
2.3.2 异位妊娠和胎膜早破孕产妇的生殖道Mg感染率
Meta分析结果显示，发生异位妊娠和胎膜早破孕产妇的Mg感染率分别为13.01%［95%CI（6.90%，20.69%）］和12.63%［95%CI（9.56%，16.06%）］（表3）。
2.3.3 自然流产和人工流产孕产妇的生殖道Mg感染率
随机效应模型Meta分析结果显示，发生自然流产和人工流产孕产妇的Mg感染率分别为11.81%［95%CI（3.30%，24.59%）］和6.11%［95%CI（2.70%，10.77%）］（表3）。
3 讨论
有研究报道，发达国家人群的Mg感染率为1.3%[28]，而我国人群的Mg感染率为0.9%[29]。既往研究对象多为因泌尿生殖系统疾病就诊的男性患者，而对孕产妇Mg感染率的报道较少。近年来Mg在女性生殖道中的感染与定植逐步引起研究者关注[30]。Mg定植与感染受病原体载量、宿主免疫力、药物干预等因素的影响，也与女性生殖道微环境，如阴道清洁度、阴道pH值密切相关。虽然Mg感染后宿主没有明显的症状体征[31]，但已成为众多不良妊娠结局的危险因素。
本研究显示，我国孕产妇的Mg感染率为4.86%，近10年的感染率略低于10年前，提示我国孕产妇生殖道健康状况有所改善。国外研究报道的孕产妇Mg感染率差别很大，Oakeshott等[32]研究显示Mg感染率为0.66%，Vanessa等[28]调查的Mg感染率为5.6%，而Trent等[33]研究结果显示Mg感染率为17%。较大的差异可能与调查地区的社会经济发展水平[28]，也可能与孕期特殊生理状态和不同人种的阴道微生态构成，如黑种人阴道pH值高于白种人，乳酸菌数量及保护功能相对于白人妇女均较低有关[34]。
本研究发现，异位妊娠孕产妇的Mg感染率为13.01%，高于孕产妇总人群，这提示Mg感染可能与异位妊娠的发生有关。有研究表明，在体外输卵管组织的Mg感染模型中可观察到纤毛细胞的损伤[35]。纤毛的活动能力减弱，受精卵输送受阻，促进了异位妊娠的发生。同时，Mg感染可增加IL-6、LIF等细胞因子在输卵管中的表达，输卵管上皮细胞产生的目标细胞因子的增加可能促进输卵管妊娠[36]。此外，Mg还可通过分泌代谢通路中的关键酶增加代谢产物，进而影响精子的运输。宿主在经Mg感染后，Mg产生的磷脂酶作用于花生四烯酸代谢通路，加重宿主生殖道的炎性反应，造成局部充血水肿，影响精子运输与受精卵正常着床，从而引发异位妊娠[37]。
发生自然流产女性的Mg感染率为11.81%，较Oakeshott等[32]报告的自然流产女性尿液的Mg感染率高，可能由于样本部位的差异导致。对支原体的检测，阴道拭子或宫颈拭子比尿液敏感性更高[38]。Mg感染使女性自然流产风险增加[2]，其可能原因是Mg感染与定植可能通过免疫调节，促进巨噬细胞分泌TNF-α和前列素F2α等炎症因子激发炎症反应，引起胚胎停育，最终导致流产[39]。但有研究表明Mg感染不会对自然流产产生影响，这或与Mg载量有关[40]。发生人工流产的女性Mg感染率为6.11%，远低于自然流产的感染率，可能因为选择人工流产的女性年龄普遍较低，阴道微生态更容易维持平衡，不易受感染或受感染后的恢复能力优于年龄较大的女性。
胎膜早破女性的Mg感染率高于普通待产女性，可能原因是Mg上行感染降低了胎膜韧性，使胎膜更易于破裂[41]。此外，Mg在女性生殖道中的感染与定植增加了前列腺素及其相关代谢产物的合成[42]，子宫在前列腺素作用下收缩频率和幅度相对增加，故更容易发生胎膜早破。
本研究的局限性：① 不同研究存在较大异质性，可能来源于不同孕产史、取样方式、宿主生殖道微环境、病原体载量、药物使用等，但受纳入研究数量所限，难以进行深入的分层分析；② 未考虑衣原体等合并感染对人群Mg感染率的影响；③ 无法排除多种混杂因素的影响，仅能进行粗略比较；④ 近年关注Mg感染的研究数量呈波动下降，纳入研究的年份偏早；⑤ 受纳入研究设计所限，无法展现Mg感染与产妇、新生儿结局的因果关联。
综上所述，当前证据显示，发生异位妊娠、自然流产及胎膜早破女性的Mg感染率高于其他妊娠女性。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
