引用本文： 支盼, 党晓鹤, 崔飞鹏, 边欣怡, 康祺, 查莹, 王晶玉, 曾万江. 孕期牙周病与妊娠期糖尿病关系的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2022, 22(5): 544-549. doi: 10.7507/1672-2531.202112033 复制
牙周病包括牙龈炎和牙周炎，是由多因素导致的一种炎症性疾病，可损伤牙龈及牙周组织，此外，牙周病与口腔外的系统性疾病如糖尿病等存在关联[1-2]。已有研究表明糖尿病是牙周病的危险因素[3]。而牙周病也可诱发全身炎症，产生白介素-6（IL-6）等炎症介质可对糖尿病代谢过程产生影响[4]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一种妊娠期糖代谢的异常状态，是妊娠期最常见的并发症，可导致巨大胎儿、妊娠相关高血压疾病等妊娠期并发症及肥胖、糖代谢受损等母婴长期并发症的发生风险增加[5]。关于其发病机制，有研究表明炎症可能在GDM发生发展中起着重要作用[6-8]。近年来人们逐渐关注到孕期牙周病与GDM之间的关系，有临床研究表明孕期牙周炎和GDM发生风险可能存在相关性，但仍缺乏充足的临床证据[9-13]。确定牙周病与GDM发生风险的关系，尚需更多的证据支持。因此，本研究旨在通过全面检索牙周病和GDM的相关研究，采用Meta分析的方法，分析孕期牙周病与GDM发生风险的关系，以期为今后GDM的预防策略提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
观察性研究，包括队列研究、病例-对照研究和横断面研究。
1.1.2 研究对象
孕妇。
1.1.3 暴露因素
是否患牙周病。
1.1.4 结局指标
GDM发生率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 没有对照组，数据不完整的文献；③ 未明确报道GDM诊断标准及牙周病诊断标准、未报告妊娠期是否由专业牙科医生进行牙周检查的文献；④ 文献综述、系统评价、以社论形式发表的研究；⑤ 文献质量较低（NOS评分为0～4分，AHRQ评分0～3分）；⑥ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、CBM、CNKI数据库，搜集有关牙周病和GDM的研究，检索时限均从建库至2021年10月23日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：pregnancy-induced diabetes、gestational diabetes、gestational diabetes mellitus、periodontal diseases、parodontosis、parodontoses、pyorrhea alveolaris等；中文检索词包括：牙周病、妊娠期糖尿病等。以PubMed为例，其具体检索策略详见框1。
图1
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息：第一作者、发表时间、国家、研究类型；② 研究对象的基线特征：每组样本量、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）；③ 牙周病诊断标准；④ 结局指标：牙周病组与正常组发生GDM的例数，并提取牙周病与GDM发生风险关系的相对危险度（relative risk，RR）、比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）；⑤ 偏倚风险评价的关键因素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险、交叉核对结果，如存在分歧则通过咨询第三方协助判断解决。对纳入的队列研究、病例-对照研究，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）进行偏倚风险评价，通过3部分共8个条目进行评价，得分0～4分为低质量，5～6分为中等质量，7～9分为高质量[14]。对纳入的横断面研究，采用美国卫生保健研究与质量机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）量表进行偏倚风险评价，通过11个条目进行评价，并根据每个条目内容判定为“是”、“否”或“不清楚”，若为“是”记1分，“否或不清楚”记为0分，总分0～3分为低质量，4～7分为中等质量，8～11分为高质量[15]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。采用OR为效应分析统计量，且各效应量均给出其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若P>0.10，I2≤50%，认为纳入研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.10或I2>50%，认为纳入研究间存在异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。计算合并效应量及95%CI，并绘制森林图。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。采用漏斗图结合Egger’s检验分析是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献312篇，经逐层筛选后，最终纳入11个观察性研究[9-12,16-22]，包括2 910例孕妇。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2、表3和表4。由于肥胖和高龄是GDM的两个主要危险因素[2,23-24]，纳入的队列研究在年龄和BMI方面，牙周病组和正常组的差异均无统计学意义；在纳入的横断面研究及病例-对照研究中（除了未描述平均年龄的研究），GDM组平均年龄在27.1～33.5岁，对照组在25.3～32.9岁，只有3个研究[9,11,20]描述了GDM组的年龄较正常组大，两组年龄具有统计学差异；而GDM组平均BMI在25.5～30.7 kg/m2，对照组在22～31.6 kg/m2，7个研究[9,11-12,18,20-22]描述了GDM组的BMI显著高于对照组。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入队列研究的偏倚风险评价结果（分）
表3
纳入病例-对照研究的偏倚风险评价结果（分）
表4
纳入横断面研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
共纳入11个研究，各研究间存在异质性（I2=58%）。随机效应模型的Meta分析结果显示：孕期患牙周病的孕妇发生GDM的风险是正常组孕妇的1.81倍［95%CI（1.31，2.50），P<0.001］（表5）。根据研究类型进行亚组分析，队列研究[10,16]亚组和横断面研究[19-22]亚组孕期患牙周病的孕妇发生GDM的风险高于正常孕妇；而病例-对照研究[9,11-12,17-18]亚组的发生风险发生改变，两组差异无统计学意义［OR=1.58，95%CI（0.87，2.89），P=0.14］（表5）。
表5
Meta分析结果汇总表
2.4 敏感性分析
由于病例-对照研究[9,11-12,17-18]亚组中5个病例-对照研究的异质性较大（I2=78%），采用逐一排除法进行敏感性分析。在剔除Esteve等[11]研究后，异质性减小为14%，增加了效应值［OR=2.11，95%CI（1.71，2.61），P<0.001］，而逐一剔除Chokwiriyachit等[12]、Kalra等[17]、Xiong等[9]、刘芬等[18]研究后，并未改变异质性。
2.5 发表偏倚检验
绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点的左右分布基本较为对称，并结合Egger’s检验（P=0.799），提示存在发表偏倚可能性较小（篇幅所限，漏斗图可联系通讯作者获取）。
3 讨论
GDM是多因素导致的妊娠期糖代谢异常状态，可对母婴健康产生极大的影响，导致巨大胎儿、产后出血等母婴的近、远期并发症发生风险增加[25-26]，故探究GDM的危险因素十分必要。近年来研究发现，炎症在GDM的胰岛素抵抗中起着重要作用[27]。而牙周病作为一种炎症主导的疾病，产生的C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α等各种炎性因子可能促进胰岛素抵抗[28]，从而可能与GDM的发病有关。Lima等[13]首次对牙周炎和GDM发生风险的相关性进行了Meta分析，纳入了4个横断面研究和2个病例-对照研究，结果显示牙周炎与GDM存在相关性，但对病例-对照研究的敏感性分析显示数据缺乏一致性，仍不能确定牙周炎和GDM是否存在正相关。
本研究对纳入的11个研究进行Meta分析，结果表明孕期患牙周病的孕妇发生GDM的风险增加。本研究根据研究类型进行亚组分析，横断面研究亚组和队列研究亚组的结果均表明，孕期牙周病与GDM的发生风险存在正相关性，纳入研究间均无统计学异质性，结果较为稳定。而纳入的病例-对照研究间异质性较大，在剔除Esteve等[11]的研究后，异质性和统计效应量明显改变，而剔除其他病例-对照研究时并未显著改变异质性和总效应量，表明异质性可能来源于此项研究。由于牙周病尚无统一的临床诊断标准，各研究采用的诊断标准也不尽相同。根据Esteve等[11]研究中的牙周病的定义，可推测该研究中纳入的牙周病患者病情较其他研究更重，可能导致了较大的临床异质性。已有研究表明牙周病可能是早产等不良妊娠结局的危险因素，而牙周病的治疗可降低早产等不良结局发生的风险[29]。本研究表明孕期患牙周病的孕妇发生GDM的风险增加，因此在临床工作中，我们更应重视孕期牙周病及其可能带来的GDM风险。
本研究的局限性：① 虽然本研究纳入的研究数量较少，但是研究遍及多个国家，推广性较好。② 虽然牙周炎、牙龈炎的诊断都是由专业牙科医生进行，但缺乏牙周炎、牙龈炎的标准化测量。诊断牙周病的临床牙周参数不同，很可能导致不同研究中的牙周病患者的差异及Meta分析中临床、统计学异质性。③ 纳入的研究来自不同的国家，研究人群之间的差异可能会对结果产生影响。此外，大量的研究表明年龄和BMI是GDM的危险因素，但本次纳入的个别研究未对年龄和BMI进行混杂因素的控制，可能产生偏倚风险。④ 纳入的文献中队列研究较少且缺乏干预性研究的证实，因此，无法避免偏倚风险。
综上所述，当前证据表明，孕期患牙周病与GDM的发生风险存在正相关性，我们应当重视孕妇的口腔健康情况，孕期牙周病可能是GDM发生的危险因素，重视孕期牙周病的防治，或将有助于良好的围产结局。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚且需开展更多高质量的研究予以验证。
牙周病包括牙龈炎和牙周炎，是由多因素导致的一种炎症性疾病，可损伤牙龈及牙周组织，此外，牙周病与口腔外的系统性疾病如糖尿病等存在关联[1-2]。已有研究表明糖尿病是牙周病的危险因素[3]。而牙周病也可诱发全身炎症，产生白介素-6（IL-6）等炎症介质可对糖尿病代谢过程产生影响[4]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是一种妊娠期糖代谢的异常状态，是妊娠期最常见的并发症，可导致巨大胎儿、妊娠相关高血压疾病等妊娠期并发症及肥胖、糖代谢受损等母婴长期并发症的发生风险增加[5]。关于其发病机制，有研究表明炎症可能在GDM发生发展中起着重要作用[6-8]。近年来人们逐渐关注到孕期牙周病与GDM之间的关系，有临床研究表明孕期牙周炎和GDM发生风险可能存在相关性，但仍缺乏充足的临床证据[9-13]。确定牙周病与GDM发生风险的关系，尚需更多的证据支持。因此，本研究旨在通过全面检索牙周病和GDM的相关研究，采用Meta分析的方法，分析孕期牙周病与GDM发生风险的关系，以期为今后GDM的预防策略提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
观察性研究，包括队列研究、病例-对照研究和横断面研究。
1.1.2 研究对象
孕妇。
1.1.3 暴露因素
是否患牙周病。
1.1.4 结局指标
GDM发生率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表的文献；② 没有对照组，数据不完整的文献；③ 未明确报道GDM诊断标准及牙周病诊断标准、未报告妊娠期是否由专业牙科医生进行牙周检查的文献；④ 文献综述、系统评价、以社论形式发表的研究；⑤ 文献质量较低（NOS评分为0～4分，AHRQ评分0～3分）；⑥ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、CBM、CNKI数据库，搜集有关牙周病和GDM的研究，检索时限均从建库至2021年10月23日。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：pregnancy-induced diabetes、gestational diabetes、gestational diabetes mellitus、periodontal diseases、parodontosis、parodontoses、pyorrhea alveolaris等；中文检索词包括：牙周病、妊娠期糖尿病等。以PubMed为例，其具体检索策略详见框1。
图1
1.3 文献筛选与资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：① 纳入研究的基本信息：第一作者、发表时间、国家、研究类型；② 研究对象的基线特征：每组样本量、年龄、体质量指数（body mass index，BMI）；③ 牙周病诊断标准；④ 结局指标：牙周病组与正常组发生GDM的例数，并提取牙周病与GDM发生风险关系的相对危险度（relative risk，RR）、比值比（odds ratio，OR）和95%可信区间（confidence interval，CI）；⑤ 偏倚风险评价的关键因素。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险、交叉核对结果，如存在分歧则通过咨询第三方协助判断解决。对纳入的队列研究、病例-对照研究，采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle Ottawa scale，NOS）进行偏倚风险评价，通过3部分共8个条目进行评价，得分0～4分为低质量，5～6分为中等质量，7～9分为高质量[14]。对纳入的横断面研究，采用美国卫生保健研究与质量机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）量表进行偏倚风险评价，通过11个条目进行评价，并根据每个条目内容判定为“是”、“否”或“不清楚”，若为“是”记1分，“否或不清楚”记为0分，总分0～3分为低质量，4～7分为中等质量，8～11分为高质量[15]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。采用OR为效应分析统计量，且各效应量均给出其95%CI。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若P>0.10，I2≤50%，认为纳入研究间具有同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；若P≤0.10或I2>50%，认为纳入研究间存在异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。计算合并效应量及95%CI，并绘制森林图。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。采用漏斗图结合Egger’s检验分析是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献312篇，经逐层筛选后，最终纳入11个观察性研究[9-12,16-22]，包括2 910例孕妇。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库及检出文献数具体如下：PubMed（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见表2、表3和表4。由于肥胖和高龄是GDM的两个主要危险因素[2,23-24]，纳入的队列研究在年龄和BMI方面，牙周病组和正常组的差异均无统计学意义；在纳入的横断面研究及病例-对照研究中（除了未描述平均年龄的研究），GDM组平均年龄在27.1～33.5岁，对照组在25.3～32.9岁，只有3个研究[9,11,20]描述了GDM组的年龄较正常组大，两组年龄具有统计学差异；而GDM组平均BMI在25.5～30.7 kg/m2，对照组在22～31.6 kg/m2，7个研究[9,11-12,18,20-22]描述了GDM组的BMI显著高于对照组。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入队列研究的偏倚风险评价结果（分）
表3
纳入病例-对照研究的偏倚风险评价结果（分）
表4
纳入横断面研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
共纳入11个研究，各研究间存在异质性（I2=58%）。随机效应模型的Meta分析结果显示：孕期患牙周病的孕妇发生GDM的风险是正常组孕妇的1.81倍［95%CI（1.31，2.50），P<0.001］（表5）。根据研究类型进行亚组分析，队列研究[10,16]亚组和横断面研究[19-22]亚组孕期患牙周病的孕妇发生GDM的风险高于正常孕妇；而病例-对照研究[9,11-12,17-18]亚组的发生风险发生改变，两组差异无统计学意义［OR=1.58，95%CI（0.87，2.89），P=0.14］（表5）。
表5
Meta分析结果汇总表
2.4 敏感性分析
由于病例-对照研究[9,11-12,17-18]亚组中5个病例-对照研究的异质性较大（I2=78%），采用逐一排除法进行敏感性分析。在剔除Esteve等[11]研究后，异质性减小为14%，增加了效应值［OR=2.11，95%CI（1.71，2.61），P<0.001］，而逐一剔除Chokwiriyachit等[12]、Kalra等[17]、Xiong等[9]、刘芬等[18]研究后，并未改变异质性。
2.5 发表偏倚检验
绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点的左右分布基本较为对称，并结合Egger’s检验（P=0.799），提示存在发表偏倚可能性较小（篇幅所限，漏斗图可联系通讯作者获取）。
3 讨论
GDM是多因素导致的妊娠期糖代谢异常状态，可对母婴健康产生极大的影响，导致巨大胎儿、产后出血等母婴的近、远期并发症发生风险增加[25-26]，故探究GDM的危险因素十分必要。近年来研究发现，炎症在GDM的胰岛素抵抗中起着重要作用[27]。而牙周病作为一种炎症主导的疾病，产生的C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α等各种炎性因子可能促进胰岛素抵抗[28]，从而可能与GDM的发病有关。Lima等[13]首次对牙周炎和GDM发生风险的相关性进行了Meta分析，纳入了4个横断面研究和2个病例-对照研究，结果显示牙周炎与GDM存在相关性，但对病例-对照研究的敏感性分析显示数据缺乏一致性，仍不能确定牙周炎和GDM是否存在正相关。
本研究对纳入的11个研究进行Meta分析，结果表明孕期患牙周病的孕妇发生GDM的风险增加。本研究根据研究类型进行亚组分析，横断面研究亚组和队列研究亚组的结果均表明，孕期牙周病与GDM的发生风险存在正相关性，纳入研究间均无统计学异质性，结果较为稳定。而纳入的病例-对照研究间异质性较大，在剔除Esteve等[11]的研究后，异质性和统计效应量明显改变，而剔除其他病例-对照研究时并未显著改变异质性和总效应量，表明异质性可能来源于此项研究。由于牙周病尚无统一的临床诊断标准，各研究采用的诊断标准也不尽相同。根据Esteve等[11]研究中的牙周病的定义，可推测该研究中纳入的牙周病患者病情较其他研究更重，可能导致了较大的临床异质性。已有研究表明牙周病可能是早产等不良妊娠结局的危险因素，而牙周病的治疗可降低早产等不良结局发生的风险[29]。本研究表明孕期患牙周病的孕妇发生GDM的风险增加，因此在临床工作中，我们更应重视孕期牙周病及其可能带来的GDM风险。
本研究的局限性：① 虽然本研究纳入的研究数量较少，但是研究遍及多个国家，推广性较好。② 虽然牙周炎、牙龈炎的诊断都是由专业牙科医生进行，但缺乏牙周炎、牙龈炎的标准化测量。诊断牙周病的临床牙周参数不同，很可能导致不同研究中的牙周病患者的差异及Meta分析中临床、统计学异质性。③ 纳入的研究来自不同的国家，研究人群之间的差异可能会对结果产生影响。此外，大量的研究表明年龄和BMI是GDM的危险因素，但本次纳入的个别研究未对年龄和BMI进行混杂因素的控制，可能产生偏倚风险。④ 纳入的文献中队列研究较少且缺乏干预性研究的证实，因此，无法避免偏倚风险。
综上所述，当前证据表明，孕期患牙周病与GDM的发生风险存在正相关性，我们应当重视孕妇的口腔健康情况，孕期牙周病可能是GDM发生的危险因素，重视孕期牙周病的防治，或将有助于良好的围产结局。受纳入研究数量和质量限制，上述结论尚且需开展更多高质量的研究予以验证。
