引用本文： 蒲琳, 印义琼, 文曰, 赖黎, 陈亿, 颜宥彤. 肌少症与胃癌患者外周血炎性和营养指标及预后关系的回顾性研究. 中国循证医学杂志, 2023, 23(1): 2-6. doi: 10.7507/1672-2531.202204053 复制
肌少症（sarcopenia）是一种进行性和广泛性的骨骼肌疾病，表现为骨骼肌肌力减弱，质量减少及运动功能减退[1-2]。在2016年，肌少症首次获得ICD-10编码，被正式视为一种独立的疾病[3]。胃癌是常见的胃肠道恶性肿瘤，其新发病例数在全世界各种恶性肿瘤中排名第五，新发死亡病例数高居世界第四位[4-5]。既往研究提示慢性炎症和营养不良是肌少症的高危因素，而恶性肿瘤是继发肌少症的重要因素[1,2,6]。肌少症在恶性肿瘤患者中平均发病率高达38.6%，并且与术后不良结局风险增高及预后不良有关[7-11]。CT是评估骨骼肌质量的重要方法，被广泛应用于肌少症的相关研究[12-15]。本研究拟采用回顾性研究设计，利用术前CT资料评估胃癌患者骨骼肌质量，探究肌少症与胃癌患者外周血中炎性和营养指标的关系及肌少症对胃癌预后的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性连续收集2016年7月至2020年12月于四川大学华西医院胃肠外科就诊的胃癌患者。患者纳入标准为：① 经病理诊断确诊为胃癌，行根治性胃癌手术；② 年龄18～80岁之间；③ 有术前外周血炎性因子检测结果［C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）］；④ 有术前检测外周血营养指标结果（白蛋白、转铁蛋白、前白蛋白、血红蛋白）。排除标准为：① 急诊手术患者；② 合并其他恶性肿瘤；③ 无我院术前腹部CT资料。所有患者均通过电话或门诊随访，末次随访时间为2021年7月。本研究初步纳入182例患者，其中失访8例，最终纳入174例。所有患者的临床病理资料均从病历资料及检查报告获取，且均获得了知情同意。本研究通过四川大学华西医院伦理委员会批准［审批号：2021年审（1186）号］。
1.2 骨骼肌质量评估和肌少症诊断标准
从我院影像科获取纳入患者的原始腹部CT资料，利用Syngo MultiModality Workplace和BMI_CT软件分析计算患者第三腰椎层面骨骼肌的面积，骨骼肌的Hounsfield unit（HU）值设定为-29至150之间[16]。骨骼肌质量用骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI）表示，其计算公式为：SMI=第三腰椎层面骨骼肌面积（cm2）/身高的平方（m2）[17-18]。根据既往研究报道的亚洲人肌少症诊断标准，男性SMI<52.4 cm2/m2和女性SMI<38.5 cm2/m2定义为肌少症患者[19-21]。
1.3 随访
通过电话和门诊复查对纳入患者进行随访，个案管理采用微信群、电话随访、门诊随访与患者保持紧密联系。通过随访的方式进行健康指导，让出院患者获得更多疾病相关的有效信息。设定患者死亡为随访截点，末次随访时间为2021年7月。
1.4 统计方法
采用SPSS 25.0软件进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。对于定量资料，当其满足正态分布时，采用独立样本t检验进行统计学分析，否则采用秩和检验。定性资料通过卡方检验或Fisher确切概率法进行统计学分析。采用COX比例风险模型对影响患者总体生存期的因素进行分析，将单因素分析中P值<0.1的影响因素进一步纳入多因素分析。采用Kaplan-Meier法绘制两组患者的总体生存曲线，两组之间的差异采用log-rank进行检验。
2 结果
2.1 纳入患者的基本特征
本研究共纳入174例胃癌患者，其中73例（41.95%）被诊断为肌少症。肌少症患者与非肌少症患者的腰三骨骼肌CT图像见图1。与非肌少症患者相比，肌少症患者年龄更大（P=0.007）而体质量指数（BMI）明显更低（P<0.001），且男性肌少症患者的比例更高（P=0.01）（表1）。肌少症患者患2型糖尿病的比例高于非肌少症患者（P=0.04），且肌少症患者外周血CRP和IL-6水平更高，而外周血白蛋白、前白蛋白和血红蛋白水平更低，两组患者在TNM分期、吸烟和饮酒史、高血压病和慢性阻塞性肺疾病史和术后化疗等指标方面无统计学差异。此外，肌少症患者术后肺部感染的发生率显著高于非肌少症患者（P=0.01），且住院时间更长（P=0.001），而两组患者在腹腔感染方面无统计学差异（表1）。
图1
肌少症患者与正常骨骼肌患者的腰三骨骼肌CT图像
A：肌少症患者；B：正常骨骼肌患者
表1
纳入患者的基本特征
2.2 总体生存期
对纳入患者的总体生存期进行分析。单因素分析表明性别、肌少症、TNM分期、白蛋白水平、前白蛋白水平及术后化疗能够影响患者的总体生存期，多因素分析表明年龄、性别、肌少症和TNM分期是影响患者总体生存期的因素（表2）。多因素分析多重共线性检测结果表明各变量容差均大于0.1，方差膨胀因子均小于5，条件指标均小于30，提示不存在多重共线性问题。Kaplan–Meier生存曲线表明，非肌少症患者总体生存期更长（P=0.003），结果见图2。
表2
总体生存期的单因素和多因素分析
图2
肌少症患者与正常骨骼肌患者生存曲线
3 讨论
国外研究报道基于CT评估的肌少症在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤患者中具有较高的发病率，且与患者术后生存期缩短有关[7]。本研究发现有41.95%的胃癌患者被诊断为肌少症。本研究发现与非肌少症的胃癌患者相比，合并肌少症的患者其外周血炎性指标如CRP和IL-6水平更高，而外周血营养指标如白蛋白、前白蛋白和血红蛋白水平更低，且肌少症患者具有明显更高的术后肺部感染发生率和更长的住院时间。生存分析表明肌少症是胃癌患者预后不良的独立危险因素，胃癌合并肌少症患者总体生存期更短。
恶性肿瘤患者肌少症的发生由多种因素导致，其中炎症状态和蛋白质代谢紊乱是促进骨骼肌丢失的重要因素[2]。多种炎性因子，如IL-6，可引起骨骼肌中肌肉特异性环指蛋白1和泛素蛋白连接酶1表达的升高，导致骨骼肌泛素化水平增高和骨骼肌丢失[22]。肌少症可通过多种方式影响胃癌患者的总体生存期。骨骼肌是人体最大的代谢器官[23]，骨骼肌的丢失可引起系统性代谢损伤，表现为机体抗氧化能力减弱，合成代谢受到抑制及胰岛素抵抗等，最终可引起代谢综合征、乏力、血脂异常等，从而损害人体健康[24]。此外，有研究表明胃癌合并肌少症患者可表现出更多的化疗毒性反应，并且更有可能出现化疗的提前终止[12,25-26]。对于接受程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制剂免疫治疗的胃癌患者，合并肌少症的患者的无进展生存期更短[17]。这些研究表明胃癌合并肌少症患者对于化疗及免疫治疗的效果反应可能更差，因而相对非肌少症患者其预后不良。
由于肌少症给胃癌患者带来显著不良影响，因此防治肌少症尤为重要。现有研究表明改善肌少症患者骨骼肌状况的方式主要包括营养支持和运动锻炼[7]。例如对于老年人群，研究发现摄入鱼油来源的omega-3脂肪酸、高蛋白、补充维生素D和阻力锻炼有助于改善骨骼肌质量和功能[27-30]。此外，β-羟基-β-甲基丁酸盐补充剂也被认为是改善肌少症患者骨骼肌的有效方法之一，并且膳食脂肪联合鱼肉饮食模式也能降低胃肠道癌症患者的肌少症发病风险[31-32]。但是目前尚无针对肌少症治疗的有效药物[7]。因此，对于肌少症的防治，目前仍以蛋白质补充为首的营养支持和锻炼干预为主。
本研究具有一定的局限性：首先，纳入患者样本量相对较少；其次，本研究仅利用CT影像资料评估了患者骨骼肌质量，缺乏对患者骨骼肌肌力和运动功能的评估。
综上所述，胃癌伴肌少症患者具有炎性水平高，营养状况差及预后不良的特点。因此，临床应注意早期识别肌少症患者，及时给予营养支持和锻炼指导。未来还需更多大样本前瞻性研究对本研究结论加以验证。
肌少症（sarcopenia）是一种进行性和广泛性的骨骼肌疾病，表现为骨骼肌肌力减弱，质量减少及运动功能减退[1-2]。在2016年，肌少症首次获得ICD-10编码，被正式视为一种独立的疾病[3]。胃癌是常见的胃肠道恶性肿瘤，其新发病例数在全世界各种恶性肿瘤中排名第五，新发死亡病例数高居世界第四位[4-5]。既往研究提示慢性炎症和营养不良是肌少症的高危因素，而恶性肿瘤是继发肌少症的重要因素[1,2,6]。肌少症在恶性肿瘤患者中平均发病率高达38.6%，并且与术后不良结局风险增高及预后不良有关[7-11]。CT是评估骨骼肌质量的重要方法，被广泛应用于肌少症的相关研究[12-15]。本研究拟采用回顾性研究设计，利用术前CT资料评估胃癌患者骨骼肌质量，探究肌少症与胃癌患者外周血中炎性和营养指标的关系及肌少症对胃癌预后的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性连续收集2016年7月至2020年12月于四川大学华西医院胃肠外科就诊的胃癌患者。患者纳入标准为：① 经病理诊断确诊为胃癌，行根治性胃癌手术；② 年龄18～80岁之间；③ 有术前外周血炎性因子检测结果［C反应蛋白（C-reaction protein，CRP）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）］；④ 有术前检测外周血营养指标结果（白蛋白、转铁蛋白、前白蛋白、血红蛋白）。排除标准为：① 急诊手术患者；② 合并其他恶性肿瘤；③ 无我院术前腹部CT资料。所有患者均通过电话或门诊随访，末次随访时间为2021年7月。本研究初步纳入182例患者，其中失访8例，最终纳入174例。所有患者的临床病理资料均从病历资料及检查报告获取，且均获得了知情同意。本研究通过四川大学华西医院伦理委员会批准［审批号：2021年审（1186）号］。
1.2 骨骼肌质量评估和肌少症诊断标准
从我院影像科获取纳入患者的原始腹部CT资料，利用Syngo MultiModality Workplace和BMI_CT软件分析计算患者第三腰椎层面骨骼肌的面积，骨骼肌的Hounsfield unit（HU）值设定为-29至150之间[16]。骨骼肌质量用骨骼肌指数（skeletal muscle index，SMI）表示，其计算公式为：SMI=第三腰椎层面骨骼肌面积（cm2）/身高的平方（m2）[17-18]。根据既往研究报道的亚洲人肌少症诊断标准，男性SMI<52.4 cm2/m2和女性SMI<38.5 cm2/m2定义为肌少症患者[19-21]。
1.3 随访
通过电话和门诊复查对纳入患者进行随访，个案管理采用微信群、电话随访、门诊随访与患者保持紧密联系。通过随访的方式进行健康指导，让出院患者获得更多疾病相关的有效信息。设定患者死亡为随访截点，末次随访时间为2021年7月。
1.4 统计方法
采用SPSS 25.0软件进行统计分析，P<0.05为差异有统计学意义。对于定量资料，当其满足正态分布时，采用独立样本t检验进行统计学分析，否则采用秩和检验。定性资料通过卡方检验或Fisher确切概率法进行统计学分析。采用COX比例风险模型对影响患者总体生存期的因素进行分析，将单因素分析中P值<0.1的影响因素进一步纳入多因素分析。采用Kaplan-Meier法绘制两组患者的总体生存曲线，两组之间的差异采用log-rank进行检验。
2 结果
2.1 纳入患者的基本特征
本研究共纳入174例胃癌患者，其中73例（41.95%）被诊断为肌少症。肌少症患者与非肌少症患者的腰三骨骼肌CT图像见图1。与非肌少症患者相比，肌少症患者年龄更大（P=0.007）而体质量指数（BMI）明显更低（P<0.001），且男性肌少症患者的比例更高（P=0.01）（表1）。肌少症患者患2型糖尿病的比例高于非肌少症患者（P=0.04），且肌少症患者外周血CRP和IL-6水平更高，而外周血白蛋白、前白蛋白和血红蛋白水平更低，两组患者在TNM分期、吸烟和饮酒史、高血压病和慢性阻塞性肺疾病史和术后化疗等指标方面无统计学差异。此外，肌少症患者术后肺部感染的发生率显著高于非肌少症患者（P=0.01），且住院时间更长（P=0.001），而两组患者在腹腔感染方面无统计学差异（表1）。
图1
肌少症患者与正常骨骼肌患者的腰三骨骼肌CT图像
A：肌少症患者；B：正常骨骼肌患者
表1
纳入患者的基本特征
2.2 总体生存期
对纳入患者的总体生存期进行分析。单因素分析表明性别、肌少症、TNM分期、白蛋白水平、前白蛋白水平及术后化疗能够影响患者的总体生存期，多因素分析表明年龄、性别、肌少症和TNM分期是影响患者总体生存期的因素（表2）。多因素分析多重共线性检测结果表明各变量容差均大于0.1，方差膨胀因子均小于5，条件指标均小于30，提示不存在多重共线性问题。Kaplan–Meier生存曲线表明，非肌少症患者总体生存期更长（P=0.003），结果见图2。
表2
总体生存期的单因素和多因素分析
图2
肌少症患者与正常骨骼肌患者生存曲线
3 讨论
国外研究报道基于CT评估的肌少症在包括胃癌在内的多种恶性肿瘤患者中具有较高的发病率，且与患者术后生存期缩短有关[7]。本研究发现有41.95%的胃癌患者被诊断为肌少症。本研究发现与非肌少症的胃癌患者相比，合并肌少症的患者其外周血炎性指标如CRP和IL-6水平更高，而外周血营养指标如白蛋白、前白蛋白和血红蛋白水平更低，且肌少症患者具有明显更高的术后肺部感染发生率和更长的住院时间。生存分析表明肌少症是胃癌患者预后不良的独立危险因素，胃癌合并肌少症患者总体生存期更短。
恶性肿瘤患者肌少症的发生由多种因素导致，其中炎症状态和蛋白质代谢紊乱是促进骨骼肌丢失的重要因素[2]。多种炎性因子，如IL-6，可引起骨骼肌中肌肉特异性环指蛋白1和泛素蛋白连接酶1表达的升高，导致骨骼肌泛素化水平增高和骨骼肌丢失[22]。肌少症可通过多种方式影响胃癌患者的总体生存期。骨骼肌是人体最大的代谢器官[23]，骨骼肌的丢失可引起系统性代谢损伤，表现为机体抗氧化能力减弱，合成代谢受到抑制及胰岛素抵抗等，最终可引起代谢综合征、乏力、血脂异常等，从而损害人体健康[24]。此外，有研究表明胃癌合并肌少症患者可表现出更多的化疗毒性反应，并且更有可能出现化疗的提前终止[12,25-26]。对于接受程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）抑制剂免疫治疗的胃癌患者，合并肌少症的患者的无进展生存期更短[17]。这些研究表明胃癌合并肌少症患者对于化疗及免疫治疗的效果反应可能更差，因而相对非肌少症患者其预后不良。
由于肌少症给胃癌患者带来显著不良影响，因此防治肌少症尤为重要。现有研究表明改善肌少症患者骨骼肌状况的方式主要包括营养支持和运动锻炼[7]。例如对于老年人群，研究发现摄入鱼油来源的omega-3脂肪酸、高蛋白、补充维生素D和阻力锻炼有助于改善骨骼肌质量和功能[27-30]。此外，β-羟基-β-甲基丁酸盐补充剂也被认为是改善肌少症患者骨骼肌的有效方法之一，并且膳食脂肪联合鱼肉饮食模式也能降低胃肠道癌症患者的肌少症发病风险[31-32]。但是目前尚无针对肌少症治疗的有效药物[7]。因此，对于肌少症的防治，目前仍以蛋白质补充为首的营养支持和锻炼干预为主。
本研究具有一定的局限性：首先，纳入患者样本量相对较少；其次，本研究仅利用CT影像资料评估了患者骨骼肌质量，缺乏对患者骨骼肌肌力和运动功能的评估。
综上所述，胃癌伴肌少症患者具有炎性水平高，营养状况差及预后不良的特点。因此，临床应注意早期识别肌少症患者，及时给予营养支持和锻炼指导。未来还需更多大样本前瞻性研究对本研究结论加以验证。
