QUADAS-2已广泛用于评价单个诊断试验准确性研究偏倚风险，但其不适用于评价多个诊断试验准确性比较研究的偏倚风险。目前，系统评价普遍采用QUADAS-2评价多个诊断试验准确性比较研究的偏倚风险，这本质上会导致偏倚。为避免此类偏倚，QUADAS工作组开发了多个诊断试验准确性比较研究的偏倚风险评价工具QUADAS-C，并于2021年10月正式推出。QUADAS-C保留了与QUADAS-2相同的4个问题域（病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况），由14个信号问题和4个偏倚风险问题组成。本文就QUADAS-C的基本情况、评价条目、评价标准、使用方法和流程进行解读，以期为国内研究者和用户提供参考。
引用本文： 黄玉香, 沈建通, 刘雨今. 诊断试验准确性比较研究偏倚风险评价工具QUADAS-C解读. 中国循证医学杂志, 2022, 22(9): 1108-1116. doi: 10.7507/1672-2531.202204090 复制
1 QUADAS-C工具的研发背景
诊断准确性研究（diagnostic test accuracy study，DTA）是指评估临床使用的各种诊断方法，对研究对象的疾病和（或）健康状况做出区分的研究[1]。就某一健康问题进行诊断准确性的研究中，采用金标准或参考标准作为参照，比较一种诊断试验准确性的研究称为诊断试验非比较（单个诊断试验）准确性研究（single diagnostic test accuracy studies，SDTA）[2]；而比较2种或2种以上诊断试验准确性的研究称为诊断试验准确性比较研究（comparative diagnosis test accuracy studies，CDTA）[2]。诊断试验准确性比较研究的目的是通过比较多个诊断试验的准确性，筛选出最佳诊断措施。当需要在众多待评价的诊断试验中做出最优选择时，CDTA能比SDTA提供更有力的证据[3-5]。CDTA与SDTA在研究问题、研究目的、研究设计、评价指标和主要偏倚等方面均存在差异，详见表1[6]。
表1
SDTA与CDTA的区别[6]
当前最为推荐的诊断准确性研究偏倚风险评价工具QUADAS-2（quality assessment of diagnostic accuracy studies-2）并未涉及有关准确性比较的偏倚评价，它仅适用于SDTA研究，而不能用于评价CDTA的偏倚风险。2018年，由来自诊断试验和系统评价方法学领域的8位专家组成的指导工作组确定了涵盖16个条目的QUADAS-C（quality assessment of diagnostic accuracy studies-compare）初始列表，经4轮Delphi咨询后形成用于评价诊断试验准确性比较研究偏倚风险的QUADAS-C初始版本，并于2019年发布试用版，经预实验后发布正式版[6]。
2 QUADAS-C工具使用方法
QUADAS-C主要针对完全配对和随机化设计的诊断试验准确性比较研究，这类研究设计在系统评价中最具可比性[7]。在未随机化或部分配对的研究中，工具需做相应调整（删减和完善条目内容）。QUADAS-C不用于比较不同的诊断试验研究（间接比较），也不进行适用性评价。QUADAS-C工具评估诊断试验准确性比较研究的偏倚风险时，须与QUADAS-2同步使用（表2）[6]。该工具保留了与QUADAS-2相同的4个域（病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况）[8]，由14个信号问题和4个偏倚风险问题组成（表2）。每个信号问题通过回答“是”、“否”、“不确定”，再根据信号问题的回答来确定各领域的偏倚风险为“低”、“高”、“不确定”。QUADAS-C偏倚风险评估由3个部分组成：① 记录支持偏倚判断的理由；② 信号问题的回答；③ 各领域偏倚风险判断。
表2
QUADAS-2和QUADAS-C的同步使用条目[6]
2.1 记录偏倚风险判断的理由
为保证偏倚风险评价过程的透明性和可重复性，评价者需要在QUADAS-C工具的文本字段里备注所有偏倚判断的理由（表3）。包括诊断试验准确性比较研究的设计及影响研究真实性的4个领域的信息，例如，受试者的分配方案（病例选择领域），待评价的诊断试验数据缺失的原因（病例流程和进展情况领域）等。
表3
QUADAS-2和QUADAS-C偏倚风险判断理由#
2.2 信号问题的回答
QUADAS-C信号问题的回答包括“是”、“否”或“不确定”，“是”表示“低”等级偏倚风险，“否”表示该领域存在潜在偏倚，但并不直接导致总体“高”偏倚判定，此时需要考虑偏倚的可能性和重要性（表2）。当评价者判断“可能是”或“可能不是”时，仍选择“是”或“否”选项。仅当提供的信息不足以判断“是”或“否”时，使用“不确定”选项。
2.3 偏倚风险评价
若一个领域内所有信号问题答案均为“是”，那么该领域偏倚等级为“低”。当所有领域都判定为“低”偏倚风险，则认为总体偏倚风险为“低”。若信号答案中至少有1个为“否”，则认为该领域偏倚等级为“高”。若某单个领域的偏倚可能影响全领域，则单个信号问题回答“否”时，认为总体偏倚等级为“高”。
当认为设计特征引入的偏倚可能会影响全领域，信号问题答案为“否”时，总体偏倚等级判定为“高”。例如，信号问题“是否采用完全配对或随机设计？”回答“否”，一般认为在病例选择领域潜在“高”偏倚（部分配对随机化设计除外）。
“不确定”并非指“中”偏倚风险，而是没有足够的信息来判断偏倚高低。
3 QUADAS-C工具条目解释
3.1 领域1：病例选择
3.1.1 信号问题1：是否每个诊断试验在该领域内的偏倚风险均判定为“低”？（C1.1）
若有一个诊断准确性试验存在高偏倚风险，则其比较也将存在高偏倚风险。即在该领域内，只要有一个待评价诊断试验在QUADAS-2的偏倚风险等级为“不确定”或“高”，那当前问题就评为“否”。QUADAS-C每个域的偏倚风险判断都以该信号问题为起始。但当不同的诊断试验存在大小与方向相似的偏倚风险，其相关比较结果则可能无偏倚风险，在判断时应谨慎。上述情况同样适用于信号问题C2.1、C3.1和C4.1。
例如：比较磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和磁共振关节造影（magnetic resonance angiography，MRA）在肩部上盂唇前后病变诊断准确性，研究对象排除了接受MRI、MRA和手术者。那么，仅接受MRI、MRA、手术人群也被排除在外，样本缺乏代表性。QUADAS-2中“研究是否避免了不恰当的排除？”，待评价试验MRI和MRA的回答均为“否”，其诊断准确性存在“高”偏倚风险，则当前QUADAS-C问题回答为“否”。
3.1.2 信号问题2：是否采用完全配对或随机设计？（图1 ）（C1.2）
图1
诊断试验准确性比较研究的5种设计类型*
*：译自QUADAS-C用户指导手册，可在QUADAS网站获取（http://www.bris.ac.uk/quadas/quadas-c/）。
除原始研究采用完全配对、随机或部分配对随机设计外，其余情况回答“否”，认为存在“高”偏倚风险。制作系统评价时可将此作为原始研究的排除标准或敏感性分析标准。
完全配对设计研究中，若排除仅接受其中一个诊断试验的受试者，目标人群将缺乏代表性，该信号问题回答“是”；当受试者某个诊断试验结果缺失，该信号问题回答“是”，此时涉及数据缺失问题，在“病例流程和进展情况”域C4.4回答为“否”。
3.1.3 信号问题3：分配方案是否随机产生（C1.3）-仅适用于随机设计
随机序列产生的方法包括抽签、抛硬币、掷骰子、随机数字表、计算机产生随机数字等；而非随机分组的方法包括：交替分配、按出生或入院日期、病历记录号和记录日期分配等。
3.1.4 信号问题4：分配方案是否隐藏，直到受试者确定入组后（C1.4）-仅适用于随机设计
分配方案隐藏的方法包括：① 密闭信封法：指使用顺序编码、不透光、密闭的信封进行分配隐藏，即将每个分组方案放入一个不透光的信封中，信封外面写上编码，密封后交给未参与的第三方保存。在随机分组时，对符合纳入标准和排除标准的受试者进行编号，再依次打开，并现场记录分配的随机序列、信封号和分配结果，并于当天传送至数据管理中心。② 中心随机化：指随机化分配、受试者管理、药品管理等基于电话或计算机网络的随机化系统。以网络、电话、手机短信等多种方式对受试者进行随机分配和入组，从而实现分配方案隐藏。
3.2 领域2：待评价试验
3.2.1 信号问题1：是否每个诊断试验在该领域内的偏倚风险均判定为“低”？（C2.1）
若有一个诊断准确性存在高偏倚风险，则其比较也将存在高偏倚风险。即在该领域域内，只要有一个待评价试验在QUADAS-2的偏倚风险等级为“不确定”或“高”，那C2.1就评为“否”。
例如，利用金标准来判读某待评价试验结果，可能会高估该试验的诊断准确性。即便所有待评价试验都事先了解采用金标准判读的结果，所引入偏倚的大小与方向也不尽相同。因此，待评价试验的比较存在偏倚风险，回答为“否”。
3.2.2 信号问题2：待评价试验结果判读，是否在不知晓其他试验结果的情况下进行的？（C2.2）-仅适用于完全和部分配对设计中，受试者接受多个诊断试验
例如设计类型中#1、#3和#4（图1），侧重于结果报告引入的信息偏倚，如报告偏倚、暴露怀疑偏倚等。
判断偏倚的3个要素：① 结果报告的主观程度，任何主观判断（在X光片上是否能看到肿瘤）比客观测量的结果（血糖测量、体格检查结果等）更易受偏倚影响。② 诊断试验实施和结果报告的顺序。③ 当单个诊断试验与由多个诊断试验组成的诊断策略进行比较，则“否”的答案，可能提示“低”偏倚风险。例如比较用超声（ultrasound，US）诊断和超声+CT联合诊断阑尾炎。临床上US通常在CT之前完成，在CT结果报告前已获知US结果，而US结果是在不知晓CT结果的情况下实施。
3.2.3 信号问题3：试验实施时，是否存在诊断试验间的顺序效应？（C2.3）–仅适用于接受多个诊断试验的患者
此问题仅适用于完全和部分配对设计（例如图1中#1、#3和#4）。当相同的受试者接受不同处理时，第一个试验可能对后续试验产生影响或干扰。例如：受试者在完成多个问卷时出现学习效应和厌倦效应；在已经被第一根活检针穿刺的组织中使用第二根活检针；没有足够的血样进行第二个血液标志物检测。类似于临床试验交叉设计顺序效应（遗留效应），如果受试者在实施第一次诊断试验后拒绝或无法实施第二个试验，则将导致数据丢失。那么当前问题回答“否”。
3.2.4 信号问题4：待评价试验的实施与结果判读是否利用了某个诊断试验？（C2.4）
待评价试验的实施与结果判读是否设盲，即所有待评价试验是否都经过了相同的金标准验证。若某个待评价试验的实施或结果判读与其他试验间存在巨大差异，且与临床实际相悖，则当前问题回答“否”，即存在偏倚。例如使用新鲜标本进行一种生物标志物测定，而使用冷冻标本进行竞争生物标志物测定。此问题旨在涵盖除C2.2和C2.3问题已包含的诊断方法和结果判读以外的差异。
3.3 领域3：金标准
3.3.1 信号问题1：是否每个待评价试验在该领域内的偏倚风险均判定为“低”？（C3.1）
若有一个诊断准确性试验存在高偏倚风险，则其比较也将存在高偏倚风险。即在该领域内，只要有一个待评价试验在QUADAS-2的偏倚风险等级为“不确定”或“高”，那当前问题就评为“否”。
首先，金标准是否正确区分受试者目标疾病状态？再者，金标准的结果判读是否在未事先了解待评价试验结果的情况下进行。若回答“否”，则其诊断准确性与试验间比较的准确性均存在“高”偏倚风险。
3.3.2 信号问题2：待评价试验是否独立于金标准？（C3.2）
如果待评价试验不独立于金标准，两者间一致性会增加，从而使待评价试验准确性被高估。若一个待评价试验是金标准的一部分，而另一个不是，则评价结果存在明显偏倚。即使所有待评价试验都涵盖在金标准内，他们对最终诊断的权重或贡献也可能存在差异。那当前问题回答“否”。
3.4 领域4：病例流程和进展情况
3.4.1 信号问题1：是否每个诊断试验在该领域内的偏倚风险均判定为“低”？（C4.1）
若有一个试验的诊断准确性存在“高”偏倚风险，则其比较也将存在“高”偏倚风险。即在该领域内，只要有一个待评价试验在QUADAS-2的偏倚风险等级为“不确定”或“高”，那当前问题就评为“否”。
每个待评价试验和金标准之间应有恰当的时间间隔，所有受试者应接受相同的金标准，并被全部纳入分析。当至少有一个试验阳性结果者接受金标准验证，而阴性结果者不接受，即使不能估计单个诊断准确性，其相对准确性也是无偏倚的。当前问题回答“是”。
3.4.2 信号问题2：诊断试验间是否有恰当的时间间隔？（C4.2）
一般而言，所有待评价试验在入组后要同时实施，诊断试验之间的时间间隔也应恰当，以排除疾病进展或患者管理改变的可能性。然则，目标条件和待评价试验的“恰当”可能会有很大区别。例如，与急性和快速进展的疾病相比，对于缓慢进展的疾病，几天的时间间隔是可接受的。为了比较诊断准确性，对在临床不同时间点进行的诊断试验要求同时实施，是没必要甚至不可取。
3.4.3 信号问题3：是否所有待评价试验都接受相同的金标准验证？（C4.3）
是否跨诊断试验组使用相同的金标准验证？如果将不同的金标准应用于诊断试验A（如手术）和诊断试验B（如随访），两者比较存在偏倚风险，该问题回答“否”。
对于非配对或部分配对设计，诊断试验结果阳性者接受参考标准A，而诊断试验结果阴性者接受参考标准B，该信号问题回答“是”；但当接受参考标准A和参考标准B的受试者比例不同时，当前信号问题回答“不确定”。对于完全配对设计，如使用同一金标准来验证，该问题回答“是”；如果跨诊断试验组使用不同的金标准进行验证，且金标准不可互换，则回答“否”，两者比较存在偏倚。如果金标准可互换（即以同一方法诊断同一目标疾病状态），问题回答“否”，则不代表存在偏倚。
3.4.4 信号问题4：各个待评价试验中缺失数据的比例和原因是否相似？（C4.4）
如果待评价试验结果不可用、无效、有效但不确定，或病例未被纳入分析中，则产生数据缺失。评价者应仔细分析数据缺失的比例和原因，以及是否对比较的准确性产生偏倚。
以上QUADAS-C工具条目内容的解释译自QUADAS网站，更多相关内容可前往（http://www.bris.ac.uk/quadas/quadas-c/）及（annals.org）获取。
4 QUADAS-C工具的使用流程
理想情况下，需要对诊断试验准确性比较研究的4个问题领域（病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况）逐一进行偏倚风险评价。该过程由QUADAS-C与QUADAS-2同步评价的6个步骤协作完成：① 回答单个待评价试验诊断准确性的信号问题；② 判断单个待评价试验诊断准确性的领域内偏倚风险；③ 评价临床适用性；④ 根据步骤2结果回答诊断试验准确性比较研究的第一个信号问题；⑤ 回答诊断试验准确性比较研究信号问题；⑥ 判断该领域内诊断试验准确性比较的总体偏倚。下面对步骤4和步骤6进行较为详细的说明（图2，仅为部分）[6]。
图2
QUADAS-C工具与QUADAS-2工具同步评价流程（部分）[6]
现举例说明QUADAS-C工具的使用流程，假设比较A和B 2个诊断试验。首先进入“域1：病例选择”，用QUADAS-2分别对A和B进行评价。进行步骤1回答信号问题，步骤2判断偏倚风险，步骤3评价临床适用性。接下来用QUADAS-C工具评价A、B之间的比较的偏倚风险。步骤4要根据QUADAS-2评价中步骤2偏倚风险判断的结果回答信号问题：是否每个诊断试验在该领域内的偏倚风险均判定为“低”。如果A和B判断结果都“低”，回答“是”，则A和B比较的偏倚风险较低；当A和（或）B偏倚风险判断“高”时，则A和B的比较中可能存在偏倚。步骤5回答其他信号问题。步骤6完成总体偏倚风险判断。随后依次进入后续领域，并重复相同步骤。
5 偏倚风险评价的结果呈现
QUADAS-C评价结果推荐用图、表的形式进行呈现。表4与表5整合展示了QUADAS-2和QUADAS-C的评价结果，如果研究问题只涉及准确性比较，则只需展示QUADAS-C评估结果[6]。
表4
QUADAS-C评估的表格模板展示*（部分）
表5
QUADAS-2和QUADAS-C同步评价结果示例表†
例如，当比较A和B两个试验的诊断准确性，同步使用QUADAS-2和QUADAS-C工具会呈现诊断试验A准确性偏倚风险评价、诊断试验B准确性偏倚风险评价、A和B准确性比较的偏倚风险评价3个结果（表5和图3）。
图3
QUADAS-2和QUADAS-C同步评价结果示例图†
†：示例图译自QUADAS-C用户指导手册，详细内容可在QUADAS网站获取（http://www.bris.ac.uk/quadas/quadas-c/）。
偏倚风险评价可帮助评价者探索原始研究间异质性的来源，从而进行亚组分析或Meta回归；也可在初步评估或敏感性分析中排除具有“高”偏倚风险的原始研究[9-10]，从而进一步提高证据体的可信性、质量和推荐强度[11]。
6 结语
QUADAS-C作为QUADAS-2的扩展工具，综合了多方意见，经过严格修订程序，是值得推荐的诊断试验准确性比较研究的偏倚风险评价工具。相关资源可在QUADAS网站（http://www.bris.ac.uk/quadas/quadas-c/）获取。但在使用QUADAS-C时也会遭遇一定的阻碍，如与QUADAS-2结合使用会产生大量的信号问题组合、在对3个及以上的CDTA评价困难更大。此外，QUADAS-C主要针对完全配对和随机设计的研究，用于非随机设计时需作相应调整，尤其在进行与发病率和死亡率相关的诊断准确性评价时，应另选与研究设计相配对的工具。目前工作组正在研发一款基于网络应用程序的QUADAS-人工智能（quality assessment of diagnostic accuracy studies artificial intelligence，QUADAS-AI）[12]，该工具可结合QUADAS-2和QUADAS-C的结果自动生成信号问题解答，绘制偏倚风险评价表和图。QUADAS-C作为新发布的评价工具，有待时间和实践的检验与完善。使用该工具可帮助研究人员评价高质量的试验准确性比较研究证据，发现研究设计和实施过程中的偏倚。
1 QUADAS-C工具的研发背景
诊断准确性研究（diagnostic test accuracy study，DTA）是指评估临床使用的各种诊断方法，对研究对象的疾病和（或）健康状况做出区分的研究[1]。就某一健康问题进行诊断准确性的研究中，采用金标准或参考标准作为参照，比较一种诊断试验准确性的研究称为诊断试验非比较（单个诊断试验）准确性研究（single diagnostic test accuracy studies，SDTA）[2]；而比较2种或2种以上诊断试验准确性的研究称为诊断试验准确性比较研究（comparative diagnosis test accuracy studies，CDTA）[2]。诊断试验准确性比较研究的目的是通过比较多个诊断试验的准确性，筛选出最佳诊断措施。当需要在众多待评价的诊断试验中做出最优选择时，CDTA能比SDTA提供更有力的证据[3-5]。CDTA与SDTA在研究问题、研究目的、研究设计、评价指标和主要偏倚等方面均存在差异，详见表1[6]。
表1
SDTA与CDTA的区别[6]
当前最为推荐的诊断准确性研究偏倚风险评价工具QUADAS-2（quality assessment of diagnostic accuracy studies-2）并未涉及有关准确性比较的偏倚评价，它仅适用于SDTA研究，而不能用于评价CDTA的偏倚风险。2018年，由来自诊断试验和系统评价方法学领域的8位专家组成的指导工作组确定了涵盖16个条目的QUADAS-C（quality assessment of diagnostic accuracy studies-compare）初始列表，经4轮Delphi咨询后形成用于评价诊断试验准确性比较研究偏倚风险的QUADAS-C初始版本，并于2019年发布试用版，经预实验后发布正式版[6]。
2 QUADAS-C工具使用方法
QUADAS-C主要针对完全配对和随机化设计的诊断试验准确性比较研究，这类研究设计在系统评价中最具可比性[7]。在未随机化或部分配对的研究中，工具需做相应调整（删减和完善条目内容）。QUADAS-C不用于比较不同的诊断试验研究（间接比较），也不进行适用性评价。QUADAS-C工具评估诊断试验准确性比较研究的偏倚风险时，须与QUADAS-2同步使用（表2）[6]。该工具保留了与QUADAS-2相同的4个域（病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况）[8]，由14个信号问题和4个偏倚风险问题组成（表2）。每个信号问题通过回答“是”、“否”、“不确定”，再根据信号问题的回答来确定各领域的偏倚风险为“低”、“高”、“不确定”。QUADAS-C偏倚风险评估由3个部分组成：① 记录支持偏倚判断的理由；② 信号问题的回答；③ 各领域偏倚风险判断。
表2
QUADAS-2和QUADAS-C的同步使用条目[6]
2.1 记录偏倚风险判断的理由
为保证偏倚风险评价过程的透明性和可重复性，评价者需要在QUADAS-C工具的文本字段里备注所有偏倚判断的理由（表3）。包括诊断试验准确性比较研究的设计及影响研究真实性的4个领域的信息，例如，受试者的分配方案（病例选择领域），待评价的诊断试验数据缺失的原因（病例流程和进展情况领域）等。
表3
QUADAS-2和QUADAS-C偏倚风险判断理由#
2.2 信号问题的回答
QUADAS-C信号问题的回答包括“是”、“否”或“不确定”，“是”表示“低”等级偏倚风险，“否”表示该领域存在潜在偏倚，但并不直接导致总体“高”偏倚判定，此时需要考虑偏倚的可能性和重要性（表2）。当评价者判断“可能是”或“可能不是”时，仍选择“是”或“否”选项。仅当提供的信息不足以判断“是”或“否”时，使用“不确定”选项。
2.3 偏倚风险评价
若一个领域内所有信号问题答案均为“是”，那么该领域偏倚等级为“低”。当所有领域都判定为“低”偏倚风险，则认为总体偏倚风险为“低”。若信号答案中至少有1个为“否”，则认为该领域偏倚等级为“高”。若某单个领域的偏倚可能影响全领域，则单个信号问题回答“否”时，认为总体偏倚等级为“高”。
当认为设计特征引入的偏倚可能会影响全领域，信号问题答案为“否”时，总体偏倚等级判定为“高”。例如，信号问题“是否采用完全配对或随机设计？”回答“否”，一般认为在病例选择领域潜在“高”偏倚（部分配对随机化设计除外）。
“不确定”并非指“中”偏倚风险，而是没有足够的信息来判断偏倚高低。
3 QUADAS-C工具条目解释
3.1 领域1：病例选择
3.1.1 信号问题1：是否每个诊断试验在该领域内的偏倚风险均判定为“低”？（C1.1）
若有一个诊断准确性试验存在高偏倚风险，则其比较也将存在高偏倚风险。即在该领域内，只要有一个待评价诊断试验在QUADAS-2的偏倚风险等级为“不确定”或“高”，那当前问题就评为“否”。QUADAS-C每个域的偏倚风险判断都以该信号问题为起始。但当不同的诊断试验存在大小与方向相似的偏倚风险，其相关比较结果则可能无偏倚风险，在判断时应谨慎。上述情况同样适用于信号问题C2.1、C3.1和C4.1。
例如：比较磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和磁共振关节造影（magnetic resonance angiography，MRA）在肩部上盂唇前后病变诊断准确性，研究对象排除了接受MRI、MRA和手术者。那么，仅接受MRI、MRA、手术人群也被排除在外，样本缺乏代表性。QUADAS-2中“研究是否避免了不恰当的排除？”，待评价试验MRI和MRA的回答均为“否”，其诊断准确性存在“高”偏倚风险，则当前QUADAS-C问题回答为“否”。
3.1.2 信号问题2：是否采用完全配对或随机设计？（图1 ）（C1.2）
图1
诊断试验准确性比较研究的5种设计类型*
*：译自QUADAS-C用户指导手册，可在QUADAS网站获取（http://www.bris.ac.uk/quadas/quadas-c/）。
除原始研究采用完全配对、随机或部分配对随机设计外，其余情况回答“否”，认为存在“高”偏倚风险。制作系统评价时可将此作为原始研究的排除标准或敏感性分析标准。
完全配对设计研究中，若排除仅接受其中一个诊断试验的受试者，目标人群将缺乏代表性，该信号问题回答“是”；当受试者某个诊断试验结果缺失，该信号问题回答“是”，此时涉及数据缺失问题，在“病例流程和进展情况”域C4.4回答为“否”。
3.1.3 信号问题3：分配方案是否随机产生（C1.3）-仅适用于随机设计
随机序列产生的方法包括抽签、抛硬币、掷骰子、随机数字表、计算机产生随机数字等；而非随机分组的方法包括：交替分配、按出生或入院日期、病历记录号和记录日期分配等。
3.1.4 信号问题4：分配方案是否隐藏，直到受试者确定入组后（C1.4）-仅适用于随机设计
分配方案隐藏的方法包括：① 密闭信封法：指使用顺序编码、不透光、密闭的信封进行分配隐藏，即将每个分组方案放入一个不透光的信封中，信封外面写上编码，密封后交给未参与的第三方保存。在随机分组时，对符合纳入标准和排除标准的受试者进行编号，再依次打开，并现场记录分配的随机序列、信封号和分配结果，并于当天传送至数据管理中心。② 中心随机化：指随机化分配、受试者管理、药品管理等基于电话或计算机网络的随机化系统。以网络、电话、手机短信等多种方式对受试者进行随机分配和入组，从而实现分配方案隐藏。
3.2 领域2：待评价试验
3.2.1 信号问题1：是否每个诊断试验在该领域内的偏倚风险均判定为“低”？（C2.1）
若有一个诊断准确性存在高偏倚风险，则其比较也将存在高偏倚风险。即在该领域域内，只要有一个待评价试验在QUADAS-2的偏倚风险等级为“不确定”或“高”，那C2.1就评为“否”。
例如，利用金标准来判读某待评价试验结果，可能会高估该试验的诊断准确性。即便所有待评价试验都事先了解采用金标准判读的结果，所引入偏倚的大小与方向也不尽相同。因此，待评价试验的比较存在偏倚风险，回答为“否”。
3.2.2 信号问题2：待评价试验结果判读，是否在不知晓其他试验结果的情况下进行的？（C2.2）-仅适用于完全和部分配对设计中，受试者接受多个诊断试验
例如设计类型中#1、#3和#4（图1），侧重于结果报告引入的信息偏倚，如报告偏倚、暴露怀疑偏倚等。
判断偏倚的3个要素：① 结果报告的主观程度，任何主观判断（在X光片上是否能看到肿瘤）比客观测量的结果（血糖测量、体格检查结果等）更易受偏倚影响。② 诊断试验实施和结果报告的顺序。③ 当单个诊断试验与由多个诊断试验组成的诊断策略进行比较，则“否”的答案，可能提示“低”偏倚风险。例如比较用超声（ultrasound，US）诊断和超声+CT联合诊断阑尾炎。临床上US通常在CT之前完成，在CT结果报告前已获知US结果，而US结果是在不知晓CT结果的情况下实施。
3.2.3 信号问题3：试验实施时，是否存在诊断试验间的顺序效应？（C2.3）–仅适用于接受多个诊断试验的患者
此问题仅适用于完全和部分配对设计（例如图1中#1、#3和#4）。当相同的受试者接受不同处理时，第一个试验可能对后续试验产生影响或干扰。例如：受试者在完成多个问卷时出现学习效应和厌倦效应；在已经被第一根活检针穿刺的组织中使用第二根活检针；没有足够的血样进行第二个血液标志物检测。类似于临床试验交叉设计顺序效应（遗留效应），如果受试者在实施第一次诊断试验后拒绝或无法实施第二个试验，则将导致数据丢失。那么当前问题回答“否”。
3.2.4 信号问题4：待评价试验的实施与结果判读是否利用了某个诊断试验？（C2.4）
待评价试验的实施与结果判读是否设盲，即所有待评价试验是否都经过了相同的金标准验证。若某个待评价试验的实施或结果判读与其他试验间存在巨大差异，且与临床实际相悖，则当前问题回答“否”，即存在偏倚。例如使用新鲜标本进行一种生物标志物测定，而使用冷冻标本进行竞争生物标志物测定。此问题旨在涵盖除C2.2和C2.3问题已包含的诊断方法和结果判读以外的差异。
3.3 领域3：金标准
3.3.1 信号问题1：是否每个待评价试验在该领域内的偏倚风险均判定为“低”？（C3.1）
若有一个诊断准确性试验存在高偏倚风险，则其比较也将存在高偏倚风险。即在该领域内，只要有一个待评价试验在QUADAS-2的偏倚风险等级为“不确定”或“高”，那当前问题就评为“否”。
首先，金标准是否正确区分受试者目标疾病状态？再者，金标准的结果判读是否在未事先了解待评价试验结果的情况下进行。若回答“否”，则其诊断准确性与试验间比较的准确性均存在“高”偏倚风险。
3.3.2 信号问题2：待评价试验是否独立于金标准？（C3.2）
如果待评价试验不独立于金标准，两者间一致性会增加，从而使待评价试验准确性被高估。若一个待评价试验是金标准的一部分，而另一个不是，则评价结果存在明显偏倚。即使所有待评价试验都涵盖在金标准内，他们对最终诊断的权重或贡献也可能存在差异。那当前问题回答“否”。
3.4 领域4：病例流程和进展情况
3.4.1 信号问题1：是否每个诊断试验在该领域内的偏倚风险均判定为“低”？（C4.1）
若有一个试验的诊断准确性存在“高”偏倚风险，则其比较也将存在“高”偏倚风险。即在该领域内，只要有一个待评价试验在QUADAS-2的偏倚风险等级为“不确定”或“高”，那当前问题就评为“否”。
每个待评价试验和金标准之间应有恰当的时间间隔，所有受试者应接受相同的金标准，并被全部纳入分析。当至少有一个试验阳性结果者接受金标准验证，而阴性结果者不接受，即使不能估计单个诊断准确性，其相对准确性也是无偏倚的。当前问题回答“是”。
3.4.2 信号问题2：诊断试验间是否有恰当的时间间隔？（C4.2）
一般而言，所有待评价试验在入组后要同时实施，诊断试验之间的时间间隔也应恰当，以排除疾病进展或患者管理改变的可能性。然则，目标条件和待评价试验的“恰当”可能会有很大区别。例如，与急性和快速进展的疾病相比，对于缓慢进展的疾病，几天的时间间隔是可接受的。为了比较诊断准确性，对在临床不同时间点进行的诊断试验要求同时实施，是没必要甚至不可取。
3.4.3 信号问题3：是否所有待评价试验都接受相同的金标准验证？（C4.3）
是否跨诊断试验组使用相同的金标准验证？如果将不同的金标准应用于诊断试验A（如手术）和诊断试验B（如随访），两者比较存在偏倚风险，该问题回答“否”。
对于非配对或部分配对设计，诊断试验结果阳性者接受参考标准A，而诊断试验结果阴性者接受参考标准B，该信号问题回答“是”；但当接受参考标准A和参考标准B的受试者比例不同时，当前信号问题回答“不确定”。对于完全配对设计，如使用同一金标准来验证，该问题回答“是”；如果跨诊断试验组使用不同的金标准进行验证，且金标准不可互换，则回答“否”，两者比较存在偏倚。如果金标准可互换（即以同一方法诊断同一目标疾病状态），问题回答“否”，则不代表存在偏倚。
3.4.4 信号问题4：各个待评价试验中缺失数据的比例和原因是否相似？（C4.4）
如果待评价试验结果不可用、无效、有效但不确定，或病例未被纳入分析中，则产生数据缺失。评价者应仔细分析数据缺失的比例和原因，以及是否对比较的准确性产生偏倚。
以上QUADAS-C工具条目内容的解释译自QUADAS网站，更多相关内容可前往（http://www.bris.ac.uk/quadas/quadas-c/）及（annals.org）获取。
4 QUADAS-C工具的使用流程
理想情况下，需要对诊断试验准确性比较研究的4个问题领域（病例选择、待评价试验、金标准、病例流程和进展情况）逐一进行偏倚风险评价。该过程由QUADAS-C与QUADAS-2同步评价的6个步骤协作完成：① 回答单个待评价试验诊断准确性的信号问题；② 判断单个待评价试验诊断准确性的领域内偏倚风险；③ 评价临床适用性；④ 根据步骤2结果回答诊断试验准确性比较研究的第一个信号问题；⑤ 回答诊断试验准确性比较研究信号问题；⑥ 判断该领域内诊断试验准确性比较的总体偏倚。下面对步骤4和步骤6进行较为详细的说明（图2，仅为部分）[6]。
图2
QUADAS-C工具与QUADAS-2工具同步评价流程（部分）[6]
现举例说明QUADAS-C工具的使用流程，假设比较A和B 2个诊断试验。首先进入“域1：病例选择”，用QUADAS-2分别对A和B进行评价。进行步骤1回答信号问题，步骤2判断偏倚风险，步骤3评价临床适用性。接下来用QUADAS-C工具评价A、B之间的比较的偏倚风险。步骤4要根据QUADAS-2评价中步骤2偏倚风险判断的结果回答信号问题：是否每个诊断试验在该领域内的偏倚风险均判定为“低”。如果A和B判断结果都“低”，回答“是”，则A和B比较的偏倚风险较低；当A和（或）B偏倚风险判断“高”时，则A和B的比较中可能存在偏倚。步骤5回答其他信号问题。步骤6完成总体偏倚风险判断。随后依次进入后续领域，并重复相同步骤。
5 偏倚风险评价的结果呈现
QUADAS-C评价结果推荐用图、表的形式进行呈现。表4与表5整合展示了QUADAS-2和QUADAS-C的评价结果，如果研究问题只涉及准确性比较，则只需展示QUADAS-C评估结果[6]。
表4
QUADAS-C评估的表格模板展示*（部分）
表5
QUADAS-2和QUADAS-C同步评价结果示例表†
例如，当比较A和B两个试验的诊断准确性，同步使用QUADAS-2和QUADAS-C工具会呈现诊断试验A准确性偏倚风险评价、诊断试验B准确性偏倚风险评价、A和B准确性比较的偏倚风险评价3个结果（表5和图3）。
图3
QUADAS-2和QUADAS-C同步评价结果示例图†
†：示例图译自QUADAS-C用户指导手册，详细内容可在QUADAS网站获取（http://www.bris.ac.uk/quadas/quadas-c/）。
偏倚风险评价可帮助评价者探索原始研究间异质性的来源，从而进行亚组分析或Meta回归；也可在初步评估或敏感性分析中排除具有“高”偏倚风险的原始研究[9-10]，从而进一步提高证据体的可信性、质量和推荐强度[11]。
6 结语
QUADAS-C作为QUADAS-2的扩展工具，综合了多方意见，经过严格修订程序，是值得推荐的诊断试验准确性比较研究的偏倚风险评价工具。相关资源可在QUADAS网站（http://www.bris.ac.uk/quadas/quadas-c/）获取。但在使用QUADAS-C时也会遭遇一定的阻碍，如与QUADAS-2结合使用会产生大量的信号问题组合、在对3个及以上的CDTA评价困难更大。此外，QUADAS-C主要针对完全配对和随机设计的研究，用于非随机设计时需作相应调整，尤其在进行与发病率和死亡率相关的诊断准确性评价时，应另选与研究设计相配对的工具。目前工作组正在研发一款基于网络应用程序的QUADAS-人工智能（quality assessment of diagnostic accuracy studies artificial intelligence，QUADAS-AI）[12]，该工具可结合QUADAS-2和QUADAS-C的结果自动生成信号问题解答，绘制偏倚风险评价表和图。QUADAS-C作为新发布的评价工具，有待时间和实践的检验与完善。使用该工具可帮助研究人员评价高质量的试验准确性比较研究证据，发现研究设计和实施过程中的偏倚。
