引用本文： 李雪, 闫雨萌, 平卫伟. 肥胖对消化道系统癌症发病影响的系统评价. 中国循证医学杂志, 2022, 22(10): 1155-1160. doi: 10.7507/1672-2531.202205086 复制
目前，消化系统癌症发病率持续上升，已成为我国居民死亡的主要原因之一。结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和食道癌是常见的消化系统癌症，均处在我国癌症发病率的前十位，其标化发病率分别是23.9/10万、18.2/10万、5.3/10万、20.6/10万、13.8/10万[1]。随着社会经济水平的发展，人们的生活方式和饮食习惯发生了巨大变化，肥胖成为了影响疾病负担的重要因素。许多疾病的发生均与肥胖有关，如心血管疾病、2型糖尿病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停等[2]。已有研究证明与正常体重相比，肥胖是发生消化系统癌症的一个重要的风险因素[3-4]。世界癌症研究基金也建议癌症患者应将体重保持在正常体质量指数（body mass index，BMI）范围内。但以往研究大多基于病例-对照研究设计[5-9]，观察到的因果关系可能存在较大的偏倚风险。且各研究间对肥胖定义的方法不同，导致肥胖与常见消化系统癌症之间的关系尚无法确定。鉴于世界卫生组织推荐将BMI作为肥胖的诊断指标，因此本研究选择BMI作为肥胖的潜在指标[10]，基于前瞻性队列研究，系统评价肥胖与消化系统癌症之间的关系，以期为消化系统癌症防治提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
前瞻性队列研究。
1.1.2 研究对象
研究开始时未患有结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和食道癌的人群，不限性别和年龄。
1.1.3 暴露因素
是否患有肥胖，肥胖的诊断标准为世界卫生组织推荐的BMI>30 kg/m2。
1.1.4 结局指标
常见消化系统癌症的发病率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表文献；② 非中、英文文献；③ 非前瞻性设计的队列研究；④ 无法提取数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data数据库，搜集有关肥胖对消化系统癌症发病率影响的前瞻性队列研究，检索时限均为2001年1月1日至2021年10月31日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：消化系统癌症、食道癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、癌症、肿瘤、肥胖、体质量指数、BMI等；英文检索词包括：obesity、body mass index、BMI、digestive system cancer、liver neoplasms、stomach neoplasms、gastric neoplasms、esophageal neoplasms、pancreatic neoplasms、colorectal neoplasms、cohort study等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：第一作者姓名、发表时间、研究名称或来源、研究对象来源、研究样本量、性别、随访时间、癌症发病人数、可能潜在的混杂因素、肥胖的BMI定义、偏倚风险评价的关键要素及所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。队列研究的偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，研究给出的危险比（hazard ratio，HR）被视为等同于RR值，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献3 207篇，经逐层筛选，最终共纳入16个队列研究[12-27]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta分析结果
固定效应模型Meta分析结果显示，与正常体重人群相比，肥胖人群常见消化系统癌症的发病率更高：结直肠癌［RR=1.25，95%CI（1.13，1.39），P<0.000 1］、肝癌［RR=1.65，95%CI（1.41，1.92），P<0.000 01］、胰腺癌［RR=1.34，95%CI（1.19，1.51），P<0.000 01］、胃癌［RR=1.09，95%CI（1.05，1.14），P<0.000 1］和食道癌［RR=2.39，95%CI（1.98，2.89），P<0.000 01］（表3）。
表3
肥胖对消化系统癌症发病率影响的Meta分析结果
2.4 敏感性分析和发表偏倚检验
采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，其结果显示，各研究结果未发生方向性改变，提示结果较稳定。因各结局指标的纳入研究数较少，未进行发表偏倚检验。
3 讨论
目前研究显示，肥胖与消化系统癌症关系密切，而我国是消化系统癌症的高发国家，因此研究肥胖对消化系统癌症发病的影响及其相关机制具有重要临床意义。肥胖在不同的消化系统器官中的促癌机制不尽相同[28]。肥胖与结直肠癌发生相关的可能作用机制是：一方面肥胖诱导肠道微生态失调，导致肠上皮细胞对微生物产物的通透性增加，使定居此处的免疫细胞分泌炎症因子，从而刺激结直肠癌细胞生长。另一方面肥胖使肠黏膜受损，食物代谢产物在肠道中更容易进入血液，进而使机体发生胰岛素抵抗，出现高血糖症等，从而促进肿瘤的发生发展。一个关于肥胖与胰腺癌发生机制的研究[29]显示，胰腺腺泡细胞内的自噬损伤可引发内质网应激和细胞的最终死亡，炎症和核因子E2相关因子2的活性上调，伴随新陈代谢的改变和自我吞噬的上调，促进胰腺上皮内瘤变时的细胞增殖和胰腺导管腺癌发生进程。值得注意的是，肥胖也可能与其他危险因素，如肝炎病毒感染、饮酒和瘦素等[28]协同促进肝癌进展。
本研究结果显示，肥胖人群主要的消化系统癌症发病风险明显更高，发病风险增加在9%～139%之间。由于本文仅纳入前瞻性队列研究，且偏倚风险评价质量较高，故纳入研究的质量较好。此外，本研究选择2000年以后发表的研究，且以世界卫生组织关于BMI对肥胖的定义为标准，尽可能减少了由于纳入标准不同而产生的异质性。多数纳入研究调整了所研究的重要协变量，包括年龄、性别、教育程度、饮酒、吸烟等，尽可能地减少了混杂偏倚。因此，本研究的结论信度较高，敏感性分析证实本研究结果较稳定。
本研究的局限性：① 大部分纳入研究没有提供随访中控制BMI变化的风险估计，不能排除研究对象在随访期间体重变化的影响；② 尽管纳入研究考虑了广泛的潜在混杂因素，但不能完全排除可能对研究结果产生影响的未知或残余的混杂因素；③ 纳入研究队列之间性别、年龄、观察时间的长短有所不同，但由于纳入研究数量较少，无法进行亚组分析。
综上所述，当前证据显示，与正常体重人群相比，肥胖人群消化道系统癌症的发病率更高。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
目前，消化系统癌症发病率持续上升，已成为我国居民死亡的主要原因之一。结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和食道癌是常见的消化系统癌症，均处在我国癌症发病率的前十位，其标化发病率分别是23.9/10万、18.2/10万、5.3/10万、20.6/10万、13.8/10万[1]。随着社会经济水平的发展，人们的生活方式和饮食习惯发生了巨大变化，肥胖成为了影响疾病负担的重要因素。许多疾病的发生均与肥胖有关，如心血管疾病、2型糖尿病、骨关节炎、睡眠呼吸暂停等[2]。已有研究证明与正常体重相比，肥胖是发生消化系统癌症的一个重要的风险因素[3-4]。世界癌症研究基金也建议癌症患者应将体重保持在正常体质量指数（body mass index，BMI）范围内。但以往研究大多基于病例-对照研究设计[5-9]，观察到的因果关系可能存在较大的偏倚风险。且各研究间对肥胖定义的方法不同，导致肥胖与常见消化系统癌症之间的关系尚无法确定。鉴于世界卫生组织推荐将BMI作为肥胖的诊断指标，因此本研究选择BMI作为肥胖的潜在指标[10]，基于前瞻性队列研究，系统评价肥胖与消化系统癌症之间的关系，以期为消化系统癌症防治提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
前瞻性队列研究。
1.1.2 研究对象
研究开始时未患有结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌和食道癌的人群，不限性别和年龄。
1.1.3 暴露因素
是否患有肥胖，肥胖的诊断标准为世界卫生组织推荐的BMI>30 kg/m2。
1.1.4 结局指标
常见消化系统癌症的发病率。
1.1.5 排除标准
① 重复发表文献；② 非中、英文文献；③ 非前瞻性设计的队列研究；④ 无法提取数据的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI和WanFang Data数据库，搜集有关肥胖对消化系统癌症发病率影响的前瞻性队列研究，检索时限均为2001年1月1日至2021年10月31日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：消化系统癌症、食道癌、结直肠癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、癌症、肿瘤、肥胖、体质量指数、BMI等；英文检索词包括：obesity、body mass index、BMI、digestive system cancer、liver neoplasms、stomach neoplasms、gastric neoplasms、esophageal neoplasms、pancreatic neoplasms、colorectal neoplasms、cohort study等。以PubMed为例，其具体检索策略见框1。
图
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：第一作者姓名、发表时间、研究名称或来源、研究对象来源、研究样本量、性别、随访时间、癌症发病人数、可能潜在的混杂因素、肥胖的BMI定义、偏倚风险评价的关键要素及所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。队列研究的偏倚风险评价采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）[11]。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。二分类变量采用风险比（risk ratio，RR）为效应分析统计量，研究给出的危险比（hazard ratio，HR）被视为等同于RR值，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的水准设为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献3 207篇，经逐层筛选，最终共纳入16个队列研究[12-27]。文献筛选流程及结果见图1。
图1
文献筛选流程及结果
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果（分）
2.3 Meta分析结果
固定效应模型Meta分析结果显示，与正常体重人群相比，肥胖人群常见消化系统癌症的发病率更高：结直肠癌［RR=1.25，95%CI（1.13，1.39），P<0.000 1］、肝癌［RR=1.65，95%CI（1.41，1.92），P<0.000 01］、胰腺癌［RR=1.34，95%CI（1.19，1.51），P<0.000 01］、胃癌［RR=1.09，95%CI（1.05，1.14），P<0.000 1］和食道癌［RR=2.39，95%CI（1.98，2.89），P<0.000 01］（表3）。
表3
肥胖对消化系统癌症发病率影响的Meta分析结果
2.4 敏感性分析和发表偏倚检验
采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，其结果显示，各研究结果未发生方向性改变，提示结果较稳定。因各结局指标的纳入研究数较少，未进行发表偏倚检验。
3 讨论
目前研究显示，肥胖与消化系统癌症关系密切，而我国是消化系统癌症的高发国家，因此研究肥胖对消化系统癌症发病的影响及其相关机制具有重要临床意义。肥胖在不同的消化系统器官中的促癌机制不尽相同[28]。肥胖与结直肠癌发生相关的可能作用机制是：一方面肥胖诱导肠道微生态失调，导致肠上皮细胞对微生物产物的通透性增加，使定居此处的免疫细胞分泌炎症因子，从而刺激结直肠癌细胞生长。另一方面肥胖使肠黏膜受损，食物代谢产物在肠道中更容易进入血液，进而使机体发生胰岛素抵抗，出现高血糖症等，从而促进肿瘤的发生发展。一个关于肥胖与胰腺癌发生机制的研究[29]显示，胰腺腺泡细胞内的自噬损伤可引发内质网应激和细胞的最终死亡，炎症和核因子E2相关因子2的活性上调，伴随新陈代谢的改变和自我吞噬的上调，促进胰腺上皮内瘤变时的细胞增殖和胰腺导管腺癌发生进程。值得注意的是，肥胖也可能与其他危险因素，如肝炎病毒感染、饮酒和瘦素等[28]协同促进肝癌进展。
本研究结果显示，肥胖人群主要的消化系统癌症发病风险明显更高，发病风险增加在9%～139%之间。由于本文仅纳入前瞻性队列研究，且偏倚风险评价质量较高，故纳入研究的质量较好。此外，本研究选择2000年以后发表的研究，且以世界卫生组织关于BMI对肥胖的定义为标准，尽可能减少了由于纳入标准不同而产生的异质性。多数纳入研究调整了所研究的重要协变量，包括年龄、性别、教育程度、饮酒、吸烟等，尽可能地减少了混杂偏倚。因此，本研究的结论信度较高，敏感性分析证实本研究结果较稳定。
本研究的局限性：① 大部分纳入研究没有提供随访中控制BMI变化的风险估计，不能排除研究对象在随访期间体重变化的影响；② 尽管纳入研究考虑了广泛的潜在混杂因素，但不能完全排除可能对研究结果产生影响的未知或残余的混杂因素；③ 纳入研究队列之间性别、年龄、观察时间的长短有所不同，但由于纳入研究数量较少，无法进行亚组分析。
综上所述，当前证据显示，与正常体重人群相比，肥胖人群消化道系统癌症的发病率更高。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
