引用本文： 李建萍, 唐斌, 胡颖, 许传洁, 王飞. 免疫检查点抑制剂致心肌炎风险分析—基于open FDA数据库的真实世界研究. 中国循证医学杂志, 2023, 23(8): 869-873. doi: 10.7507/1672-2531.202302115 复制
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）已成为多种实体瘤的一线治疗药物。其中，针对程序性细胞死亡1受体（programmed cell death 1 receptor，PD⁃1）及程序性细胞死亡配体1（pro⁃grammed cell death ligand 1，PD⁃L1）抑制剂的单克隆抗体已被批准用于20多种类型的恶性肿瘤治疗。2014—2021年，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗在中国陆续上市，投入临床实践。ICI通过激活患者自身的免疫系统，靶向逃避免疫反应的癌细胞，从而实现抗肿瘤活性，显著改善了多种晚期恶性肿瘤的临床结果[1]。尽管临床研究结果表明ICI耐受性和安全性一般良好，但其也会导致各种严重或致命的免疫相关不良事件（immune related adverse events，irAE）[2]。
心脏毒性药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）是目前较常见的irAE之一[3-4]，目前已经报道了多种ICI相关的心脏毒性，包括心肌损伤（主要是心肌炎）、心包积液、心律失常等。尽管ICI相关性心肌炎的发病率很低，但由于其临床症状复杂、疾病进展快速和高死亡率（39.7%～50.0%）[5]，已引起越来越多的关注。ICI相关心肌炎通常以急性或暴发性为特征，可能在1～2周内迅速发展为严重心力衰竭、心源性休克甚至心脏骤停，若不及时诊治可能危及生命[6]。
ICI的主要ADR为免疫介导的全身各器官或系统炎症等[7]，而关于ICI致心肌炎的研究报道较少[8]。因此，本研究基于美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）中的相关数据，挖掘ICI致心肌炎的风险因素，以期为临床应用和后续研究提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源
通过检索开放工具OpenVigil 2.1软件，收集2014年第1季度至2022年第3季度FAERS数据库中首要怀疑帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗所致的ADR报告。
1.2 数据整理
根据ADR编码采用《ICH国际医学用语词典》进行整理和归纳，采用Excel 2010和SPSS 27.0软件进行数据处理。
1.3 统计分析
从检测出心肌炎阳性风险信号的ICI相关ADR报告中提取患者性别、年龄、患者转归情况、报告国家和年份、ADR发生时间和用药剂量等信息，使用发生例数和构成比进行描述性分析。采用报告比值比法（reporting odd ratio，ROR）和比例报告比值法（proportional reporting ratio，PRR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）对收集到的有效ADR信号进行报告。
2 结果
2.1 纳入患者的基本信息
共提取到ICI相关心肌炎ADR报告1 892例，纳入患者的基本特征见表1。
表1
纳入患者的基本特征
2.2 单用药剂量及心肌炎发生时间
从用药剂量来看，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均在药物说明书规定的正常剂量使用范围内，部分有基础疾病的患者虽然使用剂量偏低但用药后心肌炎发生风险较高。从患者用药后发生心肌炎的时间来看，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和帕博利珠单抗3种药物发生心肌炎的时间通常在药物使用的31～90天，纳武利尤单抗多在用药后30天内发生心肌炎（表2）。
表2
单药用药剂量及心肌炎发生时间［报告数（%）］
2.3 联合用药情况及心肌炎发生时间
见表3。
表3
联合用药情况及心肌炎发生时间［人数（%）］
2.4 风险信号强度分析
ICI相关心肌炎风险信号分析结果发现，风险信号强度为：帕博利珠单抗>阿替利珠单抗>纳武利尤单抗>度伐利尤单抗（表4）。
表4
风险信号强度分析结果
3 讨论
目前，ICI相关呼吸系统、肝胆系统、内分泌系统和皮肤系统的ADR相继被报道[9-10]，ICI用药安全性已成为其临床使用中不可回避的问题。ICI相关性心肌炎病死率高[11]，更应得到重视。Moslehi等[12]报告使用PD-1或联合其他药物治疗ICI后发生心肌炎，患者死亡率高达46%。ICI相关性心肌炎由于其非特异性临床表现和缺乏常规心脏生物标志物检测，实际发病率可能被低估[13]。
本研究结果显示，ICI相关心肌炎ADR报告男性多于女性，且年龄主要集中在65～75岁，提示老年男性患者使用ICI需更关注心肌炎发生风险。但也有研究[14]表明，ICI对各年龄段患者都有较好的耐受性，未在老年患者人群中发现ADR发生风险增加，且性别因素对irAE的发生没有显著影响。以上研究得出的结论不同可能与其选择的研究方法不同导致。ICI相关心肌炎报道的国家中，日本占比较大，可能与日本对ICI相关心肌炎关注较早有关。
本研究结果显示，ICI相关心肌炎多在用药后31～90天发生，而4种ICI联合用药后，患者发生心肌炎多在用药30天内。提示ICI联合用药发生心肌炎概率更高，时间更短。这与Mahmood等[15]研究报道，接受联合ICI治疗患者的心肌炎发生率更高一致。有研究[16]显示，2017年ICI相关严重心肌炎的发生率增加了76%，可能与人们对这种新型治疗手段并发症的逐渐重视有关。患有糖尿病、心脏病等基础疾病患者的ICI相关心肌炎发生率更高。这与以往的多项研究[15,17-22]结果类似。因此，男性、高龄和基础疾病史（糖尿病、心脏病、肝炎等）可能是ICI相关心肌炎的危险因素，但以上危险因素与心肌炎的因果推断尚需更多临床研究证实。
本研究的局限性：① 基于open FDA数据库进行分析，结果的外推性可能受到影响；② 因为ICI相关心肌炎报告数较少，影响结论的准确性；③ 受限于数据库特点，无法获取用药患者总数，本研究使用构成比进行分析，存在以比代率的问题，不能完全等同于发病风险或发生率，可能导致反应药物与ADR之间的关联性并不准确。
综上所述，本研究基于open FDA数据库对ICI相关心肌炎ADR进行分析，结果显示，不同品种ICI治疗均可能导致心肌炎发生风险，男性、高龄、患有基础疾病和联合用药可能是ICI致心肌炎的风险因素。
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）已成为多种实体瘤的一线治疗药物。其中，针对程序性细胞死亡1受体（programmed cell death 1 receptor，PD⁃1）及程序性细胞死亡配体1（pro⁃grammed cell death ligand 1，PD⁃L1）抑制剂的单克隆抗体已被批准用于20多种类型的恶性肿瘤治疗。2014—2021年，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗在中国陆续上市，投入临床实践。ICI通过激活患者自身的免疫系统，靶向逃避免疫反应的癌细胞，从而实现抗肿瘤活性，显著改善了多种晚期恶性肿瘤的临床结果[1]。尽管临床研究结果表明ICI耐受性和安全性一般良好，但其也会导致各种严重或致命的免疫相关不良事件（immune related adverse events，irAE）[2]。
心脏毒性药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）是目前较常见的irAE之一[3-4]，目前已经报道了多种ICI相关的心脏毒性，包括心肌损伤（主要是心肌炎）、心包积液、心律失常等。尽管ICI相关性心肌炎的发病率很低，但由于其临床症状复杂、疾病进展快速和高死亡率（39.7%～50.0%）[5]，已引起越来越多的关注。ICI相关心肌炎通常以急性或暴发性为特征，可能在1～2周内迅速发展为严重心力衰竭、心源性休克甚至心脏骤停，若不及时诊治可能危及生命[6]。
ICI的主要ADR为免疫介导的全身各器官或系统炎症等[7]，而关于ICI致心肌炎的研究报道较少[8]。因此，本研究基于美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）中的相关数据，挖掘ICI致心肌炎的风险因素，以期为临床应用和后续研究提供参考。
1 资料与方法
1.1 数据来源
通过检索开放工具OpenVigil 2.1软件，收集2014年第1季度至2022年第3季度FAERS数据库中首要怀疑帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、阿替利珠单抗和度伐利尤单抗所致的ADR报告。
1.2 数据整理
根据ADR编码采用《ICH国际医学用语词典》进行整理和归纳，采用Excel 2010和SPSS 27.0软件进行数据处理。
1.3 统计分析
从检测出心肌炎阳性风险信号的ICI相关ADR报告中提取患者性别、年龄、患者转归情况、报告国家和年份、ADR发生时间和用药剂量等信息，使用发生例数和构成比进行描述性分析。采用报告比值比法（reporting odd ratio，ROR）和比例报告比值法（proportional reporting ratio，PRR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）对收集到的有效ADR信号进行报告。
2 结果
2.1 纳入患者的基本信息
共提取到ICI相关心肌炎ADR报告1 892例，纳入患者的基本特征见表1。
表1
纳入患者的基本特征
2.2 单用药剂量及心肌炎发生时间
从用药剂量来看，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗均在药物说明书规定的正常剂量使用范围内，部分有基础疾病的患者虽然使用剂量偏低但用药后心肌炎发生风险较高。从患者用药后发生心肌炎的时间来看，阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和帕博利珠单抗3种药物发生心肌炎的时间通常在药物使用的31～90天，纳武利尤单抗多在用药后30天内发生心肌炎（表2）。
表2
单药用药剂量及心肌炎发生时间［报告数（%）］
2.3 联合用药情况及心肌炎发生时间
见表3。
表3
联合用药情况及心肌炎发生时间［人数（%）］
2.4 风险信号强度分析
ICI相关心肌炎风险信号分析结果发现，风险信号强度为：帕博利珠单抗>阿替利珠单抗>纳武利尤单抗>度伐利尤单抗（表4）。
表4
风险信号强度分析结果
3 讨论
目前，ICI相关呼吸系统、肝胆系统、内分泌系统和皮肤系统的ADR相继被报道[9-10]，ICI用药安全性已成为其临床使用中不可回避的问题。ICI相关性心肌炎病死率高[11]，更应得到重视。Moslehi等[12]报告使用PD-1或联合其他药物治疗ICI后发生心肌炎，患者死亡率高达46%。ICI相关性心肌炎由于其非特异性临床表现和缺乏常规心脏生物标志物检测，实际发病率可能被低估[13]。
本研究结果显示，ICI相关心肌炎ADR报告男性多于女性，且年龄主要集中在65～75岁，提示老年男性患者使用ICI需更关注心肌炎发生风险。但也有研究[14]表明，ICI对各年龄段患者都有较好的耐受性，未在老年患者人群中发现ADR发生风险增加，且性别因素对irAE的发生没有显著影响。以上研究得出的结论不同可能与其选择的研究方法不同导致。ICI相关心肌炎报道的国家中，日本占比较大，可能与日本对ICI相关心肌炎关注较早有关。
本研究结果显示，ICI相关心肌炎多在用药后31～90天发生，而4种ICI联合用药后，患者发生心肌炎多在用药30天内。提示ICI联合用药发生心肌炎概率更高，时间更短。这与Mahmood等[15]研究报道，接受联合ICI治疗患者的心肌炎发生率更高一致。有研究[16]显示，2017年ICI相关严重心肌炎的发生率增加了76%，可能与人们对这种新型治疗手段并发症的逐渐重视有关。患有糖尿病、心脏病等基础疾病患者的ICI相关心肌炎发生率更高。这与以往的多项研究[15,17-22]结果类似。因此，男性、高龄和基础疾病史（糖尿病、心脏病、肝炎等）可能是ICI相关心肌炎的危险因素，但以上危险因素与心肌炎的因果推断尚需更多临床研究证实。
本研究的局限性：① 基于open FDA数据库进行分析，结果的外推性可能受到影响；② 因为ICI相关心肌炎报告数较少，影响结论的准确性；③ 受限于数据库特点，无法获取用药患者总数，本研究使用构成比进行分析，存在以比代率的问题，不能完全等同于发病风险或发生率，可能导致反应药物与ADR之间的关联性并不准确。
综上所述，本研究基于open FDA数据库对ICI相关心肌炎ADR进行分析，结果显示，不同品种ICI治疗均可能导致心肌炎发生风险，男性、高龄、患有基础疾病和联合用药可能是ICI致心肌炎的风险因素。
