引用本文： 李文婧, 许永生, 雷军强. Gd-EOB-DTPA增强MRI对不典型增生结节和肝细胞癌的鉴别诊断效能的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2023, 23(12): 1400-1406. doi: 10.7507/1672-2531.202306128 复制
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌，80%～90%的HCC继发于肝硬化[1]。越来越多的证据证实由肝硬化发展的HCC通常表现为以不典型增生结节（dysplastic nodules，DN）为起点的多步骤发展过程，DN通常被视为HCC的癌前病变[2-5]，30%～40%的高级别不典型增生结节（high grade dysplastic nodule，HGDN）的患者会在24个月内向恶性转化[5]，因此早期诊断DN和HCC，对于制定准确的随访策略和改善HCC患者的预后具有重要意义。
但是，DN和早期HCC有较多重叠的影像学表现，不易鉴别[6-7]。近年来，随着钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）的广泛应用，MRI对于肝癌的早期诊断效能得到大大的提升。Gd-EOB-DTPA不仅能够提供结节的血供变化，还能提供肝细胞的功能信息。在动态延迟期后，Gd-EOB-DTPA在功能性肝细胞中积累，并且以高速率（50%）通过肝胆排泄[8-9]，使得肝脏显著增强而恶性肿瘤显示为低信号。多项研究也证实了Gd-EOB- DTPA增强MRI对HCC及其DN的诊断具有较高的敏感性，已得到广泛的临床应用[10-12]。本研究通过对已发表的Gd-EOB-DTPA增强MRI的不同序列成像特征和组合序列鉴别诊断DN和HCC的诊断性研究进行Meta分析，将Gd-EOB-DTPA增强MRI的不同序列成像特征和组合序列对鉴别DN和HCC的总体诊断效能进行系统评价。
本研究已在PROSPERO平台注册，注册号为：CRD42023412388。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
Gd-EOB-DTPA增强MRI的不同序列成像特征和组合序列鉴别诊断DN和HCC的诊断性研究。
1.1.2 研究对象
金标准确诊的HCC或DN患者。
1.1.3 诊断方法
待评价的诊断方法为Gd-EOB-DTPA增强MRI，场强至少为1.5T。诊断金标准：组织病理学或长期临床随访。
1.1.4 结局指标
合并灵敏度（Sen）、合并特异度（Spe）、阳性似然比（+LR）、阴性似然比（−LR）、诊断比值比（DOR）及累积受试者工作特征曲线下面积（AUC）。
1.1.5 排除标准
① 无法获得全文或关键信息不完整无法提取四格表的文献；② 重复发表的文献；③ 研究对象与本Meta分析无关，包括非肝脏病变和肝脏病变但非HCC与DN鉴别的研究；④ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM数据库，搜索关于Gd-EOB-DTPA增强MRI鉴别DN和HCC的诊断性研究，检索时限均为1998年1月到2023年3月。采用主题词加自由词的方式，英文检索词包括：Gd-EOB-DTPA、gadoxetate disodium or gadoxetic acid disodium、gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid、eovist、primovist、magnetic resonance imagine、magnetic resonance tomography、magnetization transfer imaging、MR imaging、NMR imaging、MRI、DN、dysplastic nodule、 cirrhotic nodule等；中文检索词包括：核磁共振、MRI、MR、钆塞酸二钠、普美显、肝脏特异性对比剂、Gd-EOB-DTPA、不典型增生结节、异型增生结节、肝硬化结节、DN等。此外，追溯纳入研究的参考文献，以尽量获取更多符合纳入标准的研究。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。采用自制资料提取表提取资料，资料提取中原文缺乏的信息与原作者联系进行补充。资料提取内容主要包括：作者、年份、研究日期、国家、金标准、研究类型、MRI检查和病理间隔时间、影像医师工作年限、MR场强、DN直径；提取的数据包括：病例数（男/女）、病灶数、DN的个数、HCC的个数、不同诊断序列及组合的真阳性（true positive，TP）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN）、真阴性（true negative，TN）；提取的不同序列成像特征和组合序列包括：T2WI高信号、DWI高信号、动脉期高强化、肝胆期低信号、动脉期高强化+肝胆期低信号、动态增强、多参数联合诊断序列（包括常规平扫+动态增强+肝胆期）。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险并交叉核对结果，如有分歧，共同讨论解决。采用修订的诊断试验质量评价工具QUADAS-2 [13]评估纳入诊断性试验的偏倚风险。
1.5 统计分析
使用Spearman相关性分析判断是否存在由阈值效应引起的异质性。通过Cochran Q检验和I2统计来检验不同研究间是否存在异质性。在排除明显的临床异质影响后，采用双变量混合效应模型对每项研究进行Meta分析（检验水准为α=0.05），使用Stata 17.0软件合并汇总不同序列成像特征和组合序列的Sen、Spe、+LR、−LR，以及累积受试者工作特征AUC。如存在异质性，则通过亚组分析和Meta回归分析对异质性来源进行探讨。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检获得相关文献479篇，包括：PubMed（n=28）、Cochrane Library（n=0）、Web of Science（n=183）、Embase（n=66）、CBM（n=59）、WanFang Data（n=82）、CNKI（n=60）和其它资源补充相关文献（n=1）。经逐层筛选后，最终纳入14篇研究[3, 14-26]，共767例患者，1 028个病灶，包括375个DN和653个HCC。
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果
2.3.1 异质性分析
根据汇总结果显示，不同序列成像特征和组合序列表现出程度不同的异质性。对于合并的Sen和NLR，T2WI高信号和多参数联合诊断序列分别表现出中度及明显异质性；肝胆期合并的Sen、Spe、NLR表现出轻至中度异质性。采用Meta-disc1.4软件进行Spearman相关性分析，提示多参数联合诊断序列（P<0.001）、肝胆期低信号（P=0.007）存在因阈值效应而产生的异质性。
2.3.2 Meta分析结果
应用Stata 17.0软件，使用双变量混合效应模型对14篇研究中不同序列成像特征和组合序列的Sen、Spe、+LR、−LR进行合并汇总，结果见表2。
表2
不同序列影像特征及诊断组合序列的敏感度和特异度的Meta分析结果
多参数联合诊断序列中，合并的Sen、Spe、+LR、−LR、AUC分别为0.95［95%CI（0.87，0.98）］、0.95［95%CI（0.91，0.97）］、18.57［95%CI（9.64，35.78）］、0.06［95%CI（0.02，0.14）］和0.98［95%CI（0.97，0.99）］，见图1、图2。由于多参数联合诊断序列的Sen存在明显的异质性（I2=78.84），因此按照国家、发表年份、金标准、研究类型进行亚组分析和Meta回归分析，但结果显示以上亚组分析均不是导致异质性的原因。
图1
多参数联合诊断序列鉴别DN和HCC敏感度、特异度的森林图
图2
联合多参数MR图像鉴别DN和HCC的阳性似然比和阴性似然比的森林图
动脉期高强化+肝胆期低信号、肝胆期低信号、DWI高信号、T2WI高信号合并的AUC分别为0.94［95%CI（0.91，0.96）］、0.93［95%CI（0.90，0.95）］、0.89［95%CI（0.86，0.92）］、0.84［95%CI（0.80，0.87）］，见表2。
3 讨论
本次Meta分析结果显示，Gd-EOB-DTPA增强MRI对于鉴别DN和HCC具有良好的诊断效能，T2WI高信号、DWI高信号、动脉期高强化+肝胆期低信号可能是鉴别DN和HCC的重要征象。
对比2021年Xiong等[27]发表的Meta分析，该研究报告里不同磁共振成像序列对DN的总体诊断准确性，主要包括了T2WI、DWI、肝胆期、动脉期四个序列，结果显示肝胆期具有最佳的诊断效能（AUC=0.95），这与本文对肝胆期的研究结果相似。但是，本文的研究目的是比较Gd-EOB-DTPA增强MRI中不同序列成像特征和组合序列对鉴别DN和HCC的诊断效能，结果发现联合多参数的MRI成像对于鉴别DN和HCC的总体诊断效能最佳，还报告了不同序列成像特征和其他组合序列对于二者鉴别的诊断性价值，再一次证实了Gd-EOB-DTPA在HCC及其DN诊断中的有效性。此外，Xiong等的研究在进行不同序列效应量合并时，当某一序列若被包含在某个组合序列中，会将整个组合序列的效应量直接视为该序列的诊断效能而纳入研究，所得结果可能会导致单独序列的诊断效能被夸大或低估。最后，Xiong等[27]的研究有2篇文献[28-29]的研究对象为DN+RN，由于RN与HCC更易于鉴别，所以可能会导致整体诊断效能被提高。
本次Meta分析结果表明，EOB-DTPA增强MRI中多参数联合诊断序列的灵敏度为95%，特异度为95%，表明其漏诊率、误诊率均较低，SROC曲线下面积为0.98，对于鉴别DN和HCC具有较高的诊断效能。常用于HCC诊断的影像学检查包括超声、CT、MRI和血管造影等影像成像技术，影像学检查具有无创、快速和早期诊断等优势，超声多用于HCC的筛查，动态增强CT、多参数MRI扫描是明确诊断HCC的首选影像学检查方法，同时多项研究表明，对于早期HCC的诊断，多参数MRI具有更高的诊断效能[30-32]。此外，为了探索Gd-EOB-DTPA的临床价值，我们还比较了动态增强（动脉期明显强化+门静脉和延迟期廓清）、动脉期高强化和肝胆期低信号的诊断效能。结果显示，动态增强和单独的动脉期高强化对于DN和HCC鉴别的误诊率分别为0和17%，漏诊率分别为82%和46%，说明这两个序列虽然误诊的可能性小，但是漏诊的可能性较大。国内外指南[33]对HCC的影像学诊断定义为：在动态增强时符合动脉期快速强化而门脉期或者延迟期快速廓清。然而大多数早期HCC和DN都是乏血供的，60%～70%的早期HCC不会表现出典型的强化征象[34-36]，故与DN都表现为等或低信号而易被漏诊。相反，肝胆期低信号对于两者的鉴别的敏感性为92%，特异性为82%，总体诊断效能较好（SROC曲线下面积为0.93）。大多数的DN在肝胆期呈高信号，但是HCC由于细胞分化差以及代谢功能进行性丧失，阻碍了细胞对Gd-EOB-DTPA的摄取，因此表现为低信号[37-39]。Gd-EOB-DTPA增强MRI在肝胆期图像上能够观察到的改变比早期HCC的血流动力学的改变更早[40]，所以可以更早的鉴别出DN和HCC，并且弥补了早期HCC乏血供导致的缺乏动态增强典型影像学表现的诊断缺陷，Gd-EOB-DTPA增强磁共振中肝胆期低信号是诊断DN和HCC最敏感的影像学特征，这一特征使得Gd-EOB-DTPA增强磁共振成为优于动态增强CT的一线诊断技术[30,41]，从而广泛应用于HCC的早期诊断。
DWI是一种利用水分子布朗运动的功能性成像技术，其信号强度反映组织扩散特征，间接反映组织微观结构的变化及特点，增强了对肝脏局灶性病变的检测效能[3,42]。在这项Meta分析中，DWI高信号的敏感性为83%，特异性为81%，具有较好的诊断效能（AUC=0.89）；T2WI高信号的诊断效能（AUC=0.84）与DWI相近，敏感性为71%，特异性为83%。结果显示：DWI高信号的敏感性高于T2WI高信号，但特异性无显著性差异，这与Hwang等[3]研究结果相同。
本研究存在以下几点局限性：首先，在使用QUADAS-2工具进行的质量评价时，有4篇研究所选择的金标准为病理活检+临床影像长期随访，可能会造成多重参照偏倚；有10篇研究未能明确说明影像学检查和病理检查之间的间隔时间，因此是否存在疾病进展偏倚有待进一步考究；有7篇研究未明确提及是否事先确定了阈值，因此对于试验诊断结果的解释可能产生偏倚，建议使用诊断试验报告标准（standards for reporting of diagnostic accuracy，STARD）[43]来规范后续的研究。其次，本研究计划系统评价肝胆期在HCC诊断中的重要诊断价值，但是纳入的原始研究中缺少对“动态增强/动脉期高强化”和“动态增强/动脉期高强化+肝胆期低信号”直接对比的数据，故无法直接得出肝胆期对于动态增强诊断缺陷的弥补作用。最后，个别序列合并的效应量表现出较高的异质性，但是通过对国家、发表年份、金标准、研究类型进行亚组分析，以上均不是造成异质性的的来源。病变大小是疾病影像诊断的重要影响因素，但是由于本文所纳入的研究中对于DN和HCC大小的分类标准和记录方式的不同，故无法进行该项亚组分析。此外，多参数联合诊断序列（P<0.001）、肝胆期低信号（P=0.007）均存在因阈值效应而导致研究间存在较大异质性。在所纳入的研究中，有7篇均采用相同的影像学表现对HCC进行诊断，有7篇未明确提及事先确定诊断阈值，产生阈值效应可能是由于不同的影像诊断医师对于参考标准的认知和读图经验不同，导致虽然采用同一个诊断标准但是诊断结果不同，因此造成了一定的诊断异质性，考虑到采用的诊断阈值相同，所以对该两组序列的结果仍然进行了合并。以上这些局限性都需要进一步的研究来提高和完善此类研究的临床价值。
总之，本篇Meta分析表明，Gd-EOB-DTPA增强MRI对于DN和HCC的鉴别诊断具有良好的诊断效能，T2WI高信号、DWI高信号、动脉期高强化+肝胆期低信号是鉴别DN和HCC的重要征象，肝胆期成像极大弥补了动态增强对早期HCC低敏感度的诊断缺陷。但是受样本量和研究设计的影响，需要大量多种序列的联合诊断的研究来验证。
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的原发性肝癌，80%～90%的HCC继发于肝硬化[1]。越来越多的证据证实由肝硬化发展的HCC通常表现为以不典型增生结节（dysplastic nodules，DN）为起点的多步骤发展过程，DN通常被视为HCC的癌前病变[2-5]，30%～40%的高级别不典型增生结节（high grade dysplastic nodule，HGDN）的患者会在24个月内向恶性转化[5]，因此早期诊断DN和HCC，对于制定准确的随访策略和改善HCC患者的预后具有重要意义。
但是，DN和早期HCC有较多重叠的影像学表现，不易鉴别[6-7]。近年来，随着钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA）的广泛应用，MRI对于肝癌的早期诊断效能得到大大的提升。Gd-EOB-DTPA不仅能够提供结节的血供变化，还能提供肝细胞的功能信息。在动态延迟期后，Gd-EOB-DTPA在功能性肝细胞中积累，并且以高速率（50%）通过肝胆排泄[8-9]，使得肝脏显著增强而恶性肿瘤显示为低信号。多项研究也证实了Gd-EOB- DTPA增强MRI对HCC及其DN的诊断具有较高的敏感性，已得到广泛的临床应用[10-12]。本研究通过对已发表的Gd-EOB-DTPA增强MRI的不同序列成像特征和组合序列鉴别诊断DN和HCC的诊断性研究进行Meta分析，将Gd-EOB-DTPA增强MRI的不同序列成像特征和组合序列对鉴别DN和HCC的总体诊断效能进行系统评价。
本研究已在PROSPERO平台注册，注册号为：CRD42023412388。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
Gd-EOB-DTPA增强MRI的不同序列成像特征和组合序列鉴别诊断DN和HCC的诊断性研究。
1.1.2 研究对象
金标准确诊的HCC或DN患者。
1.1.3 诊断方法
待评价的诊断方法为Gd-EOB-DTPA增强MRI，场强至少为1.5T。诊断金标准：组织病理学或长期临床随访。
1.1.4 结局指标
合并灵敏度（Sen）、合并特异度（Spe）、阳性似然比（+LR）、阴性似然比（−LR）、诊断比值比（DOR）及累积受试者工作特征曲线下面积（AUC）。
1.1.5 排除标准
① 无法获得全文或关键信息不完整无法提取四格表的文献；② 重复发表的文献；③ 研究对象与本Meta分析无关，包括非肝脏病变和肝脏病变但非HCC与DN鉴别的研究；④ 非中、英文文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、CNKI、WanFang Data、CBM数据库，搜索关于Gd-EOB-DTPA增强MRI鉴别DN和HCC的诊断性研究，检索时限均为1998年1月到2023年3月。采用主题词加自由词的方式，英文检索词包括：Gd-EOB-DTPA、gadoxetate disodium or gadoxetic acid disodium、gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid、eovist、primovist、magnetic resonance imagine、magnetic resonance tomography、magnetization transfer imaging、MR imaging、NMR imaging、MRI、DN、dysplastic nodule、 cirrhotic nodule等；中文检索词包括：核磁共振、MRI、MR、钆塞酸二钠、普美显、肝脏特异性对比剂、Gd-EOB-DTPA、不典型增生结节、异型增生结节、肝硬化结节、DN等。此外，追溯纳入研究的参考文献，以尽量获取更多符合纳入标准的研究。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。采用自制资料提取表提取资料，资料提取中原文缺乏的信息与原作者联系进行补充。资料提取内容主要包括：作者、年份、研究日期、国家、金标准、研究类型、MRI检查和病理间隔时间、影像医师工作年限、MR场强、DN直径；提取的数据包括：病例数（男/女）、病灶数、DN的个数、HCC的个数、不同诊断序列及组合的真阳性（true positive，TP）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN）、真阴性（true negative，TN）；提取的不同序列成像特征和组合序列包括：T2WI高信号、DWI高信号、动脉期高强化、肝胆期低信号、动脉期高强化+肝胆期低信号、动态增强、多参数联合诊断序列（包括常规平扫+动态增强+肝胆期）。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险并交叉核对结果，如有分歧，共同讨论解决。采用修订的诊断试验质量评价工具QUADAS-2 [13]评估纳入诊断性试验的偏倚风险。
1.5 统计分析
使用Spearman相关性分析判断是否存在由阈值效应引起的异质性。通过Cochran Q检验和I2统计来检验不同研究间是否存在异质性。在排除明显的临床异质影响后，采用双变量混合效应模型对每项研究进行Meta分析（检验水准为α=0.05），使用Stata 17.0软件合并汇总不同序列成像特征和组合序列的Sen、Spe、+LR、−LR，以及累积受试者工作特征AUC。如存在异质性，则通过亚组分析和Meta回归分析对异质性来源进行探讨。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检获得相关文献479篇，包括：PubMed（n=28）、Cochrane Library（n=0）、Web of Science（n=183）、Embase（n=66）、CBM（n=59）、WanFang Data（n=82）、CNKI（n=60）和其它资源补充相关文献（n=1）。经逐层筛选后，最终纳入14篇研究[3, 14-26]，共767例患者，1 028个病灶，包括375个DN和653个HCC。
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果
2.3.1 异质性分析
根据汇总结果显示，不同序列成像特征和组合序列表现出程度不同的异质性。对于合并的Sen和NLR，T2WI高信号和多参数联合诊断序列分别表现出中度及明显异质性；肝胆期合并的Sen、Spe、NLR表现出轻至中度异质性。采用Meta-disc1.4软件进行Spearman相关性分析，提示多参数联合诊断序列（P<0.001）、肝胆期低信号（P=0.007）存在因阈值效应而产生的异质性。
2.3.2 Meta分析结果
应用Stata 17.0软件，使用双变量混合效应模型对14篇研究中不同序列成像特征和组合序列的Sen、Spe、+LR、−LR进行合并汇总，结果见表2。
表2
不同序列影像特征及诊断组合序列的敏感度和特异度的Meta分析结果
多参数联合诊断序列中，合并的Sen、Spe、+LR、−LR、AUC分别为0.95［95%CI（0.87，0.98）］、0.95［95%CI（0.91，0.97）］、18.57［95%CI（9.64，35.78）］、0.06［95%CI（0.02，0.14）］和0.98［95%CI（0.97，0.99）］，见图1、图2。由于多参数联合诊断序列的Sen存在明显的异质性（I2=78.84），因此按照国家、发表年份、金标准、研究类型进行亚组分析和Meta回归分析，但结果显示以上亚组分析均不是导致异质性的原因。
图1
多参数联合诊断序列鉴别DN和HCC敏感度、特异度的森林图
图2
联合多参数MR图像鉴别DN和HCC的阳性似然比和阴性似然比的森林图
动脉期高强化+肝胆期低信号、肝胆期低信号、DWI高信号、T2WI高信号合并的AUC分别为0.94［95%CI（0.91，0.96）］、0.93［95%CI（0.90，0.95）］、0.89［95%CI（0.86，0.92）］、0.84［95%CI（0.80，0.87）］，见表2。
3 讨论
本次Meta分析结果显示，Gd-EOB-DTPA增强MRI对于鉴别DN和HCC具有良好的诊断效能，T2WI高信号、DWI高信号、动脉期高强化+肝胆期低信号可能是鉴别DN和HCC的重要征象。
对比2021年Xiong等[27]发表的Meta分析，该研究报告里不同磁共振成像序列对DN的总体诊断准确性，主要包括了T2WI、DWI、肝胆期、动脉期四个序列，结果显示肝胆期具有最佳的诊断效能（AUC=0.95），这与本文对肝胆期的研究结果相似。但是，本文的研究目的是比较Gd-EOB-DTPA增强MRI中不同序列成像特征和组合序列对鉴别DN和HCC的诊断效能，结果发现联合多参数的MRI成像对于鉴别DN和HCC的总体诊断效能最佳，还报告了不同序列成像特征和其他组合序列对于二者鉴别的诊断性价值，再一次证实了Gd-EOB-DTPA在HCC及其DN诊断中的有效性。此外，Xiong等的研究在进行不同序列效应量合并时，当某一序列若被包含在某个组合序列中，会将整个组合序列的效应量直接视为该序列的诊断效能而纳入研究，所得结果可能会导致单独序列的诊断效能被夸大或低估。最后，Xiong等[27]的研究有2篇文献[28-29]的研究对象为DN+RN，由于RN与HCC更易于鉴别，所以可能会导致整体诊断效能被提高。
本次Meta分析结果表明，EOB-DTPA增强MRI中多参数联合诊断序列的灵敏度为95%，特异度为95%，表明其漏诊率、误诊率均较低，SROC曲线下面积为0.98，对于鉴别DN和HCC具有较高的诊断效能。常用于HCC诊断的影像学检查包括超声、CT、MRI和血管造影等影像成像技术，影像学检查具有无创、快速和早期诊断等优势，超声多用于HCC的筛查，动态增强CT、多参数MRI扫描是明确诊断HCC的首选影像学检查方法，同时多项研究表明，对于早期HCC的诊断，多参数MRI具有更高的诊断效能[30-32]。此外，为了探索Gd-EOB-DTPA的临床价值，我们还比较了动态增强（动脉期明显强化+门静脉和延迟期廓清）、动脉期高强化和肝胆期低信号的诊断效能。结果显示，动态增强和单独的动脉期高强化对于DN和HCC鉴别的误诊率分别为0和17%，漏诊率分别为82%和46%，说明这两个序列虽然误诊的可能性小，但是漏诊的可能性较大。国内外指南[33]对HCC的影像学诊断定义为：在动态增强时符合动脉期快速强化而门脉期或者延迟期快速廓清。然而大多数早期HCC和DN都是乏血供的，60%～70%的早期HCC不会表现出典型的强化征象[34-36]，故与DN都表现为等或低信号而易被漏诊。相反，肝胆期低信号对于两者的鉴别的敏感性为92%，特异性为82%，总体诊断效能较好（SROC曲线下面积为0.93）。大多数的DN在肝胆期呈高信号，但是HCC由于细胞分化差以及代谢功能进行性丧失，阻碍了细胞对Gd-EOB-DTPA的摄取，因此表现为低信号[37-39]。Gd-EOB-DTPA增强MRI在肝胆期图像上能够观察到的改变比早期HCC的血流动力学的改变更早[40]，所以可以更早的鉴别出DN和HCC，并且弥补了早期HCC乏血供导致的缺乏动态增强典型影像学表现的诊断缺陷，Gd-EOB-DTPA增强磁共振中肝胆期低信号是诊断DN和HCC最敏感的影像学特征，这一特征使得Gd-EOB-DTPA增强磁共振成为优于动态增强CT的一线诊断技术[30,41]，从而广泛应用于HCC的早期诊断。
DWI是一种利用水分子布朗运动的功能性成像技术，其信号强度反映组织扩散特征，间接反映组织微观结构的变化及特点，增强了对肝脏局灶性病变的检测效能[3,42]。在这项Meta分析中，DWI高信号的敏感性为83%，特异性为81%，具有较好的诊断效能（AUC=0.89）；T2WI高信号的诊断效能（AUC=0.84）与DWI相近，敏感性为71%，特异性为83%。结果显示：DWI高信号的敏感性高于T2WI高信号，但特异性无显著性差异，这与Hwang等[3]研究结果相同。
本研究存在以下几点局限性：首先，在使用QUADAS-2工具进行的质量评价时，有4篇研究所选择的金标准为病理活检+临床影像长期随访，可能会造成多重参照偏倚；有10篇研究未能明确说明影像学检查和病理检查之间的间隔时间，因此是否存在疾病进展偏倚有待进一步考究；有7篇研究未明确提及是否事先确定了阈值，因此对于试验诊断结果的解释可能产生偏倚，建议使用诊断试验报告标准（standards for reporting of diagnostic accuracy，STARD）[43]来规范后续的研究。其次，本研究计划系统评价肝胆期在HCC诊断中的重要诊断价值，但是纳入的原始研究中缺少对“动态增强/动脉期高强化”和“动态增强/动脉期高强化+肝胆期低信号”直接对比的数据，故无法直接得出肝胆期对于动态增强诊断缺陷的弥补作用。最后，个别序列合并的效应量表现出较高的异质性，但是通过对国家、发表年份、金标准、研究类型进行亚组分析，以上均不是造成异质性的的来源。病变大小是疾病影像诊断的重要影响因素，但是由于本文所纳入的研究中对于DN和HCC大小的分类标准和记录方式的不同，故无法进行该项亚组分析。此外，多参数联合诊断序列（P<0.001）、肝胆期低信号（P=0.007）均存在因阈值效应而导致研究间存在较大异质性。在所纳入的研究中，有7篇均采用相同的影像学表现对HCC进行诊断，有7篇未明确提及事先确定诊断阈值，产生阈值效应可能是由于不同的影像诊断医师对于参考标准的认知和读图经验不同，导致虽然采用同一个诊断标准但是诊断结果不同，因此造成了一定的诊断异质性，考虑到采用的诊断阈值相同，所以对该两组序列的结果仍然进行了合并。以上这些局限性都需要进一步的研究来提高和完善此类研究的临床价值。
总之，本篇Meta分析表明，Gd-EOB-DTPA增强MRI对于DN和HCC的鉴别诊断具有良好的诊断效能，T2WI高信号、DWI高信号、动脉期高强化+肝胆期低信号是鉴别DN和HCC的重要征象，肝胆期成像极大弥补了动态增强对早期HCC低敏感度的诊断缺陷。但是受样本量和研究设计的影响，需要大量多种序列的联合诊断的研究来验证。
