引用本文： 李建荣, 刘凤琪, 刘佐相, 彭和香, 曾雪扬, 陈亚红, 吴涛, 孙凤. 指南推荐的药物治疗方案对5～18岁中重度哮喘患者哮喘症状评分影响的网状Meta分析. 中国循证医学杂志, 2024, 24(9): 1044-1051. doi: 10.7507/1672-2531.202309050 复制
支气管哮喘（简称哮喘）以气道慢性炎症和气道高反应性为特征的非同质性病变，经常伴可逆的呼气气流受限[1]。症状主要表现为喘息、呼吸急促、胸闷和咳嗽，抗炎和支气管扩张是治疗哮喘的主要方法[2]。哮喘患儿的严重程度分为：轻度持续、中度持续、重度持续（Ⅰ）和重度持续（Ⅱ）[3]。目前，国内与国外青少年儿童哮喘治疗指南的推荐疗法基本一致，均采用分级诊疗方法。全球哮喘防治倡议委员会（Global Initiative for Asthma，GINA）在1993年成立后，不断对其指南进行修订，指导全球哮喘防治工作。不同严重程度哮喘儿童的首选治疗药物不同，呈现阶段升级疗法形式。轻度持续性哮喘儿童的治疗，GINA指南推荐使用低剂量吸入性皮质类固醇（inhaled corticosteroids，ICS）作为首选药物。对于低剂量ICS哮喘控制不佳的中度持续性哮喘儿童，ICS应与另一种控制药物联合使用[4]。2008版GINA指南首次建议在现有ICS治疗方案中添加抗白三烯药物（leukotriene receptor antagonists，LTRA），作为加强治疗药物首选[5]。此外，长效β2-受体激动剂（long-acting β2-adrenoceptor agonist，LABA）、短效β2激动剂（short-acting β2-adrenoceptor agonist，SABA）以及长效毒蕈碱拮抗剂（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）等其他哮喘治疗药物也是儿童哮喘控制不佳时常用的附加治疗药物。在GINA指南2021版中，首次明确了重症哮喘的定义为：使用大剂量ICS-LABA仍未得到控制的哮喘，或者需要大剂量ICS-LABA才能维持控制的哮喘[6]。治疗重度哮喘首选ICS，必要时加大剂量或添加LABA、LTRAs、茶碱及其它附加药物[7,8]。采用网状Meta分析（network meta-analysis，NMA）对指南推荐的5～18岁中重度青少年儿童哮喘的诸多治疗方案进行全面对比分析尚未见报告。本研究采用NMA方法探讨GINA指南推荐的药物治疗方案减轻日间，夜间哮喘症状评分的疗效，将为临床选择最佳干预治疗方案提供依据，对儿童哮喘尤其是中重度哮喘患儿的治疗和病情控制具有重要意义，为未来开展疗效研究提供工作思路。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
考虑到RCT人群年龄覆盖区间差异及各年龄段占比不同等问题，我们纳入年龄>5岁且<18岁的中、重度哮喘患者占比>60%的人群。
1.1.3 干预措施
除安慰剂外，治疗措施及ICS低/中/高剂量的定义均来自2021版GINA指南中推荐的步骤3及以上的治疗方案[6]：① 低/中/高剂量ICS+LABA；② 低/中/高剂量ICS；③ ICS+LABA+附加治疗（附加治疗主要包括：LAMA/单抗/LTRA/低剂量口服皮质类固醇（oral corticosteroid，OCS）/缓释茶碱）；④ 低剂量ICS+LTRA；⑤ ICS、LABA、LAMA、LTRA、单抗、缓释茶碱、SABA之间的其他不同组合。
1.1.4 结局指标
至少报告了一项关注的以下有效性结局指标：日间哮喘症状评分、夜间哮喘症状评分，随访时间≥4周。
1.1.5 排除标准
① 无法获取原文或原始数据的文献；② 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed，中文检索词以 “儿童、青少年及其同义词” “哮喘及其同义词” “哮喘药物通用名及商品名” “随机对照试验及其同义词”四部分组成；英文检索词包括：postmatur、child、schoolchild、school age、preschool、kid、kids、toddler、adolescent、adoles、teen、boy、girl、minors、minor、puberty、puberty、pubescen、prepubescen、pediatrics、paediatric、pediatric、juvenile、young、youth、asthma、anti-asthmatic agents、administration、inhalation、nebulizers and vaporizers、montelukast、leukotriene antagonists、leukotrienes、leucotriene、pranlukast、theophylline、theophyllamine、aminophylline、formoterol、salmeterol、zafirlukast、zileuton、inhaled corticosteroid、budesonide、fluticasone、fluticasone、salmeterol drug combination、ciclesonide、lunisolide、aerobid、bronilide、nasalide、mometasone furoate、triamcinolone acetonide、metered dose inhalers、ICS、beclomethasone、adrenergic beta-agonists、long-acting beta agonist、LABA、adrenergic beta-agonists、sympathomimetics、formoterol、albuterol、salbutamol、terbutaline、budesonide、formoterol、fluticasone、salmeterol、GINA3、GINA4等。采用主题词与自由词相结合的方式对文献进行检索，并根据各数据库特点进行调整，必要时追溯纳入文献的参考文献，检索时限均为建库至2023年8月26日。文献语种限定为中、英文。
1.3 文献筛选与资料提取
对符合纳入标准的文献进行资料提取，提取内容包括患者年龄、性别、哮喘严重程度、病程、干预措施、结局指标等。由于存在某个RCT同时报告多个量表评分的情况，我们提取国际通用的哮喘控制量表评分报告的日间和夜间哮喘症状的数据。由2位研究者对结果交叉核对，如有分歧，通过讨论或咨询第三位评价者解决。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane Handbook 6.0推荐的“偏倚评估工具2.0版本”（RoB2.0）[9]。
1.5 统计分析
使用Stata 15.0软件进行NMA[10]，对于连续型变量，由于不同症状评分量表测量工具和度量衡单位不同，本文采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应分析统计量，计算合并SMD及95%可信区间（confidence interval，CI）。首先拟合全局不一致性模型，若P>0.05使用一致性模型，P<0.05则使用不一致性模型。采用联赛图展示两两比较的结果。应用ifplot图[11]对每个环进行局部一致性检验，若不一致性因子（inconsistency factor，IF）的95%CI包括0，表明直接比较与间接比较结果吻合。若IF>1，表明存在环不一致性，则采用网状Meta回归定量评价异质性的来源及其大小。
使用累积排序曲线下面积[12]（surface under the cumulative ranking probabilities，SUCRA）对不同药物的疗效进行排序，SUCRA值（0～1之间）越大表明该治疗方案成为最佳干预的概率越大。使用调整比较漏斗图评估是否存在发表偏倚和小样本效应[13]。采用CINeMA在线软件对每个结局的NMA结果进行GRADE证据分级[14]，评价条目包括研究内偏倚、研究间偏倚、间接性、不精确性、异质性和不一致性[15]。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得文献21 388篇，包括PubMed（n=7 943）、Cochrane Library（n=6 024）、Embase（n=5 041）、ClinicalTrials.gov（n=98）、CNKI（n=743）、WanFang Data（n=594）、VIP（n=422）、SinoMed（n=523）。经逐层筛选后，最终纳入23个RCT[16-38]，包括2 360名患者，患者平均年龄为7.42岁，平均病程0.6～3.6年，随访时间4～78周。文献筛选流程及结果见附件图1。
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入RCT的偏倚风险较高，多数研究未描述随机分配和盲法的具体实施方法，只报告了生成随机序列。如图1所示，10个RCT为高风险（43.5%），1个研究为低风险（4.3%），12个研究风险不确定（52.2%）。
图1
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 网状关系与一致性分析
2.4.1 网状关系图
共纳入23个RCT（其中1个3臂研究）均报告了日间哮喘症状评分，涉及11个干预措施，包括2 360名患者，低剂量ICS+LABA的样本量最大，低剂量ICS+LABA和低剂量ICS比较的研究数目最多（详见图2a）；其中20个研究报告了夜间哮喘症状评分，纳入9个干预措施，1 737名患者，低剂量ICS+LABA的样本量最大，低剂量ICS+LABA和低剂量ICS比较的研究数目最多（详见图2b）。
图2
哮喘症状评分的网状关系图
a：日间哮喘症状评分；b：夜间哮喘症状评分；ICS：吸入皮质类固醇；LABA：长效β2-激动剂；LTRA：白三烯受体拮抗剂；SABA：短效β2-激动剂；图中的线段的粗细表示相连接的两种治疗方案间直接比较的研究数目，点的大小表示纳入研究中该治疗方案的样本量。
2.4.2 一致性分析
日间哮喘症状评分中，整体不一致性检验P<0.001，拟合不一致性模型。此次研究干预措施间形成了3个三环，对闭环进行一致性检验，研究结果显示：① ［中/高剂量ICS+LTRA］-［低剂量ICS+LABA+LTRA］-［低剂量ICS+缓释茶碱］、［低剂量ICS+LABA+LTRA］-［低剂量ICS+缓释茶碱］-［中/高剂量ICS+LABA］，IF的95%CI下限均包含0.00，提示这2个三环比较不存在环不一致性。② ［低剂量ICS+LABA］-［低剂量ICS+LABA+LTRA］-［低剂量ICS+缓释茶碱］的95%CI下限为2.07，IF>1，ifplot图提示直接比较与间接比较之间存在环不一致性，且差异具有统计学意义。
夜间哮喘症状评分中，整体的不一致性检验P=0.006，拟合不一致性模型。此次研究干预措施间形成了3个三环，分别对闭环进行一致性检验，研究结果显示：［中/高剂量ICS］-［中/高剂量ICS+LTRA］-LTRA、［中/高剂量ICS］-LTRA-［低剂量ICS+LTRA］，IF的95%CI下限均包含0.00，提示这2个三环比较不存在环不一致性；低剂量ICS-中/高剂量ICS-LTRA的95%CI下限为2.6，IF值>1，提示直接比较与间接比较之间存在环不一致性，且差异具有统计学意义。
2.5 网状Meta分析结果
2.5.1 两两比较结果
① 日间哮喘症状评分：与低剂量ICS+LABA+LTRA相比，低剂量ICS+LABA［SMD=−0.75，95%CI（−1.23，−0.27）］、低剂量ICS［SMD=−1.4，95%CI（−1.99，−0.81）］、中/高剂量ICS+LABA［SMD=−3.38，95%CI（−4.40，−2.37）］、中/高剂量ICS［SMD=2.3，95%CI（1.27，3.34）］、低剂量ICS+LTRA［SMD=3.05，95%CI（1.74，4.36）］差异有统计学意义；与低剂量ICS+LTRA+SABA相比，低剂量ICS+LTRA［SMD=−3.09，95%CI（−4.66，−1.52）］、低剂量ICS［SMD=−1.43，95%CI（−2.48，−0.39）］、中/高剂量ICS+LABA［SMD=−3.42，95%CI（−4.75，−2.09）］、中/高剂量ICS［SMD=−1.12，95%CI（−1.95，−0.28）］、LTRA［SMD=2.9，95%CI（1.49，4.31）］比较，低剂量ICS+LABA与低剂量ICS［SMD=−0.65，95%CI（−1.00，−0.30）］结果差异具有统计学意义（图3）。将治疗周期作为协变量拟合网状Meta回归模型，治疗周期回归系数为−0.31［95%CI（−1.15，0.55），P>0.05］，说明治疗周期不存在效应修饰作用；将年龄作为协变量拟合网状Meta回归模型，年龄回归系数为−0.31［95%CI（−1.14，0.57），P>0.05］，说明年龄不存在效应修饰作用。
图3
哮喘症状评分联赛图
左下角蓝色：日间哮喘症状评分，右上角绿色：夜间哮喘症状评分；格子中的数字表示其对应行与对应列2种治疗方案比较的SMD值（95%CI）；ICS：吸入皮质类固醇；LABA：长效β2-激动剂；LTRA：白三烯受体拮抗剂；SABA：短效β2-激动剂。
② 夜间哮喘症状评分：与低剂量ICS+LABA+LTRA相比，低剂量ICS+LTRA［SMD=4.20，95%CI（2.11，6.29）］、中/高剂量ICS+LABA［SMD=3.64，95%CI（2.06，5.22）］、低剂量ICS［SMD=−1.2，95%CI（−2.20，−0.21）］差异有统计学意义；与低剂量ICS+LTRA+SABA相比，中/高剂量ICS+LABA［SMD=3.56，95%CI（1.25，5.86）］、低剂量ICS+LTRA［SMD=−3.37，95%CI（−5.84，−0.90）］比较，低剂量ICS+LABA+LTRA与低剂量ICS+LTRA［SMD=4.2，95%CI（2.11，6.29）］、低剂量ICS［SMD=−1.20，95%CI（−2.20，−0.21）］比较，低剂量ICS+LABA+缓释茶碱与中/高剂量ICS+LABA［SMD=4.84，95%CI（3.21，6.47）］、低剂量ICS+LTRA［SMD=3.88，95%CI（1.23，6.52）］差异有统计学意义（图3）。将治疗周期作为协变量拟合网状Meta回归模型，治疗周期回归系数为−0.33［95%CI（−1.64，1.00），P>0.05］，说明治疗周期不存在效应修饰作用，将年龄作为协变量拟合网状Meta回归模型，年龄回归系数为0.08［95%CI（−0.56，0.75），P>0.05］，说明年龄不存在效应修饰作用。
2.5.2 药物疗效排序
疗效排序及SUCRA结果见附件表1。① 日间哮喘症状评分：低剂量ICS+LABA+LTRA排名最高，其次为低剂量ICS+LTRA+SABA，中/高剂量ICS+LABA排名最后。② 夜间哮喘评分：低剂量ICS+LABA+LTRA排名最高，低剂量ICS+LABA+缓释茶碱其次，中/高剂量ICS+LABA排名最后。
2.5.3 发表偏倚
日间哮喘症状评分和夜间哮喘症状评分的校正漏斗图基本对称，不存在明显的发表偏倚，见附件图2。
2.5.4 GRADE证据分级
① 日间哮喘症状评分的NMA结果，一共形成55个两两比较，4个（7.3%）两两比较结果“低剂量ICS：低剂量ICS+LTRA，低剂量ICS：低剂量ICS+LABA+LTRA，低剂量ICS+LABA+LTRA：中/高剂量ICS，低剂量ICS+LABA+LTRA：中/高剂量ICS+LABA”为低级证据，余下的51个（92.7%）两两比较结果为极低级证据。② 夜间哮喘症状评分，一共形成36个两两比较，3个（8.3%）两两比较结果“低剂量ICS：低剂量ICS+LTRA，低剂量ICS：低剂量ICS+LABA+LTRA，低剂量ICS+LABA+LTRA：中/高剂量ICS+LABA”为低级证据，33个（91.7%）为极低级证据。
3 讨论
低剂量ICS+LABA+LTRA改善日间夜间哮喘症状评分疗效最优。本研究将治疗周期与年龄作为协变量拟合网状Meta回归模型，结果表明治疗周期与年龄不存在效应修饰作用。一项为期3年的前瞻性队列研究结果显示，如果遵循哮喘指南治疗，哮喘症状的改善与严重程度无关[39]。5岁以下的患者多为喘息性疾病，多不符合哮喘的诊断，患儿随年纪的增长进展为持续性哮喘，可按照支气管哮喘的治疗步骤持续用药。因此本研究将研究对象的年龄限制在5～18岁。由于开展的原始研究较少，在筛选研究时将符合哮喘用药规范的3岁或4岁的哮喘患儿也纳入了研究，以扩充研究的样本量，增加结果的稳健性，减少进行Meta分析时纳入排除标准过严导致的“可能会失去增加统计学功效、定量评估研究效应平均水平的意义”问题。
哮喘症状评分可以反映病情严重程度与相应肺病理生理改变同时与相应时间内所需治疗次数有非常显著相关性，可指导患者的治疗。症状评分与病程无明显相关性、与给药次数显著正相关，与大气道通气功能呈显著负相关，与小气道也有负相关性[40]。哮喘症症状分值越高哮喘症状越严重，分值越低哮喘症状改善越显著。日间哮喘是评价药物治疗哮喘有效性的可靠指标，能够满足标准化报告患者哮喘症状测量的需求，用以评估青少年和成人的治疗效果[41]。本研究针对日间哮喘评分进行排序以评估不同药物治疗方案对中重度青少年儿童哮喘的疗效，哮喘症状评分有很多量表，分值不同，本研究采用标准化均数差作为效应分析统计量消除了度量衡单位不同对结果的影响。
日间哮喘是评价药物治疗哮喘有效性的可靠指标，能够满足标准化报告患者哮喘症状测量的需求，用以评估青少年和成人的治疗效果[41]。本研究针对日间哮喘评分和夜间哮喘评分进行了SUCRA排序和NMA，以评估不同药物治疗方案对中重度青少年儿童哮喘的疗效。日间哮喘症状评分SUCRA排序：低剂量ICS+LABA+LTRA>低剂量ICS+LABA+SABA>低剂量ICS+LABA+缓释茶碱。
夜间哮喘症状评分SUCRA排序：低剂量ICS+LABA+LTRA>低剂量ICS+LABA+缓释茶碱>低剂量ICS+LABA。既往类似的NMA较少，仅有的一项研究发现ICS和LABA联合疗效在有效性方面排名第一，但仅分析了不同剂量的ICS或与LABA、LTRA、安慰剂的两两组合方案，并未对ICS+LABA+LTRA三联疗法进行比较[42]。既往研究中三联疗法往往是在ICS+LABA的基础上增加LAMA[43-45]。哮喘治疗采取循序渐进的方法，根据个体患者的需要和病情严重程度调整哮喘治疗。ICS是核心治疗药物。然而，许多患者仍然控制不佳，并且缺乏基于证据的算法决定附加治疗的最佳顺序[46]。研究表明ICS/LABA/LAMA在疗效不理想的哮喘患者中是有效和安全的，并且联合用药中的ICS剂量是治疗中度或重度加重哮喘患者的鉴别因素[47]。但如何确定何时加强或减少三联疗法，以及不同药物治疗组合在哮喘管理中成本尚待探索[48]。因此，本研究通过循证医学的思路，采用NMA的方法，对GINA指南推荐的3线治疗药物及其不同组合治疗方案改善哮喘症状展开分析，得出低剂量ICS+LABA+LTRA改善日间，夜间哮喘症状评分疗效最优，为哮喘的附加治疗与方案选择提供了依据。
NMA的优势是同时相比各种干预措施，整合直接和间接相比的证据，并对治疗效果的优劣进行排序。LABA既可以单一疗法，也可以作为ICS的附加疗法，也可以作为双重疗法。与以往的研究相比，本研究的优势在于对比不同药物联用治疗哮喘的有效性和安全性时限定了儿童哮喘患者的疾病严重程度为中度、重度，并对药物疗效排序。VanderMark 等[49]2012年发表的研究纳入的文献为英文，因结局指标的报告存在差异，基于RCT对5～18岁哮喘患儿的GINA步骤3和4中的治疗措施的疗效对比未实现排序，与其相比本研究纳入了中文文献，弥补了既往研究中文文献的缺失；本网状Meta分析研究了不同药物联用治疗中度重度哮喘患儿的有效性，且对年龄进行了限制，为临床合理用药提供参考。
由于国内外相关RCT的日间、夜间哮喘症状评分的报告方式各异，部分研究的结局指标经计算后无法得出本研究所需的标准化均数差，因此本研究可利用的RCT研究较少，证据质量偏低，结果解释需谨慎。期待更多高质量的RCT，为后续相关研究提供更有力的证据支持。
支气管哮喘（简称哮喘）以气道慢性炎症和气道高反应性为特征的非同质性病变，经常伴可逆的呼气气流受限[1]。症状主要表现为喘息、呼吸急促、胸闷和咳嗽，抗炎和支气管扩张是治疗哮喘的主要方法[2]。哮喘患儿的严重程度分为：轻度持续、中度持续、重度持续（Ⅰ）和重度持续（Ⅱ）[3]。目前，国内与国外青少年儿童哮喘治疗指南的推荐疗法基本一致，均采用分级诊疗方法。全球哮喘防治倡议委员会（Global Initiative for Asthma，GINA）在1993年成立后，不断对其指南进行修订，指导全球哮喘防治工作。不同严重程度哮喘儿童的首选治疗药物不同，呈现阶段升级疗法形式。轻度持续性哮喘儿童的治疗，GINA指南推荐使用低剂量吸入性皮质类固醇（inhaled corticosteroids，ICS）作为首选药物。对于低剂量ICS哮喘控制不佳的中度持续性哮喘儿童，ICS应与另一种控制药物联合使用[4]。2008版GINA指南首次建议在现有ICS治疗方案中添加抗白三烯药物（leukotriene receptor antagonists，LTRA），作为加强治疗药物首选[5]。此外，长效β2-受体激动剂（long-acting β2-adrenoceptor agonist，LABA）、短效β2激动剂（short-acting β2-adrenoceptor agonist，SABA）以及长效毒蕈碱拮抗剂（long-acting muscarinic antagonist，LAMA）等其他哮喘治疗药物也是儿童哮喘控制不佳时常用的附加治疗药物。在GINA指南2021版中，首次明确了重症哮喘的定义为：使用大剂量ICS-LABA仍未得到控制的哮喘，或者需要大剂量ICS-LABA才能维持控制的哮喘[6]。治疗重度哮喘首选ICS，必要时加大剂量或添加LABA、LTRAs、茶碱及其它附加药物[7,8]。采用网状Meta分析（network meta-analysis，NMA）对指南推荐的5～18岁中重度青少年儿童哮喘的诸多治疗方案进行全面对比分析尚未见报告。本研究采用NMA方法探讨GINA指南推荐的药物治疗方案减轻日间，夜间哮喘症状评分的疗效，将为临床选择最佳干预治疗方案提供依据，对儿童哮喘尤其是中重度哮喘患儿的治疗和病情控制具有重要意义，为未来开展疗效研究提供工作思路。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
考虑到RCT人群年龄覆盖区间差异及各年龄段占比不同等问题，我们纳入年龄>5岁且<18岁的中、重度哮喘患者占比>60%的人群。
1.1.3 干预措施
除安慰剂外，治疗措施及ICS低/中/高剂量的定义均来自2021版GINA指南中推荐的步骤3及以上的治疗方案[6]：① 低/中/高剂量ICS+LABA；② 低/中/高剂量ICS；③ ICS+LABA+附加治疗（附加治疗主要包括：LAMA/单抗/LTRA/低剂量口服皮质类固醇（oral corticosteroid，OCS）/缓释茶碱）；④ 低剂量ICS+LTRA；⑤ ICS、LABA、LAMA、LTRA、单抗、缓释茶碱、SABA之间的其他不同组合。
1.1.4 结局指标
至少报告了一项关注的以下有效性结局指标：日间哮喘症状评分、夜间哮喘症状评分，随访时间≥4周。
1.1.5 排除标准
① 无法获取原文或原始数据的文献；② 重复发表的文献。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed，中文检索词以 “儿童、青少年及其同义词” “哮喘及其同义词” “哮喘药物通用名及商品名” “随机对照试验及其同义词”四部分组成；英文检索词包括：postmatur、child、schoolchild、school age、preschool、kid、kids、toddler、adolescent、adoles、teen、boy、girl、minors、minor、puberty、puberty、pubescen、prepubescen、pediatrics、paediatric、pediatric、juvenile、young、youth、asthma、anti-asthmatic agents、administration、inhalation、nebulizers and vaporizers、montelukast、leukotriene antagonists、leukotrienes、leucotriene、pranlukast、theophylline、theophyllamine、aminophylline、formoterol、salmeterol、zafirlukast、zileuton、inhaled corticosteroid、budesonide、fluticasone、fluticasone、salmeterol drug combination、ciclesonide、lunisolide、aerobid、bronilide、nasalide、mometasone furoate、triamcinolone acetonide、metered dose inhalers、ICS、beclomethasone、adrenergic beta-agonists、long-acting beta agonist、LABA、adrenergic beta-agonists、sympathomimetics、formoterol、albuterol、salbutamol、terbutaline、budesonide、formoterol、fluticasone、salmeterol、GINA3、GINA4等。采用主题词与自由词相结合的方式对文献进行检索，并根据各数据库特点进行调整，必要时追溯纳入文献的参考文献，检索时限均为建库至2023年8月26日。文献语种限定为中、英文。
1.3 文献筛选与资料提取
对符合纳入标准的文献进行资料提取，提取内容包括患者年龄、性别、哮喘严重程度、病程、干预措施、结局指标等。由于存在某个RCT同时报告多个量表评分的情况，我们提取国际通用的哮喘控制量表评分报告的日间和夜间哮喘症状的数据。由2位研究者对结果交叉核对，如有分歧，通过讨论或咨询第三位评价者解决。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
纳入研究的偏倚风险评价采用Cochrane Handbook 6.0推荐的“偏倚评估工具2.0版本”（RoB2.0）[9]。
1.5 统计分析
使用Stata 15.0软件进行NMA[10]，对于连续型变量，由于不同症状评分量表测量工具和度量衡单位不同，本文采用标准化均数差（standardized mean difference，SMD）为效应分析统计量，计算合并SMD及95%可信区间（confidence interval，CI）。首先拟合全局不一致性模型，若P>0.05使用一致性模型，P<0.05则使用不一致性模型。采用联赛图展示两两比较的结果。应用ifplot图[11]对每个环进行局部一致性检验，若不一致性因子（inconsistency factor，IF）的95%CI包括0，表明直接比较与间接比较结果吻合。若IF>1，表明存在环不一致性，则采用网状Meta回归定量评价异质性的来源及其大小。
使用累积排序曲线下面积[12]（surface under the cumulative ranking probabilities，SUCRA）对不同药物的疗效进行排序，SUCRA值（0～1之间）越大表明该治疗方案成为最佳干预的概率越大。使用调整比较漏斗图评估是否存在发表偏倚和小样本效应[13]。采用CINeMA在线软件对每个结局的NMA结果进行GRADE证据分级[14]，评价条目包括研究内偏倚、研究间偏倚、间接性、不精确性、异质性和不一致性[15]。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得文献21 388篇，包括PubMed（n=7 943）、Cochrane Library（n=6 024）、Embase（n=5 041）、ClinicalTrials.gov（n=98）、CNKI（n=743）、WanFang Data（n=594）、VIP（n=422）、SinoMed（n=523）。经逐层筛选后，最终纳入23个RCT[16-38]，包括2 360名患者，患者平均年龄为7.42岁，平均病程0.6～3.6年，随访时间4～78周。文献筛选流程及结果见附件图1。
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本特征见表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果
纳入RCT的偏倚风险较高，多数研究未描述随机分配和盲法的具体实施方法，只报告了生成随机序列。如图1所示，10个RCT为高风险（43.5%），1个研究为低风险（4.3%），12个研究风险不确定（52.2%）。
图1
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.4 网状关系与一致性分析
2.4.1 网状关系图
共纳入23个RCT（其中1个3臂研究）均报告了日间哮喘症状评分，涉及11个干预措施，包括2 360名患者，低剂量ICS+LABA的样本量最大，低剂量ICS+LABA和低剂量ICS比较的研究数目最多（详见图2a）；其中20个研究报告了夜间哮喘症状评分，纳入9个干预措施，1 737名患者，低剂量ICS+LABA的样本量最大，低剂量ICS+LABA和低剂量ICS比较的研究数目最多（详见图2b）。
图2
哮喘症状评分的网状关系图
a：日间哮喘症状评分；b：夜间哮喘症状评分；ICS：吸入皮质类固醇；LABA：长效β2-激动剂；LTRA：白三烯受体拮抗剂；SABA：短效β2-激动剂；图中的线段的粗细表示相连接的两种治疗方案间直接比较的研究数目，点的大小表示纳入研究中该治疗方案的样本量。
2.4.2 一致性分析
日间哮喘症状评分中，整体不一致性检验P<0.001，拟合不一致性模型。此次研究干预措施间形成了3个三环，对闭环进行一致性检验，研究结果显示：① ［中/高剂量ICS+LTRA］-［低剂量ICS+LABA+LTRA］-［低剂量ICS+缓释茶碱］、［低剂量ICS+LABA+LTRA］-［低剂量ICS+缓释茶碱］-［中/高剂量ICS+LABA］，IF的95%CI下限均包含0.00，提示这2个三环比较不存在环不一致性。② ［低剂量ICS+LABA］-［低剂量ICS+LABA+LTRA］-［低剂量ICS+缓释茶碱］的95%CI下限为2.07，IF>1，ifplot图提示直接比较与间接比较之间存在环不一致性，且差异具有统计学意义。
夜间哮喘症状评分中，整体的不一致性检验P=0.006，拟合不一致性模型。此次研究干预措施间形成了3个三环，分别对闭环进行一致性检验，研究结果显示：［中/高剂量ICS］-［中/高剂量ICS+LTRA］-LTRA、［中/高剂量ICS］-LTRA-［低剂量ICS+LTRA］，IF的95%CI下限均包含0.00，提示这2个三环比较不存在环不一致性；低剂量ICS-中/高剂量ICS-LTRA的95%CI下限为2.6，IF值>1，提示直接比较与间接比较之间存在环不一致性，且差异具有统计学意义。
2.5 网状Meta分析结果
2.5.1 两两比较结果
① 日间哮喘症状评分：与低剂量ICS+LABA+LTRA相比，低剂量ICS+LABA［SMD=−0.75，95%CI（−1.23，−0.27）］、低剂量ICS［SMD=−1.4，95%CI（−1.99，−0.81）］、中/高剂量ICS+LABA［SMD=−3.38，95%CI（−4.40，−2.37）］、中/高剂量ICS［SMD=2.3，95%CI（1.27，3.34）］、低剂量ICS+LTRA［SMD=3.05，95%CI（1.74，4.36）］差异有统计学意义；与低剂量ICS+LTRA+SABA相比，低剂量ICS+LTRA［SMD=−3.09，95%CI（−4.66，−1.52）］、低剂量ICS［SMD=−1.43，95%CI（−2.48，−0.39）］、中/高剂量ICS+LABA［SMD=−3.42，95%CI（−4.75，−2.09）］、中/高剂量ICS［SMD=−1.12，95%CI（−1.95，−0.28）］、LTRA［SMD=2.9，95%CI（1.49，4.31）］比较，低剂量ICS+LABA与低剂量ICS［SMD=−0.65，95%CI（−1.00，−0.30）］结果差异具有统计学意义（图3）。将治疗周期作为协变量拟合网状Meta回归模型，治疗周期回归系数为−0.31［95%CI（−1.15，0.55），P>0.05］，说明治疗周期不存在效应修饰作用；将年龄作为协变量拟合网状Meta回归模型，年龄回归系数为−0.31［95%CI（−1.14，0.57），P>0.05］，说明年龄不存在效应修饰作用。
图3
哮喘症状评分联赛图
左下角蓝色：日间哮喘症状评分，右上角绿色：夜间哮喘症状评分；格子中的数字表示其对应行与对应列2种治疗方案比较的SMD值（95%CI）；ICS：吸入皮质类固醇；LABA：长效β2-激动剂；LTRA：白三烯受体拮抗剂；SABA：短效β2-激动剂。
② 夜间哮喘症状评分：与低剂量ICS+LABA+LTRA相比，低剂量ICS+LTRA［SMD=4.20，95%CI（2.11，6.29）］、中/高剂量ICS+LABA［SMD=3.64，95%CI（2.06，5.22）］、低剂量ICS［SMD=−1.2，95%CI（−2.20，−0.21）］差异有统计学意义；与低剂量ICS+LTRA+SABA相比，中/高剂量ICS+LABA［SMD=3.56，95%CI（1.25，5.86）］、低剂量ICS+LTRA［SMD=−3.37，95%CI（−5.84，−0.90）］比较，低剂量ICS+LABA+LTRA与低剂量ICS+LTRA［SMD=4.2，95%CI（2.11，6.29）］、低剂量ICS［SMD=−1.20，95%CI（−2.20，−0.21）］比较，低剂量ICS+LABA+缓释茶碱与中/高剂量ICS+LABA［SMD=4.84，95%CI（3.21，6.47）］、低剂量ICS+LTRA［SMD=3.88，95%CI（1.23，6.52）］差异有统计学意义（图3）。将治疗周期作为协变量拟合网状Meta回归模型，治疗周期回归系数为−0.33［95%CI（−1.64，1.00），P>0.05］，说明治疗周期不存在效应修饰作用，将年龄作为协变量拟合网状Meta回归模型，年龄回归系数为0.08［95%CI（−0.56，0.75），P>0.05］，说明年龄不存在效应修饰作用。
2.5.2 药物疗效排序
疗效排序及SUCRA结果见附件表1。① 日间哮喘症状评分：低剂量ICS+LABA+LTRA排名最高，其次为低剂量ICS+LTRA+SABA，中/高剂量ICS+LABA排名最后。② 夜间哮喘评分：低剂量ICS+LABA+LTRA排名最高，低剂量ICS+LABA+缓释茶碱其次，中/高剂量ICS+LABA排名最后。
2.5.3 发表偏倚
日间哮喘症状评分和夜间哮喘症状评分的校正漏斗图基本对称，不存在明显的发表偏倚，见附件图2。
2.5.4 GRADE证据分级
① 日间哮喘症状评分的NMA结果，一共形成55个两两比较，4个（7.3%）两两比较结果“低剂量ICS：低剂量ICS+LTRA，低剂量ICS：低剂量ICS+LABA+LTRA，低剂量ICS+LABA+LTRA：中/高剂量ICS，低剂量ICS+LABA+LTRA：中/高剂量ICS+LABA”为低级证据，余下的51个（92.7%）两两比较结果为极低级证据。② 夜间哮喘症状评分，一共形成36个两两比较，3个（8.3%）两两比较结果“低剂量ICS：低剂量ICS+LTRA，低剂量ICS：低剂量ICS+LABA+LTRA，低剂量ICS+LABA+LTRA：中/高剂量ICS+LABA”为低级证据，33个（91.7%）为极低级证据。
3 讨论
低剂量ICS+LABA+LTRA改善日间夜间哮喘症状评分疗效最优。本研究将治疗周期与年龄作为协变量拟合网状Meta回归模型，结果表明治疗周期与年龄不存在效应修饰作用。一项为期3年的前瞻性队列研究结果显示，如果遵循哮喘指南治疗，哮喘症状的改善与严重程度无关[39]。5岁以下的患者多为喘息性疾病，多不符合哮喘的诊断，患儿随年纪的增长进展为持续性哮喘，可按照支气管哮喘的治疗步骤持续用药。因此本研究将研究对象的年龄限制在5～18岁。由于开展的原始研究较少，在筛选研究时将符合哮喘用药规范的3岁或4岁的哮喘患儿也纳入了研究，以扩充研究的样本量，增加结果的稳健性，减少进行Meta分析时纳入排除标准过严导致的“可能会失去增加统计学功效、定量评估研究效应平均水平的意义”问题。
哮喘症状评分可以反映病情严重程度与相应肺病理生理改变同时与相应时间内所需治疗次数有非常显著相关性，可指导患者的治疗。症状评分与病程无明显相关性、与给药次数显著正相关，与大气道通气功能呈显著负相关，与小气道也有负相关性[40]。哮喘症症状分值越高哮喘症状越严重，分值越低哮喘症状改善越显著。日间哮喘是评价药物治疗哮喘有效性的可靠指标，能够满足标准化报告患者哮喘症状测量的需求，用以评估青少年和成人的治疗效果[41]。本研究针对日间哮喘评分进行排序以评估不同药物治疗方案对中重度青少年儿童哮喘的疗效，哮喘症状评分有很多量表，分值不同，本研究采用标准化均数差作为效应分析统计量消除了度量衡单位不同对结果的影响。
日间哮喘是评价药物治疗哮喘有效性的可靠指标，能够满足标准化报告患者哮喘症状测量的需求，用以评估青少年和成人的治疗效果[41]。本研究针对日间哮喘评分和夜间哮喘评分进行了SUCRA排序和NMA，以评估不同药物治疗方案对中重度青少年儿童哮喘的疗效。日间哮喘症状评分SUCRA排序：低剂量ICS+LABA+LTRA>低剂量ICS+LABA+SABA>低剂量ICS+LABA+缓释茶碱。
夜间哮喘症状评分SUCRA排序：低剂量ICS+LABA+LTRA>低剂量ICS+LABA+缓释茶碱>低剂量ICS+LABA。既往类似的NMA较少，仅有的一项研究发现ICS和LABA联合疗效在有效性方面排名第一，但仅分析了不同剂量的ICS或与LABA、LTRA、安慰剂的两两组合方案，并未对ICS+LABA+LTRA三联疗法进行比较[42]。既往研究中三联疗法往往是在ICS+LABA的基础上增加LAMA[43-45]。哮喘治疗采取循序渐进的方法，根据个体患者的需要和病情严重程度调整哮喘治疗。ICS是核心治疗药物。然而，许多患者仍然控制不佳，并且缺乏基于证据的算法决定附加治疗的最佳顺序[46]。研究表明ICS/LABA/LAMA在疗效不理想的哮喘患者中是有效和安全的，并且联合用药中的ICS剂量是治疗中度或重度加重哮喘患者的鉴别因素[47]。但如何确定何时加强或减少三联疗法，以及不同药物治疗组合在哮喘管理中成本尚待探索[48]。因此，本研究通过循证医学的思路，采用NMA的方法，对GINA指南推荐的3线治疗药物及其不同组合治疗方案改善哮喘症状展开分析，得出低剂量ICS+LABA+LTRA改善日间，夜间哮喘症状评分疗效最优，为哮喘的附加治疗与方案选择提供了依据。
NMA的优势是同时相比各种干预措施，整合直接和间接相比的证据，并对治疗效果的优劣进行排序。LABA既可以单一疗法，也可以作为ICS的附加疗法，也可以作为双重疗法。与以往的研究相比，本研究的优势在于对比不同药物联用治疗哮喘的有效性和安全性时限定了儿童哮喘患者的疾病严重程度为中度、重度，并对药物疗效排序。VanderMark 等[49]2012年发表的研究纳入的文献为英文，因结局指标的报告存在差异，基于RCT对5～18岁哮喘患儿的GINA步骤3和4中的治疗措施的疗效对比未实现排序，与其相比本研究纳入了中文文献，弥补了既往研究中文文献的缺失；本网状Meta分析研究了不同药物联用治疗中度重度哮喘患儿的有效性，且对年龄进行了限制，为临床合理用药提供参考。
由于国内外相关RCT的日间、夜间哮喘症状评分的报告方式各异，部分研究的结局指标经计算后无法得出本研究所需的标准化均数差，因此本研究可利用的RCT研究较少，证据质量偏低，结果解释需谨慎。期待更多高质量的RCT，为后续相关研究提供更有力的证据支持。
