引用本文： 李梦洲, 刘月, 唐昱英. 药物干预分娩镇痛产时发热的Meta分析. 中国循证医学杂志, 2024, 24(7): 792-796. doi: 10.7507/1672-2531.202311169 复制
椎管内分娩镇痛效果确切，可控性好，对母婴影响小，是目前国内应用最为广泛的分娩镇痛方法之一[1]。但是，接受分娩镇痛产妇的发热发生率显著高于未接受分娩镇痛的产妇[2]。然而，自1989年Fusi等[3]首次报道分娩期间接受硬膜外镇痛可引起母体发热至今，接受分娩镇痛产妇产时发热的发生机制仍不明确，可能与炎症反应、局麻药或阿片类药物作用及产妇体温调节等因素相关[4,5]。其发生率的报道也有很大差异，从1.6%到46.3%不等，平均约为20%[6]。产时发热对产妇及新生儿均可造成不良影响，可引起产妇剖宫产率、器械助产率升高、抗菌药物使用增加[7]，还可能导致新生儿败血症等严重不良结局[8]。
针对产时发热机制的不同假设，临床应用多种干预措施进行干预，如预防性使用糖皮质激素、抗菌药物或对乙酰氨基酚等[9]，但不同干预措施的临床疗效及安全性未得到系统研究和评价，结论尚不清楚。因此，本文系统评价临床常用药物，包括糖皮质激素、抗菌药物及对乙酰氨基酚预防和治疗分娩镇痛产妇产时发热的临床疗效和安全性，以期为临床实践提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
采用硬膜外麻醉进行分娩镇痛的产妇，其国籍、种族、年龄不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用地塞米松、甲基强的松龙等糖皮质激素、对乙酰氨基酚或抗菌药物；对照组采用生理盐水或安慰剂。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为产妇产时发热发生率，其它结局指标包括产妇发热最高体温、体温最大增幅、产妇绒毛膜羊膜炎发生率及新生儿败血症或菌血症发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文研究；② 重复发表的文献；③ 无法获取全文或所需的数据。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、VIP和CNKI数据库，搜集糖皮质激素、对乙酰氨基酚及抗菌药物应用于分娩镇痛产时发热的RCT，检索时限均从建库至2023年6月30日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：分娩镇痛、无痛分娩、糖皮质激素、激素、对乙酰氨基酚、抗生素、抗菌药物、发热、产时发热等；英文检索词包括：obstetrical analgesia、epidural analgesia、adrenal cortex hormones、corticosteroid、acetaminophen、anti-bacterial agents、fever等。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得出相关文献164篇，包括PubMed（n=52）、Embase（n=41）、Cochrane Library（n=21）、Web of Science（n=24）、CBM（n=6）、VIP（n=7）和CNKI（n=11）。经逐层筛选后，最终纳入10个RCT[10-19]。文献筛选流程及结果见附件图1。
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 产时发热发生率
共纳入10个RCT[10-19]，其中6个[10-15]使用糖皮质激素，3个[16-18]使用对乙酰氨基酚，1个[19]使用抗菌药物。固定效应模型Meta分析结果显示：糖皮质激素可明显降低产妇产时发热发生率［OR=0.52，95%CI（0.33，0.82），P<0.01］，差异有统计学意义。但使用对乙酰氨基酚和抗菌药物不能降低产妇产时发热发生率（表3）。
表3
药物干预分娩镇痛产时发热的Meta分析结果
2.3.2 产妇最高体温、体温最大增幅
共纳入2个RCT[16,17]分别报道了对乙酰氨基酚与对照组产妇的最高体温与体温最大增幅，结果显示两组之间的差异无统计学意义。
2.3.3 产妇绒毛膜羊膜炎发生率
共纳入3个RCT[14,16,19]分别报道了糖皮质激素、抗菌药物、对乙酰氨基酚与对照组比较的产妇绒毛膜羊膜炎发生率，结果均显示两组的差异无统计学意义（表3）。
2.3.4 新生儿败血症或菌血症发生率
共纳入5个RCT[10,14,16,17,19]，其中2个[10,14]使用糖皮质激素，2个[16,17]使用对乙酰氨基酚，1个[19]使用抗菌药物。Meta分析结果显示：各试验组与对照组新生儿败血症或菌血症率发生率的差异均无统计学意义（表3）。
2.4 发表偏倚
针对产时发热发生率这一结局指标，绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点分布不对称（附件图2），提示可能存在发表偏倚。
3 讨论
本研究系统评价了糖皮质激素、抗菌药物及对乙酰氨基酚等常用药物应用于分娩镇痛产妇产时发热的临床疗效和安全性。结果显示，应用糖皮质激素可降低分娩镇痛产妇产时发热的发生率，而对乙酰氨基酚及抗菌药物未能降低产妇产时发热发生率。没有足够证据表明应用糖皮质激素、抗菌药物及对乙酰氨基酚会增加产妇绒毛膜羊膜炎发生率及新生儿菌血症或败血症发生率。
分娩镇痛产时发热对产妇及新生儿可造成诸多不良影响，其发生机制及防治已成为临床上的研究热题。其中，非感染因素是当前研究的焦点，Sultan等[4]认为麻醉药物如局麻药通过免疫调节及细胞损伤发挥作用。有研究表明，产时发热可能与局麻药引起的内源性致热原释放相关，而地塞米松可以部分抑制这种作用[20]。Jansen等[2]研究表明分娩镇痛产妇发热时抗菌药物使用率明显升高，但并未增加新生儿不良结局风险。本研究结果显示，糖皮质激素可降低产妇产时发热的发生率，而抗菌药物及对乙酰氨基酚未降低产妇产时发热的发生率，进一步印证了分娩镇痛产时发热可能是一种非感染性炎症的假说[21]。因此使用药物干预产时发热时，可能更应推荐使用糖皮质激素，而慎重使用抗菌药物及对乙酰氨基酚。
本研究仍存在一些局限性：① 虽然本研究纳入RCT且质量较高，但研究数量及总样本量较小，限制了研究的论证强度；② 纳入研究所采用药物类型及其用法、用量不尽相同，受数量所限无法开展进一步亚组分析，影响结论的把握度；③ 当前缺乏糖皮质激素、抗菌药物、对乙酰氨基酚直接对比的研究，且研究数量不足以开展网状Meta分析进行间接比较，无法得出药物之间的有效性和安全性比较结果。
综上所述，当前证据显示，应用糖皮质激素可降低产妇产时发热发生率，但使用对乙酰氨基酚及抗菌药物未能降低产妇产时发热发生率。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
椎管内分娩镇痛效果确切，可控性好，对母婴影响小，是目前国内应用最为广泛的分娩镇痛方法之一[1]。但是，接受分娩镇痛产妇的发热发生率显著高于未接受分娩镇痛的产妇[2]。然而，自1989年Fusi等[3]首次报道分娩期间接受硬膜外镇痛可引起母体发热至今，接受分娩镇痛产妇产时发热的发生机制仍不明确，可能与炎症反应、局麻药或阿片类药物作用及产妇体温调节等因素相关[4,5]。其发生率的报道也有很大差异，从1.6%到46.3%不等，平均约为20%[6]。产时发热对产妇及新生儿均可造成不良影响，可引起产妇剖宫产率、器械助产率升高、抗菌药物使用增加[7]，还可能导致新生儿败血症等严重不良结局[8]。
针对产时发热机制的不同假设，临床应用多种干预措施进行干预，如预防性使用糖皮质激素、抗菌药物或对乙酰氨基酚等[9]，但不同干预措施的临床疗效及安全性未得到系统研究和评价，结论尚不清楚。因此，本文系统评价临床常用药物，包括糖皮质激素、抗菌药物及对乙酰氨基酚预防和治疗分娩镇痛产妇产时发热的临床疗效和安全性，以期为临床实践提供参考依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
采用硬膜外麻醉进行分娩镇痛的产妇，其国籍、种族、年龄不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用地塞米松、甲基强的松龙等糖皮质激素、对乙酰氨基酚或抗菌药物；对照组采用生理盐水或安慰剂。
1.1.4 结局指标
主要结局指标为产妇产时发热发生率，其它结局指标包括产妇发热最高体温、体温最大增幅、产妇绒毛膜羊膜炎发生率及新生儿败血症或菌血症发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文研究；② 重复发表的文献；③ 无法获取全文或所需的数据。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CBM、VIP和CNKI数据库，搜集糖皮质激素、对乙酰氨基酚及抗菌药物应用于分娩镇痛产时发热的RCT，检索时限均从建库至2023年6月30日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。中文检索词包括：分娩镇痛、无痛分娩、糖皮质激素、激素、对乙酰氨基酚、抗生素、抗菌药物、发热、产时发热等；英文检索词包括：obstetrical analgesia、epidural analgesia、adrenal cortex hormones、corticosteroid、acetaminophen、anti-bacterial agents、fever等。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选与资料提取
由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用Cochrane手册5.1.0推荐的RCT偏倚风险评价工具。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.4软件进行统计分析。计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应分析统计量，二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检共获得出相关文献164篇，包括PubMed（n=52）、Embase（n=41）、Cochrane Library（n=21）、Web of Science（n=24）、CBM（n=6）、VIP（n=7）和CNKI（n=11）。经逐层筛选后，最终纳入10个RCT[10-19]。文献筛选流程及结果见附件图1。
2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价结果
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入研究的偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
2.3.1 产时发热发生率
共纳入10个RCT[10-19]，其中6个[10-15]使用糖皮质激素，3个[16-18]使用对乙酰氨基酚，1个[19]使用抗菌药物。固定效应模型Meta分析结果显示：糖皮质激素可明显降低产妇产时发热发生率［OR=0.52，95%CI（0.33，0.82），P<0.01］，差异有统计学意义。但使用对乙酰氨基酚和抗菌药物不能降低产妇产时发热发生率（表3）。
表3
药物干预分娩镇痛产时发热的Meta分析结果
2.3.2 产妇最高体温、体温最大增幅
共纳入2个RCT[16,17]分别报道了对乙酰氨基酚与对照组产妇的最高体温与体温最大增幅，结果显示两组之间的差异无统计学意义。
2.3.3 产妇绒毛膜羊膜炎发生率
共纳入3个RCT[14,16,19]分别报道了糖皮质激素、抗菌药物、对乙酰氨基酚与对照组比较的产妇绒毛膜羊膜炎发生率，结果均显示两组的差异无统计学意义（表3）。
2.3.4 新生儿败血症或菌血症发生率
共纳入5个RCT[10,14,16,17,19]，其中2个[10,14]使用糖皮质激素，2个[16,17]使用对乙酰氨基酚，1个[19]使用抗菌药物。Meta分析结果显示：各试验组与对照组新生儿败血症或菌血症率发生率的差异均无统计学意义（表3）。
2.4 发表偏倚
针对产时发热发生率这一结局指标，绘制漏斗图进行发表偏倚检验，结果显示各研究点分布不对称（附件图2），提示可能存在发表偏倚。
3 讨论
本研究系统评价了糖皮质激素、抗菌药物及对乙酰氨基酚等常用药物应用于分娩镇痛产妇产时发热的临床疗效和安全性。结果显示，应用糖皮质激素可降低分娩镇痛产妇产时发热的发生率，而对乙酰氨基酚及抗菌药物未能降低产妇产时发热发生率。没有足够证据表明应用糖皮质激素、抗菌药物及对乙酰氨基酚会增加产妇绒毛膜羊膜炎发生率及新生儿菌血症或败血症发生率。
分娩镇痛产时发热对产妇及新生儿可造成诸多不良影响，其发生机制及防治已成为临床上的研究热题。其中，非感染因素是当前研究的焦点，Sultan等[4]认为麻醉药物如局麻药通过免疫调节及细胞损伤发挥作用。有研究表明，产时发热可能与局麻药引起的内源性致热原释放相关，而地塞米松可以部分抑制这种作用[20]。Jansen等[2]研究表明分娩镇痛产妇发热时抗菌药物使用率明显升高，但并未增加新生儿不良结局风险。本研究结果显示，糖皮质激素可降低产妇产时发热的发生率，而抗菌药物及对乙酰氨基酚未降低产妇产时发热的发生率，进一步印证了分娩镇痛产时发热可能是一种非感染性炎症的假说[21]。因此使用药物干预产时发热时，可能更应推荐使用糖皮质激素，而慎重使用抗菌药物及对乙酰氨基酚。
本研究仍存在一些局限性：① 虽然本研究纳入RCT且质量较高，但研究数量及总样本量较小，限制了研究的论证强度；② 纳入研究所采用药物类型及其用法、用量不尽相同，受数量所限无法开展进一步亚组分析，影响结论的把握度；③ 当前缺乏糖皮质激素、抗菌药物、对乙酰氨基酚直接对比的研究，且研究数量不足以开展网状Meta分析进行间接比较，无法得出药物之间的有效性和安全性比较结果。
综上所述，当前证据显示，应用糖皮质激素可降低产妇产时发热发生率，但使用对乙酰氨基酚及抗菌药物未能降低产妇产时发热发生率。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。
