前列腺癌在全球范围内被广泛认定为男性最普遍的恶性肿瘤之一，是导致男性癌症死亡的第二大原因[1]。该病的危险因素多样，包括但不限于年龄增长、家族病史和种族差异；近年来，大量的研究也开始揭示了高肉食消费、缺乏蔬菜摄入、久坐不动以及染发等生活方式选择与前列腺癌风险之间的潜在关联[2-6]。前列腺癌的发病机理极为复杂，涉及到遗传和环境因素的多重交互作用[7-9]，其详细机制至今仍然是医学研究的难题。因此，鉴定新的危险因素对于前列腺癌的预防和治疗具有重要意义。
在众多研究探索中，鼠双微体基因2（murine double minute 2，MDM2）基因T309G多态性被认为可能与前列腺癌的发病风险相关。MDM2是一种重要的肿瘤抑制基因调节因子，其多态性变异可能影响癌症的发生和进展。目前已有不少关于MDM2基因T309G多态性与前列腺癌相关性的研究，但已有的结论不尽相同[10-13]。为此，本研究对国内外相关研究结果进行系统评价，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
病例组为确诊的前列腺癌患者；对照组为社区健康人群或医院的非前列腺癌男性。
1.1.3 暴露因素
MDM2基因T309G多态性。
1.1.4 结局指标
前列腺癌发病风险。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 数据重复的研究；③ 无法获取完整数据的研究，且联系作者无果；④ 未经过同行评议的研究；⑤ 数据明显错误的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、WanFang Data、CNKI数据库，搜集关于MDM2基因T309G多态性与前列腺癌发病风险相关的病例-对照研究，检索时限均从建库至2023年5月1日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：murine double minute 2、MDM2、polymorphism、SNP、mutation、variant、prostate cancer；中文检索词包括：鼠双微体基因2、MDM2、多态性、前列腺癌。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选及资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）针对病例-对照研究的工具[14-16]评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用Stata 14.0软件进行统计分析[17]。首先对纳入研究的对照组基因型进行哈迪温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）检验，采用Stata软件“genhwcci”命令进行，若P<0.05，说明对照组基因型不符合HWE。然后对对照组基因型符合HWE的研究进行Meta分析；分别计算五种遗传模型[18-21]：等位基因模型G vs. T、纯合子模型GG vs. TT、杂合子模型TG vs. TT、显性模型GG+TG vs. TT、隐性模型GG vs. TG+TT。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。亚组分析按照研究对象种族与对照来源进行分析；敏感性分析采用逐个剔除进行。发表偏倚检测基于G vs. T模型，采用Egger线性回归法进行检验。Meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献172篇，包括PubMed（n=90）、Embase（n=6）、WanFang Data（n=1）和CNKI（n=75）。经逐层筛选后，最终纳入10个病例-对照研究[10-13,22-27]，包括5 781例患者和5 477例健康对照。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果见表1。
表1
纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
总体人群Meta分析结果显示，等位基因模型［G vs. T：OR=0.89，95%CI（0.77，1.04），P=0.13］、纯合子模型［GG vs. TT：OR=0.86，95%CI（0.64，1.16），P=0.32］、杂合子模型［TG vs. TT：OR=1.04，95%CI（0.86，1.26），P=0.70］、显性模型［GG+TG vs. TT：OR=0.96，95%CI（0.89，1.04），P=0.36］和隐性模型［GG vs. TG+TT：OR=0.84，95%CI（0.63，1.14），P=0.27］均未显示MDM2基因T309G多态性与前列腺癌发病风险有相关性（表2）。基于人种及对照来源的亚组分析结果与整体人群的Meta分析结果相似（表2）。
表2
Meta分析结果
2.4 敏感性分析结果
采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示各基因模型的总体Meta分析结果无显著改变，提示本Meta分析结果较为稳健。
2.5 发表偏倚
基于等位基因模型（G vs. T）结果的Egger回归图显示（附件图1），本Meta分析存在发表偏倚的可能性较小（P=0.21）。
3 讨论
近年来，我国前列腺癌的发病率和疾病负担一直在逐年增加[28,29]。前列腺癌作为一种多因素疾病，不仅具有明显的家族遗传倾向，而且其发病机制的复杂性和多样性意味着单一治疗策略难以满足临床需求。目前，尽管前列腺癌根治术是主要的治疗手段，但由于我国多数患者就诊时已失去手术机会，这突显了早期诊断和个体化治疗策略的重要性。在这一背景下，基因组学、转录组学、蛋白组学等技术的发展为前列腺癌的诊断和治疗带来了新的希望。
MDM2基因在前列腺癌的发病机制中扮演着重要角色。它是由Cahilly-Snyder等[30]于1987年首次在鼠3T3细胞系中鉴定出来，编码一种90kDa的蛋白质，定位于12q13-14染色体。MDM2的表达调节复杂，参与细胞的基本生理过程，并作为一种癌基因，通过与P53结合抑制P53的抑癌功能，促进细胞增殖，从而促进肿瘤的生长[31,32]。尤其是MDM2基因T309G位点的多态性，能增强其对转录因子SP1的结合，进而促进MDM2基因的转录[33-35]。这一发现为理解MDM2在前列腺癌中的作用提供了新的视角。
本研究旨在系统评价MDM2基因T309G多态性与前列腺癌发病风险之间的关系。虽然先前的研究提出了不同的结论，但我们通过全面、系统地检索重要的中、英文数据库，对现有文献进行了深入分析。在最终纳入的10个病例-对照研究中，包含5 781例前列腺癌患者和5 477例健康对照个体，其中4项研究聚焦于亚洲人群，而6项研究涉及高加索人群。我们的结果表明，MDM2基因T309G多态性与前列腺癌的发病风险之间没有显著的相关性，这一发现在基于种族和对照来源的亚组分析中也得到了相似的结果。
然而，本研究在一些方面存在局限性。首先，特定地区的研究，特别是针对中国人群的研究相对较少，这可能限制了结论的普适性。其次，虽然我们并未发现明显的发表偏倚，但仍然不能完全排除未发表的阴性研究结果对分析结果产生影响的可能性。最后，本研究在进行单一基因模型的分析时发现异质性较低，但在其他四个基因模型的分析中观察到较高的异质性。这种异质性可能源于样本大小、研究设计的差异，以及基因-环境相互作用等因素。这些因素可能对我们的研究结论的可靠性造成影响。
综上所述，尽管我们的研究提供了MDM2基因T309G多态性与前列腺癌风险无显著相关性的证据，但考虑到样本量、研究质量和异质性等因素的限制，未来的研究应进一步探究这一关系的复杂性和种族间的差异。
前列腺癌在全球范围内被广泛认定为男性最普遍的恶性肿瘤之一，是导致男性癌症死亡的第二大原因[1]。该病的危险因素多样，包括但不限于年龄增长、家族病史和种族差异；近年来，大量的研究也开始揭示了高肉食消费、缺乏蔬菜摄入、久坐不动以及染发等生活方式选择与前列腺癌风险之间的潜在关联[2-6]。前列腺癌的发病机理极为复杂，涉及到遗传和环境因素的多重交互作用[7-9]，其详细机制至今仍然是医学研究的难题。因此，鉴定新的危险因素对于前列腺癌的预防和治疗具有重要意义。
在众多研究探索中，鼠双微体基因2（murine double minute 2，MDM2）基因T309G多态性被认为可能与前列腺癌的发病风险相关。MDM2是一种重要的肿瘤抑制基因调节因子，其多态性变异可能影响癌症的发生和进展。目前已有不少关于MDM2基因T309G多态性与前列腺癌相关性的研究，但已有的结论不尽相同[10-13]。为此，本研究对国内外相关研究结果进行系统评价，以期为临床实践提供依据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例-对照研究。
1.1.2 研究对象
病例组为确诊的前列腺癌患者；对照组为社区健康人群或医院的非前列腺癌男性。
1.1.3 暴露因素
MDM2基因T309G多态性。
1.1.4 结局指标
前列腺癌发病风险。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 数据重复的研究；③ 无法获取完整数据的研究，且联系作者无果；④ 未经过同行评议的研究；⑤ 数据明显错误的研究。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Embase、WanFang Data、CNKI数据库，搜集关于MDM2基因T309G多态性与前列腺癌发病风险相关的病例-对照研究，检索时限均从建库至2023年5月1日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。英文检索词包括：murine double minute 2、MDM2、polymorphism、SNP、mutation、variant、prostate cancer；中文检索词包括：鼠双微体基因2、MDM2、多态性、前列腺癌。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选及资料提取
由2位评价员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2名评价员采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）针对病例-对照研究的工具[14-16]评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用Stata 14.0软件进行统计分析[17]。首先对纳入研究的对照组基因型进行哈迪温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium，HWE）检验，采用Stata软件“genhwcci”命令进行，若P<0.05，说明对照组基因型不符合HWE。然后对对照组基因型符合HWE的研究进行Meta分析；分别计算五种遗传模型[18-21]：等位基因模型G vs. T、纯合子模型GG vs. TT、杂合子模型TG vs. TT、显性模型GG+TG vs. TT、隐性模型GG vs. TG+TT。二分类变量采用比值比（odds ratio，OR）为效应分析统计量，各效应量均提供其95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。亚组分析按照研究对象种族与对照来源进行分析；敏感性分析采用逐个剔除进行。发表偏倚检测基于G vs. T模型，采用Egger线性回归法进行检验。Meta分析的检验水准为α=0.05。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献检索结果
初检出相关文献172篇，包括PubMed（n=90）、Embase（n=6）、WanFang Data（n=1）和CNKI（n=75）。经逐层筛选后，最终纳入10个病例-对照研究[10-13,22-27]，包括5 781例患者和5 477例健康对照。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果见表1。
表1
纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
2.3 Meta分析结果
总体人群Meta分析结果显示，等位基因模型［G vs. T：OR=0.89，95%CI（0.77，1.04），P=0.13］、纯合子模型［GG vs. TT：OR=0.86，95%CI（0.64，1.16），P=0.32］、杂合子模型［TG vs. TT：OR=1.04，95%CI（0.86，1.26），P=0.70］、显性模型［GG+TG vs. TT：OR=0.96，95%CI（0.89，1.04），P=0.36］和隐性模型［GG vs. TG+TT：OR=0.84，95%CI（0.63，1.14），P=0.27］均未显示MDM2基因T309G多态性与前列腺癌发病风险有相关性（表2）。基于人种及对照来源的亚组分析结果与整体人群的Meta分析结果相似（表2）。
表2
Meta分析结果
2.4 敏感性分析结果
采用逐一剔除单个研究的方法进行敏感性分析，结果显示各基因模型的总体Meta分析结果无显著改变，提示本Meta分析结果较为稳健。
2.5 发表偏倚
基于等位基因模型（G vs. T）结果的Egger回归图显示（附件图1），本Meta分析存在发表偏倚的可能性较小（P=0.21）。
3 讨论
近年来，我国前列腺癌的发病率和疾病负担一直在逐年增加[28,29]。前列腺癌作为一种多因素疾病，不仅具有明显的家族遗传倾向，而且其发病机制的复杂性和多样性意味着单一治疗策略难以满足临床需求。目前，尽管前列腺癌根治术是主要的治疗手段，但由于我国多数患者就诊时已失去手术机会，这突显了早期诊断和个体化治疗策略的重要性。在这一背景下，基因组学、转录组学、蛋白组学等技术的发展为前列腺癌的诊断和治疗带来了新的希望。
MDM2基因在前列腺癌的发病机制中扮演着重要角色。它是由Cahilly-Snyder等[30]于1987年首次在鼠3T3细胞系中鉴定出来，编码一种90kDa的蛋白质，定位于12q13-14染色体。MDM2的表达调节复杂，参与细胞的基本生理过程，并作为一种癌基因，通过与P53结合抑制P53的抑癌功能，促进细胞增殖，从而促进肿瘤的生长[31,32]。尤其是MDM2基因T309G位点的多态性，能增强其对转录因子SP1的结合，进而促进MDM2基因的转录[33-35]。这一发现为理解MDM2在前列腺癌中的作用提供了新的视角。
本研究旨在系统评价MDM2基因T309G多态性与前列腺癌发病风险之间的关系。虽然先前的研究提出了不同的结论，但我们通过全面、系统地检索重要的中、英文数据库，对现有文献进行了深入分析。在最终纳入的10个病例-对照研究中，包含5 781例前列腺癌患者和5 477例健康对照个体，其中4项研究聚焦于亚洲人群，而6项研究涉及高加索人群。我们的结果表明，MDM2基因T309G多态性与前列腺癌的发病风险之间没有显著的相关性，这一发现在基于种族和对照来源的亚组分析中也得到了相似的结果。
然而，本研究在一些方面存在局限性。首先，特定地区的研究，特别是针对中国人群的研究相对较少，这可能限制了结论的普适性。其次，虽然我们并未发现明显的发表偏倚，但仍然不能完全排除未发表的阴性研究结果对分析结果产生影响的可能性。最后，本研究在进行单一基因模型的分析时发现异质性较低，但在其他四个基因模型的分析中观察到较高的异质性。这种异质性可能源于样本大小、研究设计的差异，以及基因-环境相互作用等因素。这些因素可能对我们的研究结论的可靠性造成影响。
综上所述，尽管我们的研究提供了MDM2基因T309G多态性与前列腺癌风险无显著相关性的证据，但考虑到样本量、研究质量和异质性等因素的限制，未来的研究应进一步探究这一关系的复杂性和种族间的差异。
