中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis，axSpA）是一组病因不明的免疫介导的慢性炎症性疾病，主要累及中轴关节，可有骨侵蚀破坏及新骨形成，常伴有关节外表现，如葡萄膜炎、炎症性肠病、间质性肺疾病、银屑病等[1,2]。根据2009年国际脊柱关节炎协会（Assessment of Spondyloarthritis International Society，ASAS）对axSpA制定的分类标准，axSpA分为非放射学axSpA（non-radwiographic axial spondyloarthritis，nr-axSpA）和放射学axSpA（radiographic axial spondyloarthritis，r-axSpA），后者又称强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）[3]。据流行病学调查显示全球脊柱关节炎（spondyloarthritis，SpA）的患病率为0.1%～1.4%[4]，我国AS患病率为0.3%左右[5,6]，由于我国人口基数相对较大，因此axSpA患者数量也更为庞大。axSpA如诊治不及时或治疗不当，可导致脊柱活动受限甚至进一步形成不可逆的关节畸形，因此治疗的目的是通过控制该病的症状、预防结构损伤、保持机体的正常功能，从而最大限度地提高患者的生活质量[7]。
目前用于治疗axSpA的药物包括非甾体类抗炎药、传统改变病情抗风湿药、靶向药物（如TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂）、糖皮质激素等[8]，但有部分患者存在用药禁忌、药物副作用或经上述治疗后病情仍无法得到有效控制[9]，故这部分患者在治疗上的选择有限，急需探索新的药物。近年来，国内外已有研究表明JAK抑制剂用于治疗axSpA具有一定治疗效果[10,11]，但该疗法的有效性和安全性仍待进一步评估。因此，本研究系统评价JAK抑制剂与安慰剂对照治疗axSpA的临床疗效及安全性，以期为临床用药提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
纳入18岁以上符合临床诊断为axSpA[12,13]，包括r-axSpA（即AS）以及nr-axSpA的患者，其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用JAK抑制剂治疗，具体药物包括托法替布、乌帕替尼、菲戈替尼；对照组采用安慰剂治疗，其他背景治疗相同。
1.1.4 结局指标
① ASAS评估≥20%应答率（ASAS20）；② ASAS评估≥40%应答率（ASAS40）；③ ΔBath强直性脊柱炎功能指数（ΔBASFI）；④ ΔBath强直性脊柱炎测量指数（ΔBASMI）；⑤ 总不良事件（adverse event，AE）发生率；⑥ 腹泻发生率；⑦ 鼻咽炎发生率；⑧ 肝酶异常发生率；⑨ 头痛发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 文献类型为个案、综述、Meta分析、会议摘要、动物实验、发病机制等研究；③ 重复发表或纳入重复数据的研究；④ 研究中不包括本研究纳入标准中的结局指标。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP数据库，手工检索中国及美国临床试验注册中心，搜集关于JAK抑制剂治疗axSpA的RCT，检索时限均从建库至2023年12月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：中轴型脊柱关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、JAK抑制剂、托法替布、乌帕替尼、菲戈替尼、随机对照等；英文检索词包括：axial spondyloarthritis、ankylosing spondylitis、non-radiographic axial spondyloarthritis、Janus kinase inhibitors、tofacitinib、upadacitinib、filgotinib、randomised controlled trial等。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选与资料提取
文献检索完成后导入NoteExpress文献管理软件中，由2位研究员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，筛选过程中如遇分歧，则通过讨论解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2位研究员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标，计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献463篇，经逐层筛选后，最终纳入7个RCT[14-20]，包括1 602例患者。文献筛选流程及结果见附件图1。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见附件表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果
2.3.1 ASAS20
6个RCT[14,15,17-20]报道了ASAS20，固定效应模型Meta分析结果显示：JAK抑制剂治疗axSpA患者达到ASAS20改善的例数优于对照组，差异有统计学意义［RR=1.67，95%CI（1.50，1.86），P<0.01］（表2）。
表2
JAK抑制剂治疗中轴型脊柱关节炎有效性和安全性的Meta分析结果
2.3.2 ASAS40
6个RCT[14,15,17-20]报道了ASAS40，固定效应模型Meta分析结果显示：JAK抑制剂治疗axSpA患者达到ASAS40改善的例数优于对照组，差异有统计学意义［RR=2.30，95%CI（1.93，2.73），P<0.01］（表2）。
2.3.3 ΔBASFI
7个RCT[14-20]报道了ΔBASFI，固定效应模型Meta分析结果显示：JAK抑制剂治疗axSpA患者的ΔBASFI评分改善优于对照组，差异有统计学意义［MD=−1.04，95%CI（−1.21，−0.87），P<0.01］（表2）。
2.3.4 ΔBASMI
7个RCT[14-20]报道了ΔBASMI，随机效应模型Meta分析结果显示：JAK抑制剂治疗axSpA患者的ΔBASMI评分改善优于对照组，差异有统计学意义［MD=−0.30，95%CI（−0.41，−0.19），P<0.01］。进一步分析异质性来源于Deodhar等的两个研究[15,20]，逐一排除两篇文献后，统计学结果及临床意义未发生方向性变化，提示Meta分析结果较稳健（表2）。
2.3.5 AE发生率
7个RCT[14-20]报道了AE发生率，固定效应模型Meta分析结果显示：两组AE发生率的差异无统计学意义［RR=1.09，95%CI（0.97，1.21），P=0.14］（表2）。
2.3.6 腹泻发生率
4个RCT[14,15,17,18]报道了腹泻发生率，固定效应模型Meta分析结果显示：两组腹泻发生率的差异无统计学意义［RR=1.18，95%CI（0.55，2.51），P=0.67］（表2）。
2.3.7 鼻咽炎发生率
4个RCT[14-16,19]报道了鼻咽炎发生率，固定效应模型Meta分析结果显示：两组鼻咽炎发生率的差异无统计学意义［RR=0.98，95%CI（0.55，1.75），P=0.96］（表2）。
2.3.8 肝酶异常发生率
5个RCT[14-16,18,20]报道了肝酶异常发生率，固定效应模型Meta分析结果显示：两组肝酶异常发生率的差异无统计学意义［RR=1.83，95%CI（0.84，3.99），P=0.13］（表2）。
2.3.9 头痛发生率
4个RCT[14,15,17,19]报道了头痛发生率，固定效应模型Meta分析结果显示：两组头痛发生率的差异无统计学意义［RR=1.94，95%CI（0.77，4.87），P=0.16］（表2）。
2.3.10 亚组分析
根据不同药物进行亚组分析，结果显示，各亚组Meta分析结果未发生明显改变，提示不同JAK抑制剂治疗axSpA的疗效较稳健（表2）。
2.3.11 敏感性分析
逐一剔除单个研究进行敏感性分析，结果未发生方向性变化，提示Meta分析结果较为稳健。
3 讨论
本研究共纳入7个RCT，对JAK抑制剂治疗axSpA的有效性和安全性进行了Meta分析。结果发现，在有效性方面，JAK抑制剂组优于安慰剂组，进一步行亚组分析结果显示不同药物的治疗均有良好的疗效。在安全性方面，JAK抑制剂引起的不良反应以腹泻、鼻咽炎、肝酶异常、头痛等较为常见，但总的来说两组之间以上不良事件的发生率均无统计学差异，说明JAK抑制剂目前的用法用量是有效且安全的。但既往有研究表明JAK抑制剂在其他疾病的应用中，还会引起心血管不良事件、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞等[21-24]，值得临床医生加以重视。
JAK抑制剂的作用机制与JAK信号转导和转录激活因子信号蛋白相关，目前用于研究治疗axSpA的该类药物包括托法替布、乌帕替尼、菲戈替尼。其中，托法替布主要作用于JAK1/JAK3，轻度抑制JAK2/TYK2，乌帕替尼和菲戈替尼主要作用于JAK1。JAK1/JAK3共同参与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等常见细胞因子的信号传递，JAK2/TYK2共同调节IL-12和IL-23的信号传递。除了直接抑制细胞因子信号传递外，JAK抑制剂还可间接影响参与axSpA发病关键细胞因子的产生，IL-23由活化的树突状细胞产生，可导致IL-17的释放，IL-12可促进巨噬细胞产生TNF，而IL-23、IL-17、TNF等细胞因子在axSpA的发病中有着重要作用。因此，JAK抑制剂可通过直接或间接抑制炎症因子的释放，使与axSpA相关的细胞因子合成减少，起到快速抗炎、缓解临床症状、有效改善患者病情的治疗效果，以此来达到治疗axSpA的目的[25]。
目前国内外已有研究表明JAK抑制剂可用于治疗axSpA，但国内市售的JAK抑制剂除托法替布外，均未将axSpA纳入该类药物的适应证，且缺少相关循证医学证据。与之前Li等[26]、Lee等[27]的研究相比：① 本研究在有效性和安全性方面的研究结果与之一致；② 本研究纳入的文献更为全面，且包括国内的一项RCT，研究结果能更好地为国内用药提供参考；③ 本研究进行了亚组研究，分析了不同JAK抑制剂的疗效。
本研究的局限性：① 尽管纳入文献质量较高，但语种均为中、英文，可能漏查了个别其他语种有价值的研究；② 本研究所纳入符合要求的原始文献数量较少，无法存在发表偏倚；③ 本研究纳入的文献的用药疗程不完全一致，无法等效评估各药物的长期有效性及安全性，亟待更多的高质量研究予以验证。
综上所述，JAK抑制剂治疗axSpA患者是有效且安全的，可为临床用药提供一定的循证医学证据，但目前的真实世界研究尚少，有待于国内开展更长时间和更大规模的试验来评估不同JAK抑制剂在真实世界应用中的疗效和安全性。
中轴型脊柱关节炎（axial spondyloarthritis，axSpA）是一组病因不明的免疫介导的慢性炎症性疾病，主要累及中轴关节，可有骨侵蚀破坏及新骨形成，常伴有关节外表现，如葡萄膜炎、炎症性肠病、间质性肺疾病、银屑病等[1,2]。根据2009年国际脊柱关节炎协会（Assessment of Spondyloarthritis International Society，ASAS）对axSpA制定的分类标准，axSpA分为非放射学axSpA（non-radwiographic axial spondyloarthritis，nr-axSpA）和放射学axSpA（radiographic axial spondyloarthritis，r-axSpA），后者又称强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）[3]。据流行病学调查显示全球脊柱关节炎（spondyloarthritis，SpA）的患病率为0.1%～1.4%[4]，我国AS患病率为0.3%左右[5,6]，由于我国人口基数相对较大，因此axSpA患者数量也更为庞大。axSpA如诊治不及时或治疗不当，可导致脊柱活动受限甚至进一步形成不可逆的关节畸形，因此治疗的目的是通过控制该病的症状、预防结构损伤、保持机体的正常功能，从而最大限度地提高患者的生活质量[7]。
目前用于治疗axSpA的药物包括非甾体类抗炎药、传统改变病情抗风湿药、靶向药物（如TNF-α抑制剂、IL-17抑制剂）、糖皮质激素等[8]，但有部分患者存在用药禁忌、药物副作用或经上述治疗后病情仍无法得到有效控制[9]，故这部分患者在治疗上的选择有限，急需探索新的药物。近年来，国内外已有研究表明JAK抑制剂用于治疗axSpA具有一定治疗效果[10,11]，但该疗法的有效性和安全性仍待进一步评估。因此，本研究系统评价JAK抑制剂与安慰剂对照治疗axSpA的临床疗效及安全性，以期为临床用药提供证据。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。
1.1.2 研究对象
纳入18岁以上符合临床诊断为axSpA[12,13]，包括r-axSpA（即AS）以及nr-axSpA的患者，其种族、国籍、病程不限。
1.1.3 干预措施
试验组采用JAK抑制剂治疗，具体药物包括托法替布、乌帕替尼、菲戈替尼；对照组采用安慰剂治疗，其他背景治疗相同。
1.1.4 结局指标
① ASAS评估≥20%应答率（ASAS20）；② ASAS评估≥40%应答率（ASAS40）；③ ΔBath强直性脊柱炎功能指数（ΔBASFI）；④ ΔBath强直性脊柱炎测量指数（ΔBASMI）；⑤ 总不良事件（adverse event，AE）发生率；⑥ 腹泻发生率；⑦ 鼻咽炎发生率；⑧ 肝酶异常发生率；⑨ 头痛发生率。
1.1.5 排除标准
① 非中、英文文献；② 文献类型为个案、综述、Meta分析、会议摘要、动物实验、发病机制等研究；③ 重复发表或纳入重复数据的研究；④ 研究中不包括本研究纳入标准中的结局指标。
1.2 文献检索策略
计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI、WanFang Data、VIP数据库，手工检索中国及美国临床试验注册中心，搜集关于JAK抑制剂治疗axSpA的RCT，检索时限均从建库至2023年12月。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括：中轴型脊柱关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、JAK抑制剂、托法替布、乌帕替尼、菲戈替尼、随机对照等；英文检索词包括：axial spondyloarthritis、ankylosing spondylitis、non-radiographic axial spondyloarthritis、Janus kinase inhibitors、tofacitinib、upadacitinib、filgotinib、randomised controlled trial等。以PubMed为例，其具体检索策略见附件框1。
1.3 文献筛选与资料提取
文献检索完成后导入NoteExpress文献管理软件中，由2位研究员独立筛选文献、提取资料并交叉核对，筛选过程中如遇分歧，则通过讨论解决。资料提取内容包括：① 纳入研究的基本信息；② 研究对象的基线特征和干预措施；③ 偏倚风险评价的关键要素；④ 所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由2位研究员按照Cochrane手册针对RCT的偏倚风险评价工具评价纳入研究的偏倚风险。
1.5 统计分析
采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标，计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%可信区间（confidence interval，CI）。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验进行分析（检验水准为α=0.1），同时结合I2定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性，则采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性，则进一步分析异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或只行描述性分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检出相关文献463篇，经逐层筛选后，最终纳入7个RCT[14-20]，包括1 602例患者。文献筛选流程及结果见附件图1。
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表1，偏倚风险评价结果见附件表1。
表1
纳入研究的基本特征
2.3 Meta分析结果
2.3.1 ASAS20
6个RCT[14,15,17-20]报道了ASAS20，固定效应模型Meta分析结果显示：JAK抑制剂治疗axSpA患者达到ASAS20改善的例数优于对照组，差异有统计学意义［RR=1.67，95%CI（1.50，1.86），P<0.01］（表2）。
表2
JAK抑制剂治疗中轴型脊柱关节炎有效性和安全性的Meta分析结果
2.3.2 ASAS40
6个RCT[14,15,17-20]报道了ASAS40，固定效应模型Meta分析结果显示：JAK抑制剂治疗axSpA患者达到ASAS40改善的例数优于对照组，差异有统计学意义［RR=2.30，95%CI（1.93，2.73），P<0.01］（表2）。
2.3.3 ΔBASFI
7个RCT[14-20]报道了ΔBASFI，固定效应模型Meta分析结果显示：JAK抑制剂治疗axSpA患者的ΔBASFI评分改善优于对照组，差异有统计学意义［MD=−1.04，95%CI（−1.21，−0.87），P<0.01］（表2）。
2.3.4 ΔBASMI
7个RCT[14-20]报道了ΔBASMI，随机效应模型Meta分析结果显示：JAK抑制剂治疗axSpA患者的ΔBASMI评分改善优于对照组，差异有统计学意义［MD=−0.30，95%CI（−0.41，−0.19），P<0.01］。进一步分析异质性来源于Deodhar等的两个研究[15,20]，逐一排除两篇文献后，统计学结果及临床意义未发生方向性变化，提示Meta分析结果较稳健（表2）。
2.3.5 AE发生率
7个RCT[14-20]报道了AE发生率，固定效应模型Meta分析结果显示：两组AE发生率的差异无统计学意义［RR=1.09，95%CI（0.97，1.21），P=0.14］（表2）。
2.3.6 腹泻发生率
4个RCT[14,15,17,18]报道了腹泻发生率，固定效应模型Meta分析结果显示：两组腹泻发生率的差异无统计学意义［RR=1.18，95%CI（0.55，2.51），P=0.67］（表2）。
2.3.7 鼻咽炎发生率
4个RCT[14-16,19]报道了鼻咽炎发生率，固定效应模型Meta分析结果显示：两组鼻咽炎发生率的差异无统计学意义［RR=0.98，95%CI（0.55，1.75），P=0.96］（表2）。
2.3.8 肝酶异常发生率
5个RCT[14-16,18,20]报道了肝酶异常发生率，固定效应模型Meta分析结果显示：两组肝酶异常发生率的差异无统计学意义［RR=1.83，95%CI（0.84，3.99），P=0.13］（表2）。
2.3.9 头痛发生率
4个RCT[14,15,17,19]报道了头痛发生率，固定效应模型Meta分析结果显示：两组头痛发生率的差异无统计学意义［RR=1.94，95%CI（0.77，4.87），P=0.16］（表2）。
2.3.10 亚组分析
根据不同药物进行亚组分析，结果显示，各亚组Meta分析结果未发生明显改变，提示不同JAK抑制剂治疗axSpA的疗效较稳健（表2）。
2.3.11 敏感性分析
逐一剔除单个研究进行敏感性分析，结果未发生方向性变化，提示Meta分析结果较为稳健。
3 讨论
本研究共纳入7个RCT，对JAK抑制剂治疗axSpA的有效性和安全性进行了Meta分析。结果发现，在有效性方面，JAK抑制剂组优于安慰剂组，进一步行亚组分析结果显示不同药物的治疗均有良好的疗效。在安全性方面，JAK抑制剂引起的不良反应以腹泻、鼻咽炎、肝酶异常、头痛等较为常见，但总的来说两组之间以上不良事件的发生率均无统计学差异，说明JAK抑制剂目前的用法用量是有效且安全的。但既往有研究表明JAK抑制剂在其他疾病的应用中，还会引起心血管不良事件、恶性肿瘤、静脉血栓栓塞等[21-24]，值得临床医生加以重视。
JAK抑制剂的作用机制与JAK信号转导和转录激活因子信号蛋白相关，目前用于研究治疗axSpA的该类药物包括托法替布、乌帕替尼、菲戈替尼。其中，托法替布主要作用于JAK1/JAK3，轻度抑制JAK2/TYK2，乌帕替尼和菲戈替尼主要作用于JAK1。JAK1/JAK3共同参与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21等常见细胞因子的信号传递，JAK2/TYK2共同调节IL-12和IL-23的信号传递。除了直接抑制细胞因子信号传递外，JAK抑制剂还可间接影响参与axSpA发病关键细胞因子的产生，IL-23由活化的树突状细胞产生，可导致IL-17的释放，IL-12可促进巨噬细胞产生TNF，而IL-23、IL-17、TNF等细胞因子在axSpA的发病中有着重要作用。因此，JAK抑制剂可通过直接或间接抑制炎症因子的释放，使与axSpA相关的细胞因子合成减少，起到快速抗炎、缓解临床症状、有效改善患者病情的治疗效果，以此来达到治疗axSpA的目的[25]。
目前国内外已有研究表明JAK抑制剂可用于治疗axSpA，但国内市售的JAK抑制剂除托法替布外，均未将axSpA纳入该类药物的适应证，且缺少相关循证医学证据。与之前Li等[26]、Lee等[27]的研究相比：① 本研究在有效性和安全性方面的研究结果与之一致；② 本研究纳入的文献更为全面，且包括国内的一项RCT，研究结果能更好地为国内用药提供参考；③ 本研究进行了亚组研究，分析了不同JAK抑制剂的疗效。
本研究的局限性：① 尽管纳入文献质量较高，但语种均为中、英文，可能漏查了个别其他语种有价值的研究；② 本研究所纳入符合要求的原始文献数量较少，无法存在发表偏倚；③ 本研究纳入的文献的用药疗程不完全一致，无法等效评估各药物的长期有效性及安全性，亟待更多的高质量研究予以验证。
综上所述，JAK抑制剂治疗axSpA患者是有效且安全的，可为临床用药提供一定的循证医学证据，但目前的真实世界研究尚少，有待于国内开展更长时间和更大规模的试验来评估不同JAK抑制剂在真实世界应用中的疗效和安全性。
