现代临床研究评价体系越来越重视“个体”患者的临床特征、诊疗方案、复杂干预措施的评价。传统随机对照试验多适用于评价固定干预、非适应性治疗方案，无法满足评价适应性干预的需求，使得研究者更加倾向探索一种个体化、适应性的临床试验设计，顺序多重分配随机试验（sequential multiple assignment randomized trial，SMART）应势而生。本文介绍SMART设计的原理、关键要素和实施要点，进一步探析传统临床试验设计与中医辨证论治不相适应的局限性，并通过实例展示SMART设计能够较好地满足中医临床试验的需求，有着广阔的发展前景，期望为研究者在设计临床试验方案时提供有益的借鉴和启发。
近年来，现代医学逐渐重视且开始构建适应“个体化”医学的临床评价体系，重视对“个体”患者的临床特征、诊疗方案以及复杂干预措施的评估[1]。因此，适应性干预（adaptive interventions，AI）[2]被广泛关注和应用，特别是用于慢性、复发性疾病的治疗和慢病管理，譬如：肥胖、抑郁症、高血压、肿瘤、血液病等病症。然而，传统临床试验设计，主要针对的是对固定干预、非AI的评价。为满足AI的评价需求，一种创新的临床试验设计，顺序多重分配随机试验（sequential multiple assignment randomized trial，SMART）设计逐渐受到研究者关注，并引发相关领域的研究与实践。在国际上，SMART设计备受瞩目；与之相对的是，其在国内研究领域，认知与应用程度尚有待提高。因此，本文详细解析了SMART核心要素及实施关键，阐述了传统临床试验设计与中医“辨证论治”之间不相适应的制约因素，深入探讨SMART在中医临床试验中的应用价值。
1 AI是治疗和管理慢性复发性疾病的新模式
AI正在成为治疗和长期管理慢性复发性疾病的新模式。因为慢性复发性疾病的治疗方案，需要考虑治疗顺序和治疗变化的时间点，并收集治疗期间患者的有效性、安全性和依从性等指标来决定后续治疗，譬如：肥胖症、抑郁症、高血压病、肿瘤、血液病、免疫系统疾病等[3]。
AI是一系列决策规则，规定在治疗的决策阶段，是否、如何、何时、基于哪些措施来调整治疗方案，譬如：改变剂量（药物剂量、治疗强度）、改变治疗类型（药物治疗、物理治疗）等，也被称为动态治疗方案（dynamic treatment regimes，DTR）[4]，或适应性治疗策略（adaptive treatment strategy，ATS）[5,6]。
AI的构建涉及4个基本要素：① 关键决策点。治疗全过程中，设定一系列关键决策点，包括患者的访视节点（初诊、复诊、随访等）。值得关注的是，时间节点的确定，除了考虑离散时间因素外；还可以以患者事件为依据，例如在前期治疗阶段，何时对患者应答/无应答进行判定。② 治疗选项。每个关键决策点，匹配相应的治疗方案。治疗方案可以是单一的，也可以是多个，例如：更换药物；调整剂量（增加、减少、维持）；多种治疗手段的联用（药物+物理治疗）；或选择不同治疗强度（低、中、高）；此外，转诊策略也是一种可选方案（转至其它科室或专项门诊）。③ 调整变量（tailoring variables）。在每个关键决策点上，设定一个或多个调整变量。后续治疗方案如何选择，取决于本环节的关键测量指标，即调整变量个体或环境的特定属性，最常用的是对前一阶段治疗的有效/无效应答（response/non-response），还有病情的严重程度分级、并发症的数量、前一阶段治疗引发的副反应等。④ 决策规则。务必设置配套的决策规则，与各个关键决策点相对应，从而保证每位病人在各个关键决策点上，在调整变量值输入后遵循预设的决策规则，在众多治疗选项中精准匹配到一个或多个适宜的治疗方法。以中药治疗良性阵发性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）为例，一个决策规则如下：若在第一阶段治疗结束后（4周），评估发现眩晕残障程度评定量表（dizziness handicap inventory，DHI）降低≥15分，针对这部分患者，则维持上一阶段的药物治疗方案（效不更方）；若第一阶段治疗结束后（4周），评估发现DHI降低<15分，针对这部分患者，则进行换方治疗（不效更方）。
AI提供了一种操作策略的方法（例如，维持治疗、加药/减药、换药），产生个体化的动态治疗序列，充分考虑个体的实际需求，并随着病情变化，逐步调整和更换治疗方法。相较于固定干预，即对所有患者提供相同类型或剂量的干预，AI的优势日益显现。
2 SMART是AI研究的新方法
制定高质量AI时，需解答一系列关键问题，如：何时启动治疗、选择何种治疗方式、何时调整剂量、选择换药最佳时机、决定后续治疗方案、安排治疗顺序以及根据何种信息作出上述决策。然而，实操中，往往缺乏充足的经验证据和理论基础对这一系列问题进行解答。基于此，SMART作为一种新的试验设计，由美国密歇根大学统计学系与社会研究所的专家Murphy[7]基于Lavori和Dawson[8,9]的研究成果提出，旨在运用试验设计原则，提供上述问题的答案，从而建立最佳AI。
SMART的目标在于解决三个研究目的：① 分析不同干预阶段及方案的疗效差异，如第一阶段干预方案之间的差异，或无反应受试者的第二阶段干预方案之间的差异；② 比较嵌入式AI（即ATS）的优缺点；③ 确定最佳AI方案，包括干预类型、剂量/强度、换药时间、治疗先后顺序等因素。SMART是一种明确为建立经验支持的AI而开发的特殊类型的研究设计，使用试验设计原则来获得关于AI的关键问题的答案，从而完善理论模型、专家临床共识应用，构建最佳AI。
3 SMART设计的关键要素和实施要点
SMART是一种专门构建最佳AI的研究设计，由于AI具有两种特性[10]：① 个性化，根据患者个体特性和实际需求精准施策；② 适应性，即随着治疗进程的推进和患者需求的不断变化，适时调整干预措施。因此，SMART设计与实施需关注以下关键要素。
3.1 样本量估计
SMART设计的核心目标是构建最佳的AI。为此，必须确保纳入充足的样本量，从而具备检验最佳AI的效能，并以具有临床意义的样本量排除其他AI。SMART设计中，最具挑战性的环节便是如何确定合适的样本量[11]。为此，Scott等[12,13]研究者针对特定常见的两阶段SMART设计提出了一种模拟法（simulation approach），使第一阶段和第二阶段的随机化概率相等，让患者选择真正最佳AI的机会最大化。Artman等[11]主张利用最佳多次比较法（using multiple comparison with the best，MCB）[14-16]和蒙特卡洛模拟（Monte Carlo），计算所需的检验效能（power），以及实现80%检验效能所需样本量；并探讨在未嵌入调整变量的SMART中使用Q-learning算法来估算最佳AI[17]。Auyeung等[18]开展的SMART设计的临床试验，以接受高剂量干扰素-α治疗的转移性恶性黑色素瘤患者为研究对象，进行神经行为治疗，该试验的样本量估算采用了Scott[12,13]等提出的模拟法，以确保试验结果的有效性和可靠性。
3.2 多重随机化设定
SMART是一种多阶段试验设计（multi-stage randomized trial），根据个体对初始干预的反应确定最佳AI[19]。AI是一系列决策规则，由调整变量（tailoring variables）提供信息，这些规则根据个体的特征和/或对治疗的反应确定干预的不同阶段。SMART通常使用初始随机化将参与者分配到两种（或多种）治疗方案之一，然后在早期、中期的关键决策点上测量调整变量，根据测量结果指导个体患者的后续治疗决策。与随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）相似，SMART采用随机化使得研究者能够对干预方案的相对有效性进行有效因果推断，而非仅限于无法验证的假设[20,21]。不同的是，RCT的受试者会被随机分配至单一固定治疗组；而SMART中，患者可能会根据调整变量结果，重新随机分配接受后续治疗，分配过程可能采用预先随机化或实时（顺序）随机化方法[22]。无论选用何种分配方案，在每个关键决策点，参与者将被分配至其中一个嵌入式AI，从而接受相应的治疗序列。SMART可能会在整个过程中使用多个关键决策点和调整变量，其中，两个决策点最常见[23]。这也意味着参与者将被多次随机分配。
因此，与传统RCT相比，SMART的独特之处在于使用多重随机化来最终确定最佳嵌入式AI，即干预方式的不同组合及先后顺序。更为准确地说，SMART研究本身即是一项多重随机化（re-randomized）研究。
3.3 提高可行性和可接受性
SMART设计具有创新性，与双臂RCT存在显著差异。因此，临床研究中SMART的设计和实施仍存在诸多困难。针对此问题，Almirall等[24]研究者提出SMART预试验（pilot SMART）能够有效地应对可接受性与可行性方面的挑战。可行性主要涵盖两个方面：一是研究者是否能高效完成SMART研究过程中的各项环节，如病例招募、随机化等；二是AI措施是否能顺利实施。可接受性则涉及研究对象参与治疗的主动程度以及对于治疗（包含医护人员）的满意程度等。需要注意的是，在实施小规模的SMART预试验时，研究目的并非在于评估AI的疗效，因此在进行统计分析时，应避免对数据进行过度解读。相反，SMART预试验研究目标在于优化研究设计，评估研究方案及试验中所采用的治疗手段的可行性，同时评估患者对治疗方案的接受度、依从性[25]。总之，开展SMART预试验，能为筹备更大规模的全面SMART试验奠定坚实基础。
3.4 统计分析
频率学派统计（Frequentist statistics）方法，如t检验、卡方检验、F检验等，作为统计分析的重要工具，已广泛用于SMART设计的数据分析。然而，这些方法应用于SMART设计时，存在一定的局限性。例如面对期中分析，采用校正一类错误的方法，难于满足SMART设计的要求；其次针对个体治疗方案的调整，频率学派统计方法难以作出精确预测。而贝叶斯统计（Bayesian statistics）能结合先验信息以及收集到的数据，综合评价治疗效果；贝叶斯统计利用先验数据，有助于对个体治疗方案进行预测，在SMART设计中展现出明显优势。Chevret等[26]收集全球范围内贝叶斯适应性设计的相关文献，深入研究后表明，贝叶斯统计在临床试验设计和分析方面具有优势，是适合于SMART设计的统计方法。我们认为，频率学派统计与贝叶斯统计的综合运用，是未来SMART设计的主流分析方法。
使用SMART试验数据，对其嵌入AI进行比较时，务必充分考量SMART的特性。Nahum-Shani[27]提出了方差分析、线性回归和边际结构模型（marginal structural models，MSM）相结合的方法，用以分析嵌入式AI的数据。Lu[28]将此方法应用于单中心、多臂SMART试验，结合SMART设计与纵向数据的核心特点，同时考虑试验的时效性，得到更小的标准误，提高了统计效能。Dziak[29]面对SMART重复测量的二分类数据，构建混合效应模型（mixed-effects models）；并开展一个SMART试验进行验证，采用蒙特卡洛模拟证实了该方法的良好性能。
SMART设计在临床试验中面临诸多挑战，如样本量估计、随机化程序设定、提高患者依从性及统计分析等。研究者通过不断探索、比较分析、实践反馈，寻求解决办法。未来将拓展SMART设计在多领域应用，为研究者提供更有效、稳定的方案。
4 SMART设计可满足中医临床试验的需求
4.1 辨证论治实质是一种AI
辨证论治作为中医临床诊疗的基石，贯穿于整个诊疗过程。证具有个体差异性、时相性、空间性和动态性特征[30]：① 证的个体差异性。由于人的体质差异，故感受同一病邪，可能表现为不同的病证。即便同一病证，由于个体反应性差异，也可以表现出不同的症状。② 证的时相性。同一疾病，由于所处在阶段不同，临床表现各异，因而证也不同，以积聚为例，在初期、中期和晚期的不同阶段，证也会发生变化[31]。③ 证的空间性。如感冒，与不同地域的气候有关，形成风寒感冒证、风热感冒证、暑湿感冒证等。④ 证的动态性。疾病在内外环境多种因素共同作用下，不断发生变化，因此，证在疾病发展过程中也绝非固定不变，而是始终处于动态变化之中。中医辨证论治，充分考虑到证的个体差异性、时相性、空间性和动态性特征，是中医治疗手段在临床中取得疗效的关键所在，构成了中医与西医之显著区别。中医辨证论治作为一种以患者状态调整为导向（以平为期、阴平阳秘），随证施治、方随证变的诊疗方案，体现了一种连续的、个性化、动态的复杂干预过程，实际上，就是一种AI。
4.2 构建反映中医药特色评价方法的必要性
疗效评价方法应与临床定位相适应。中医和西医是两个不同的医学体系，西医的疗效评价模式，着重于患者群体的整体水平，以同质化的视角审视患者群。这种采用固定干预、标准证候、分层分组的群体化疗效评价思路，与适应性、动态化的中医个体化诊疗特点并不完全适应[32]。当前西医的评价体系，在全面展现中医药独特优势与特色方面存在局限性。其评价方式未能充分契合中医对疾病本质的认知规律，因此，现行的评价框架亟待完善。为了更准确地评估中医药的疗效与价值，有必要构建一套符合中医药特色的评价方法。这一新的评价方法将更能体现中医药的精髓与独特性，为中医药进一步发展提供有力支撑。
4.3 SMART可应用于中医临床试验
4.3.1 SMART设计与中医临床试验的适用性
SMART是一种专门解决ATS问题、构建AI的临床试验设计[33]，考虑患者特性制定个性化干预方案，并不断根据患者对治疗的反应动态调整干预措施，能够体现中医辨证论治的个体差异性、时相性、空间性和动态性，从而彰显中医个体化诊疗的优势与特点。在个体化、适应性的中医药临床疗效评价研究中，SMART能进一步优化方案，探索更符合临床实际需求的治疗，同时全面评估中医临床疗效的实际表现。
4.3.2 SMART应用于中医临床试验的前景
国内已有学者对SMART在中医药研究领域应用进行了探讨，如于亚南等[1]深入比较了SMART临床试验方法学特征与中医临床辨证施治特点，认为其能够用科学、客观的数据展示辨证论治的效果。曹卉娟等[34]指出，未来的中医非药物疗法的疗效评价研究，可以考虑采用SMART设计模式进行效果评价或实施应用相关的研究。卜志军等[35]展示了中医药领域应用SMART设计的样本量估算过程。孙源等[36]阐述中医药SMART设计数据整理及分析阶段的统计假设和统计分析思路方法，强调SMART设计中如何规范处理缺失数据的问题。
4.3.3 SMART应用于中医临床试验的实例
在中医SMART临床试验方面，我们探索性采用多中心、SMART两阶段设计，开展金匮泽泻汤加味辨证治疗痰湿型BPPV临床试验[37]（注册号：ChiCTR2100048603），试图证明SMART设计用于中医临床试验的可行性。如图1所示，第一阶段：为泽泻汤加味与敏使朗的RCT，入组患者被随机分配对照组（C）、试验组（TZ），分别接受敏使朗、泽泻汤加味治疗，服药2周后，根据主要疗效指标DHI作一次疗效评价，判断治疗是否有效决定第二阶段治疗方案。第二阶段：既往接受敏使朗（C）治疗的患者，评估有效则继续接受敏使朗（C）治疗，无效则替换为泽泻汤（TZ）。既往接受泽泻汤（TZ）治疗的患者，评估有效则继续接受泽泻汤（TZ）治疗，无效则进入随机化分组，替换为苓桂术甘汤（TL）或泽泻汤加量方（加量TZ）。
图1
SMART设计中医临床试验实例示意图
通过该试验，我们发现SMART的应用，能够实现随证/症加减，根据患者服药后的反应进行处方、用药及剂量的调整，更贴近中医“效不更方”“不效则更方”的临床实际，初步认为SMART可以应用于中医临床试验。
5 讨论
如何将循证医学技术方法应用于中医临床评价，是当前行业关注的焦点和难点。中医临床治疗强调辨证论治，注重随“证”与“症”加减，并根据患者服药后的反应适时调方。SMART作为一种根据患者特性制定个性化干预方案（即干预类型与剂量），并依据患者反应不断调整干预策略的试验设计，结合了临床医生主观能动性与随机化原则，能够有效地模拟真实临床实践中医生根据患者个体差异和病情变化进行个体化、适应性诊疗的过程。SMART能够提供科学、客观的数据展示辨证论治的成效，因此，是一种较为适宜用于评估中医辨证论治干预效果的试验设计方法。SMART设计有助于丰富中医药临床试验方法，为中医临床疗效评价探寻新的有效路径。鉴于其重要性，该设计在中医药临床研究中具备广泛推广和应用的价值。通过分析与探索性试验印证，我们发现SMART设计能够较好地满足中医临床试验的需求，有着广阔的发展前景，期为研究者在设计方案时提供有益的借鉴和启发。
近年来，现代医学逐渐重视且开始构建适应“个体化”医学的临床评价体系，重视对“个体”患者的临床特征、诊疗方案以及复杂干预措施的评估[1]。因此，适应性干预（adaptive interventions，AI）[2]被广泛关注和应用，特别是用于慢性、复发性疾病的治疗和慢病管理，譬如：肥胖、抑郁症、高血压、肿瘤、血液病等病症。然而，传统临床试验设计，主要针对的是对固定干预、非AI的评价。为满足AI的评价需求，一种创新的临床试验设计，顺序多重分配随机试验（sequential multiple assignment randomized trial，SMART）设计逐渐受到研究者关注，并引发相关领域的研究与实践。在国际上，SMART设计备受瞩目；与之相对的是，其在国内研究领域，认知与应用程度尚有待提高。因此，本文详细解析了SMART核心要素及实施关键，阐述了传统临床试验设计与中医“辨证论治”之间不相适应的制约因素，深入探讨SMART在中医临床试验中的应用价值。
1 AI是治疗和管理慢性复发性疾病的新模式
AI正在成为治疗和长期管理慢性复发性疾病的新模式。因为慢性复发性疾病的治疗方案，需要考虑治疗顺序和治疗变化的时间点，并收集治疗期间患者的有效性、安全性和依从性等指标来决定后续治疗，譬如：肥胖症、抑郁症、高血压病、肿瘤、血液病、免疫系统疾病等[3]。
AI是一系列决策规则，规定在治疗的决策阶段，是否、如何、何时、基于哪些措施来调整治疗方案，譬如：改变剂量（药物剂量、治疗强度）、改变治疗类型（药物治疗、物理治疗）等，也被称为动态治疗方案（dynamic treatment regimes，DTR）[4]，或适应性治疗策略（adaptive treatment strategy，ATS）[5,6]。
AI的构建涉及4个基本要素：① 关键决策点。治疗全过程中，设定一系列关键决策点，包括患者的访视节点（初诊、复诊、随访等）。值得关注的是，时间节点的确定，除了考虑离散时间因素外；还可以以患者事件为依据，例如在前期治疗阶段，何时对患者应答/无应答进行判定。② 治疗选项。每个关键决策点，匹配相应的治疗方案。治疗方案可以是单一的，也可以是多个，例如：更换药物；调整剂量（增加、减少、维持）；多种治疗手段的联用（药物+物理治疗）；或选择不同治疗强度（低、中、高）；此外，转诊策略也是一种可选方案（转至其它科室或专项门诊）。③ 调整变量（tailoring variables）。在每个关键决策点上，设定一个或多个调整变量。后续治疗方案如何选择，取决于本环节的关键测量指标，即调整变量个体或环境的特定属性，最常用的是对前一阶段治疗的有效/无效应答（response/non-response），还有病情的严重程度分级、并发症的数量、前一阶段治疗引发的副反应等。④ 决策规则。务必设置配套的决策规则，与各个关键决策点相对应，从而保证每位病人在各个关键决策点上，在调整变量值输入后遵循预设的决策规则，在众多治疗选项中精准匹配到一个或多个适宜的治疗方法。以中药治疗良性阵发性位置性眩晕（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）为例，一个决策规则如下：若在第一阶段治疗结束后（4周），评估发现眩晕残障程度评定量表（dizziness handicap inventory，DHI）降低≥15分，针对这部分患者，则维持上一阶段的药物治疗方案（效不更方）；若第一阶段治疗结束后（4周），评估发现DHI降低<15分，针对这部分患者，则进行换方治疗（不效更方）。
AI提供了一种操作策略的方法（例如，维持治疗、加药/减药、换药），产生个体化的动态治疗序列，充分考虑个体的实际需求，并随着病情变化，逐步调整和更换治疗方法。相较于固定干预，即对所有患者提供相同类型或剂量的干预，AI的优势日益显现。
2 SMART是AI研究的新方法
制定高质量AI时，需解答一系列关键问题，如：何时启动治疗、选择何种治疗方式、何时调整剂量、选择换药最佳时机、决定后续治疗方案、安排治疗顺序以及根据何种信息作出上述决策。然而，实操中，往往缺乏充足的经验证据和理论基础对这一系列问题进行解答。基于此，SMART作为一种新的试验设计，由美国密歇根大学统计学系与社会研究所的专家Murphy[7]基于Lavori和Dawson[8,9]的研究成果提出，旨在运用试验设计原则，提供上述问题的答案，从而建立最佳AI。
SMART的目标在于解决三个研究目的：① 分析不同干预阶段及方案的疗效差异，如第一阶段干预方案之间的差异，或无反应受试者的第二阶段干预方案之间的差异；② 比较嵌入式AI（即ATS）的优缺点；③ 确定最佳AI方案，包括干预类型、剂量/强度、换药时间、治疗先后顺序等因素。SMART是一种明确为建立经验支持的AI而开发的特殊类型的研究设计，使用试验设计原则来获得关于AI的关键问题的答案，从而完善理论模型、专家临床共识应用，构建最佳AI。
3 SMART设计的关键要素和实施要点
SMART是一种专门构建最佳AI的研究设计，由于AI具有两种特性[10]：① 个性化，根据患者个体特性和实际需求精准施策；② 适应性，即随着治疗进程的推进和患者需求的不断变化，适时调整干预措施。因此，SMART设计与实施需关注以下关键要素。
3.1 样本量估计
SMART设计的核心目标是构建最佳的AI。为此，必须确保纳入充足的样本量，从而具备检验最佳AI的效能，并以具有临床意义的样本量排除其他AI。SMART设计中，最具挑战性的环节便是如何确定合适的样本量[11]。为此，Scott等[12,13]研究者针对特定常见的两阶段SMART设计提出了一种模拟法（simulation approach），使第一阶段和第二阶段的随机化概率相等，让患者选择真正最佳AI的机会最大化。Artman等[11]主张利用最佳多次比较法（using multiple comparison with the best，MCB）[14-16]和蒙特卡洛模拟（Monte Carlo），计算所需的检验效能（power），以及实现80%检验效能所需样本量；并探讨在未嵌入调整变量的SMART中使用Q-learning算法来估算最佳AI[17]。Auyeung等[18]开展的SMART设计的临床试验，以接受高剂量干扰素-α治疗的转移性恶性黑色素瘤患者为研究对象，进行神经行为治疗，该试验的样本量估算采用了Scott[12,13]等提出的模拟法，以确保试验结果的有效性和可靠性。
3.2 多重随机化设定
SMART是一种多阶段试验设计（multi-stage randomized trial），根据个体对初始干预的反应确定最佳AI[19]。AI是一系列决策规则，由调整变量（tailoring variables）提供信息，这些规则根据个体的特征和/或对治疗的反应确定干预的不同阶段。SMART通常使用初始随机化将参与者分配到两种（或多种）治疗方案之一，然后在早期、中期的关键决策点上测量调整变量，根据测量结果指导个体患者的后续治疗决策。与随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）相似，SMART采用随机化使得研究者能够对干预方案的相对有效性进行有效因果推断，而非仅限于无法验证的假设[20,21]。不同的是，RCT的受试者会被随机分配至单一固定治疗组；而SMART中，患者可能会根据调整变量结果，重新随机分配接受后续治疗，分配过程可能采用预先随机化或实时（顺序）随机化方法[22]。无论选用何种分配方案，在每个关键决策点，参与者将被分配至其中一个嵌入式AI，从而接受相应的治疗序列。SMART可能会在整个过程中使用多个关键决策点和调整变量，其中，两个决策点最常见[23]。这也意味着参与者将被多次随机分配。
因此，与传统RCT相比，SMART的独特之处在于使用多重随机化来最终确定最佳嵌入式AI，即干预方式的不同组合及先后顺序。更为准确地说，SMART研究本身即是一项多重随机化（re-randomized）研究。
3.3 提高可行性和可接受性
SMART设计具有创新性，与双臂RCT存在显著差异。因此，临床研究中SMART的设计和实施仍存在诸多困难。针对此问题，Almirall等[24]研究者提出SMART预试验（pilot SMART）能够有效地应对可接受性与可行性方面的挑战。可行性主要涵盖两个方面：一是研究者是否能高效完成SMART研究过程中的各项环节，如病例招募、随机化等；二是AI措施是否能顺利实施。可接受性则涉及研究对象参与治疗的主动程度以及对于治疗（包含医护人员）的满意程度等。需要注意的是，在实施小规模的SMART预试验时，研究目的并非在于评估AI的疗效，因此在进行统计分析时，应避免对数据进行过度解读。相反，SMART预试验研究目标在于优化研究设计，评估研究方案及试验中所采用的治疗手段的可行性，同时评估患者对治疗方案的接受度、依从性[25]。总之，开展SMART预试验，能为筹备更大规模的全面SMART试验奠定坚实基础。
3.4 统计分析
频率学派统计（Frequentist statistics）方法，如t检验、卡方检验、F检验等，作为统计分析的重要工具，已广泛用于SMART设计的数据分析。然而，这些方法应用于SMART设计时，存在一定的局限性。例如面对期中分析，采用校正一类错误的方法，难于满足SMART设计的要求；其次针对个体治疗方案的调整，频率学派统计方法难以作出精确预测。而贝叶斯统计（Bayesian statistics）能结合先验信息以及收集到的数据，综合评价治疗效果；贝叶斯统计利用先验数据，有助于对个体治疗方案进行预测，在SMART设计中展现出明显优势。Chevret等[26]收集全球范围内贝叶斯适应性设计的相关文献，深入研究后表明，贝叶斯统计在临床试验设计和分析方面具有优势，是适合于SMART设计的统计方法。我们认为，频率学派统计与贝叶斯统计的综合运用，是未来SMART设计的主流分析方法。
使用SMART试验数据，对其嵌入AI进行比较时，务必充分考量SMART的特性。Nahum-Shani[27]提出了方差分析、线性回归和边际结构模型（marginal structural models，MSM）相结合的方法，用以分析嵌入式AI的数据。Lu[28]将此方法应用于单中心、多臂SMART试验，结合SMART设计与纵向数据的核心特点，同时考虑试验的时效性，得到更小的标准误，提高了统计效能。Dziak[29]面对SMART重复测量的二分类数据，构建混合效应模型（mixed-effects models）；并开展一个SMART试验进行验证，采用蒙特卡洛模拟证实了该方法的良好性能。
SMART设计在临床试验中面临诸多挑战，如样本量估计、随机化程序设定、提高患者依从性及统计分析等。研究者通过不断探索、比较分析、实践反馈，寻求解决办法。未来将拓展SMART设计在多领域应用，为研究者提供更有效、稳定的方案。
4 SMART设计可满足中医临床试验的需求
4.1 辨证论治实质是一种AI
辨证论治作为中医临床诊疗的基石，贯穿于整个诊疗过程。证具有个体差异性、时相性、空间性和动态性特征[30]：① 证的个体差异性。由于人的体质差异，故感受同一病邪，可能表现为不同的病证。即便同一病证，由于个体反应性差异，也可以表现出不同的症状。② 证的时相性。同一疾病，由于所处在阶段不同，临床表现各异，因而证也不同，以积聚为例，在初期、中期和晚期的不同阶段，证也会发生变化[31]。③ 证的空间性。如感冒，与不同地域的气候有关，形成风寒感冒证、风热感冒证、暑湿感冒证等。④ 证的动态性。疾病在内外环境多种因素共同作用下，不断发生变化，因此，证在疾病发展过程中也绝非固定不变，而是始终处于动态变化之中。中医辨证论治，充分考虑到证的个体差异性、时相性、空间性和动态性特征，是中医治疗手段在临床中取得疗效的关键所在，构成了中医与西医之显著区别。中医辨证论治作为一种以患者状态调整为导向（以平为期、阴平阳秘），随证施治、方随证变的诊疗方案，体现了一种连续的、个性化、动态的复杂干预过程，实际上，就是一种AI。
4.2 构建反映中医药特色评价方法的必要性
疗效评价方法应与临床定位相适应。中医和西医是两个不同的医学体系，西医的疗效评价模式，着重于患者群体的整体水平，以同质化的视角审视患者群。这种采用固定干预、标准证候、分层分组的群体化疗效评价思路，与适应性、动态化的中医个体化诊疗特点并不完全适应[32]。当前西医的评价体系，在全面展现中医药独特优势与特色方面存在局限性。其评价方式未能充分契合中医对疾病本质的认知规律，因此，现行的评价框架亟待完善。为了更准确地评估中医药的疗效与价值，有必要构建一套符合中医药特色的评价方法。这一新的评价方法将更能体现中医药的精髓与独特性，为中医药进一步发展提供有力支撑。
4.3 SMART可应用于中医临床试验
4.3.1 SMART设计与中医临床试验的适用性
SMART是一种专门解决ATS问题、构建AI的临床试验设计[33]，考虑患者特性制定个性化干预方案，并不断根据患者对治疗的反应动态调整干预措施，能够体现中医辨证论治的个体差异性、时相性、空间性和动态性，从而彰显中医个体化诊疗的优势与特点。在个体化、适应性的中医药临床疗效评价研究中，SMART能进一步优化方案，探索更符合临床实际需求的治疗，同时全面评估中医临床疗效的实际表现。
4.3.2 SMART应用于中医临床试验的前景
国内已有学者对SMART在中医药研究领域应用进行了探讨，如于亚南等[1]深入比较了SMART临床试验方法学特征与中医临床辨证施治特点，认为其能够用科学、客观的数据展示辨证论治的效果。曹卉娟等[34]指出，未来的中医非药物疗法的疗效评价研究，可以考虑采用SMART设计模式进行效果评价或实施应用相关的研究。卜志军等[35]展示了中医药领域应用SMART设计的样本量估算过程。孙源等[36]阐述中医药SMART设计数据整理及分析阶段的统计假设和统计分析思路方法，强调SMART设计中如何规范处理缺失数据的问题。
4.3.3 SMART应用于中医临床试验的实例
在中医SMART临床试验方面，我们探索性采用多中心、SMART两阶段设计，开展金匮泽泻汤加味辨证治疗痰湿型BPPV临床试验[37]（注册号：ChiCTR2100048603），试图证明SMART设计用于中医临床试验的可行性。如图1所示，第一阶段：为泽泻汤加味与敏使朗的RCT，入组患者被随机分配对照组（C）、试验组（TZ），分别接受敏使朗、泽泻汤加味治疗，服药2周后，根据主要疗效指标DHI作一次疗效评价，判断治疗是否有效决定第二阶段治疗方案。第二阶段：既往接受敏使朗（C）治疗的患者，评估有效则继续接受敏使朗（C）治疗，无效则替换为泽泻汤（TZ）。既往接受泽泻汤（TZ）治疗的患者，评估有效则继续接受泽泻汤（TZ）治疗，无效则进入随机化分组，替换为苓桂术甘汤（TL）或泽泻汤加量方（加量TZ）。
图1
SMART设计中医临床试验实例示意图
通过该试验，我们发现SMART的应用，能够实现随证/症加减，根据患者服药后的反应进行处方、用药及剂量的调整，更贴近中医“效不更方”“不效则更方”的临床实际，初步认为SMART可以应用于中医临床试验。
5 讨论
如何将循证医学技术方法应用于中医临床评价，是当前行业关注的焦点和难点。中医临床治疗强调辨证论治，注重随“证”与“症”加减，并根据患者服药后的反应适时调方。SMART作为一种根据患者特性制定个性化干预方案（即干预类型与剂量），并依据患者反应不断调整干预策略的试验设计，结合了临床医生主观能动性与随机化原则，能够有效地模拟真实临床实践中医生根据患者个体差异和病情变化进行个体化、适应性诊疗的过程。SMART能够提供科学、客观的数据展示辨证论治的成效，因此，是一种较为适宜用于评估中医辨证论治干预效果的试验设计方法。SMART设计有助于丰富中医药临床试验方法，为中医临床疗效评价探寻新的有效路径。鉴于其重要性，该设计在中医药临床研究中具备广泛推广和应用的价值。通过分析与探索性试验印证，我们发现SMART设计能够较好地满足中医临床试验的需求，有着广阔的发展前景，期为研究者在设计方案时提供有益的借鉴和启发。
