引用本文： 吴倩, 肖波. 癫痫导致认知功能障碍的生物学机制. 癫痫杂志, 2015, 1(1): 64-69. doi: 10.7507/2096-0247.20150010 复制
癫痫，不仅表现为反复地自发性痫性发作，亦常伴有认知功能障碍、精神行为改变甚至猝死。其中，认知功能障碍最为常见，并严重影响患者的日常生活质量。癫痫导致的认知功能障碍类型是早期研究的热门话题。近年来，研究癫痫导致认知功能障碍的发病机制已成为重点和热点。本文汇聚国内外主要研究成果及其结论，将癫痫导致认知功能障碍的生物学机制大体分为四类：① 神经动力学系统失衡；② 生物解剖结构损害；③ 神经功能网络及拓扑学改变；④ 基因及蛋白调控。因篇幅有限，现仅做简述，建议有兴趣的读者进一步深入阅读相关文献。
1 神经动力学系统机制
神经动力学系统包括神经元共振、神经元同步化放电、神经元短暂性放电。异常、过度的神经元群落的点燃效应或同步化放电是痫性发作的始动因素。然而，痫性发作一旦发生，甚至频繁发生，就会加重神经动力学系统失衡，表现为神经元共振增强、神经元高度同步化放电、神经元短暂性棘波样放电，这些变化又会对神经元之间的信号连接、神经元功能网络及拓扑学构象等产生影响，最终导致认知功能及行为的异常。
1.1 神经元共振及神经元同步化
视频脑电图显示，神经元共振及神经元同步化与人类认知、感觉、行为控制及睡眠等相关，在不同的脑区发生异常的神经元共振及同步化放电将会诱发不同的癫痫发作类型[1]。尽管极高频振动(振动波频>80 Hz)是皮层痫样放电的独立诱发因素，但是一些非典型的高频振动(约30 Hz的γ样振动)也同样能诱发癫痫[2]。同时，它们还与许多重要的认知行为相关，譬如信息处理能力、感觉、记忆力、行为控制力、感觉运动协调能力以及学习能力等。这种影响在儿童癫痫患者中尤为突出[3]。另外，神经元动力系统的失衡不仅能导致癫痫患者出现长期认知功能障碍，也是他们出现短暂性认知功能障碍的主要原因。国外学者将癫痫患者的短暂性认知功能障碍期称为“发作后状态(postictal state)”[4]。电生理显示，发作后状态仍然有小范围的异常神经元共振及同步化放电，而这些异常放电常导致患者短期内的注意力缺失、记忆受损、焦虑、抑郁、嗜睡、时空间倒错等。目前，对发作后状态的定义尚无具体的时间段划分，而继发其后的认知功能障碍是否存在部分性或完全性可逆也有待研究。然而，发作后状态导致的认识功能损害如果反复发生，将继发为不可逆的认知及情感功能障碍[5]。
1.2 神经元放电
发作间期癫痫样放电(Interictal epileptiform discharges,IEDs)定义为临床无痫性发作，在脑电图上记录到的单个或一系列发生的棘波或棘样复合波。神经生理学及功能影像学显示IEDs通过短暂地影响大脑的信息处理能力，或持续对功能脑区产生抑制效应，从而对认知功能及精神行为产生作用。IEDs并非一个完全独立的作用因素，患者的短暂性认知功能障碍、癫痫脑病、癫痫综合征、自闭症等既往病史，都能影响IEDs对认知功能产生作用的程度[6, 7]。另外IEDs的自身特征，即棘波的发生频率及发生部位、棘波样综合波的发生部位及作用时间也与认知功能障碍发生的类型有关。低频率的IEDs，主要影响大脑对信息的处理能力；高频率的IEDs，除降低大脑的信息处理能力以外，还会损害短期视觉记忆力以及视运动能力。IEDs的发生部位也对认知功能产生影响。左侧大脑半球的IEDs常导致语词贫乏；右侧大脑半球及枕部的IEDs常导致视空间信息处理力降低；海马部位的IEDs则主要导致记忆力损害。儿童大脑局灶性的IEDs常导致认知迟滞、行为乖张[6]。同时，系列发放的棘波样综合波常比单个棘波放电造成更严重的认知损害，它很可能是造成癫痫患者出现短暂性认知功能障碍的主要原因。有研究还发现，棘样波的发生时间也对认知功能障碍的类型有影响[8]。对于儿童而言，夜间频发的中央-颞部棘波主要损害视觉辨别力；白天发生的IEDs则主要损害信息处理速度、短期语词记忆以及视运动协调力，这种损害可以完全独立于癫痫或癫痫综合征的诊断。总体来说，相对于白天而言，夜间的棘波样放电造成的认知损害程度较重，而且长期在非快速眼动期间发生的IEDs将影响儿童神经心理发生过程，这些儿童还通常表现为找词困难[7]。当然，也有研究发现，睡眠过程中发生的IEDs其实并不影响认知功能，但这样的结论来自于某项多元回归统计，而临床证据尚为缺乏。较为普遍的观点是，睡眠中的癫痫发作会影响儿童的记忆力，但这一结论在近年来的研究中却遭到质疑，相反学者们发现，睡眠中的癫痫发作可能影响儿童的执行力，而非记忆力[9]。另外，IEDs对认知功能的影响，很好地解释了非惊厥性癫痫患者在临床上的认知功能损害表现[6-9]。
发作间期的棘波(Interictal spikes,IIS)是一种短暂的爆发性静电样放电，每次放电约持续250 ms，在自发性反复发作期最为常见。IIS主要来源于皮层下神经元的高度同步化放电，能够造成皮质联络网络的功能紊乱。IIS在青少年患者较为常见，常导致大脑信息处理能力减退。发生于前额部的IIS能够损害多种认知功能，如工作记忆、注意力、社交能力。目前关于IIS与认知功能相关的结论全部来自于啮齿类癫痫动物模型研究，这些结论未在人类癫痫患者中得到证实[10, 11]。
2 生物解剖学机制
2.1 海马
海马作为信息中继站，通过穿通纤维和前连合与枕叶、颞叶、顶叶、扣带回后部皮质以及对侧海马产生联系，形成网络。海马的功能紊乱是认知及行为异常的解剖学基础，而海马环路中神经元的兴奋网络、兴奋反馈回路以及兴奋抑制性网络则是癫痫发生发展的解剖学基础[12]。海马CA1区的位置细胞(place cells)能够帮助生物体识别自身所处环境的空间位置，当痫性发作发生时，位置细胞将出现功能紊乱，从而影响生物体的空间辨识力[13]。另外，癫痫发生后会刺激海马区新生神经元增殖、迁移并整合到原有的海马神经网络，新生神经元的正确整合直接影响海马相关的记忆力[14]。颞叶癫痫患者除记忆力以外的其他认知功能损害还与海马旁结构的容积改变相关。例如，颞叶癫痫患者的丘脑容积较正常人减少，故而部分颞叶癫痫患者还表现为执行力差。此外，突触可塑性及再可塑性也是癫痫导致认知功能障碍的结构基础，它们主要通过改变长时程增强(Long term potentiation,LTP)影响生物体的记忆功能[15, 16]。
海马硬化是颞叶癫痫的主要病理表现，但一些癫痫综合征及痫性发作，甚至阿尔茨海默病及额颞叶痴呆患者中也可见海马硬化。海马硬化表现为CA1区神经元脱失、神经胶质细胞增生、齿状回颗粒细胞层弥散、苔藓纤维出芽、海马齿状回区中间神经元增生。这些病理变化通过调控海马神经网络重塑以及突触重塑的过程而对认知功能产生影响[17, 18]。癫痫后齿状回病理变化是海马相关认知功能障碍的主要原因之一。齿状回、癫痫发生及认知功能损害之间的关系错综复杂[19]。 齿状回神经元胞体的树突表面可见许多棘状突起，长0.5～1.0 μm，粗0.5～ 2.0 μm，称树突棘，是形成突触的部位。树突棘受损会导致癫痫发生、学习力、记忆力障碍以及自动症。研究发现痫性发作不会对顶树突的长度和分支数量产生影响，但会减少基树突的总数。目前尚无证据证实顶树突的长度及分支量或基树突的总数与认知功能障碍是否有直接关联，但基树突形态及大小对海马相关的学习力及记忆力有直接影响[20, 21]。癫痫可能通过影响突触的长时程增强(LTP)或长时程抑制(Long term depression,LTD)来调控海马相关的学习力和记忆力。
2.2 皮质
从功能解剖学的角度来说，大脑脑叶各司其职，不同脑叶皮质受累发生癫痫，其产生的认知功能损害也不尽相同。但学者们还发现癫痫受累皮质的各种物理测量参数的改变也与认知功能障碍相关。颞叶癫痫中受累皮质(包括颞叶及颞叶外皮质)的面积、厚度及容积等均能影响认知，主要累及语言能力、执行力、运动速度以及智商等方面。功能磁共振发现颞叶癫痫病灶远端皮质增厚，而近端皮质，尤其是与海马相连的部分则变薄。与颞叶癫痫患者相似，额叶癫痫患者的皮质相关参数也发生类似变化，即病灶远端皮质增厚，而近端皮质变薄。在难治性额叶癫痫患者中，不仅病灶部位的皮质变薄，皮质容积也明显减少[22, 23]。所以，学者们认为从理论上讲，皮质的厚度、容积等参数的改变可能与癫痫患者出现认知功能障碍相关，目前尚无系统性的研究得出相关依据。
2.3 小脑
近来有研究证实痫性发作导致小脑的功能紊乱与癫痫患者的认知功能障碍有关。Hellwig等发现小脑容积的减少与颞叶癫痫患者的认知功能障碍相关[24]。但此方面的证据尚少，其机制也不甚明了，仍待进一步研究。
2.4 白质
白质位于皮质深面，由连合、联络和投射三类纤维组成。在中枢部，白质由神经元的轴突或长树突集聚而成，它不含胞体只有神经纤维，控制着神经元共享的信号，协调脑区之间的运作。研究发现不同部位的白质损害，可导致不同类型的认知损害：右颞部白质损害常致语言能力及执行力损害；胼胝体部白质损害常致语言能力及智力损害；左顶部白质损害常致语言能力损害。譬如，青少年肌阵挛性癫痫患者常有放射冠、胼胝体嘴部及体部、扣带回至颞叶的连接纤维、顶后部以及额叶等多部位的白质受累，而这些患者常伴有智力减退、执行力减弱等认知功能损害。在颞叶癫痫患者中，颞叶前部、内侧、同侧小脑半球连接纤维以及胼胝体压部等部位白质常受累，这些受累部位也与颞叶癫痫患者记忆力减退相关。在儿童失神发作的患者中，双侧丘脑间、胼胝体嘴部、脑干上部、前额部以及小脑半球后部等部位的白质常受累，而患儿则表现为全脑功能的减退，智力减退尤为突出[25-28]。这些均表明，白质受累与癫痫患者的认知功能障碍密切相关。
3 神经功能网络及拓扑学机制
在人类大脑中存在多个神经功能网络，与癫痫导致的认知功能障碍关系最为密切的主要有：静息态默认网络(Default mode network,DMN)，脑功能调节网络(Brain adaptive networks,BAN)，丘脑-前额叶网络(Thalamo-frontocortical network,TFN)。功能磁共振发现人脑在没有任务静息状态时存在一个“默认网络”,即静息态默认网络，该网络对内外环境的监测、情绪的加工和情景记忆的提取等起重要作用。DMN有多个节点(即脑功能区的连接点)，包括楔前叶、扣带回后部、靠近中线的额顶叶皮质等，这些节点均与认知功能有关。儿童难治性癫痫患者中DMN网络各节点连接减少，尤其是在扣带回旁皮质以及近中线的额顶叶皮质部分DMN连接显著减少，而这些患儿多表现为社交能力及自省力损害。同样，在颞叶癫痫伴海马硬化的患者中，DMN连接减少常见于病灶同侧海马旁回、中脑、岛叶、胼胝体等结构，这些患者有记忆力损害及情感障碍。另外，失神患者中，DMN减少多位于额叶、顶叶、颞叶等皮质，患者常表现为全脑功能损害，尤其是智能损害[29-32]。总之，无论是复杂部分性发作还是全面性发作，DMN的连接减少均已证明与相应发作类型导致的认知功能障碍相关。
脑功能调节网络已被证实存在，但其具体组成却尚未明了。研究认为脑功能调节网络的中心结构主要位于：右侧颞上回后部及周围结构，以及额中回。该调节网络主要对造成语言功能的损害性刺激产生适应性回应，从而在一定程度内保护语言功能[33]。人类大脑中是否还存在类似的功能调节网络能在一定程度上对其他的认知功能损害起到保护作用还有待进一步探索。在青少年肌阵挛癫痫中，丘脑-前额叶网络被认为可能与患者的认知功能障碍有关，但具体机制仍在研究中[34]。
最后，还需提到的是，癫痫网络的拓扑学性质研究是一个很有趣的研究领域，是研究连续性和连通性的一个数学分支。拓扑学主要研究“拓扑空间”在“连续变换”下保持不变的性质。随着功能影像学的发展，人类大脑的许多功能网络渐渐明了，一些学者发现脑功能网络在一定程度上遵循某些拓扑学变化原理。癫痫的研究者们也开始关注癫痫发作导致的大脑功能及结构网络的变化，并发现大脑功能网络在一定程度上也通过弹性形变、节点间连接、边缘扩张等方式保持自身性状的完整，但是这种通过拓扑学改变维持自身形状完整的调节方式对认知的影响是利是弊尚无定论。对于儿童癫痫患者而言，他们的脑组织具有更高的弹性和延展性，他们脑组织可以通过结构重组维持自身性状的完整，但是研究却发现，发生拓扑学改变的脑功能区，却正是导致患儿出现智能低下、执行力缺乏等认知功能障碍的责任改变。有部分学者认为，进一步研究脑功能区的拓扑学变化程度可以预测癫痫患者可能出现的认知功能障碍。学者们还发现，脑组织不仅在宏观网络的变化中遵循拓扑学原理，神经元在受到伤害性刺激时，也会在一定程度上通过拓扑学改变(主要是树突结构的改变)来维持自身性状的稳定[35-37]。人类大脑在受到如痫性发作、外伤等伤害性刺激时，可以在一定程度上通过拓扑学构象改变来维持自身性状的稳定，但这种性状的改变并不能保证其功能的完整性，但这种改变到底是大脑应对伤害性刺激的自我保护措施，还是大脑功能受损的早期表现，需要更多实验一探究竟。
4 基因及蛋白调控机制
癫痫发生后，脑内某些基因和蛋白水平的改变也与认知功能障碍的发生相关。由于涉及到的基因和蛋白种类繁多，本文不做细节介绍，只做简单分类列举，有兴趣者阅读相关文献。
癫痫认知功能障碍相关的基因和蛋白主要可以分为以下几类。
4.1 神经递质类物质及其受体
如γ-氨基丁酸(GABA)及其受体、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)及其受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)及其受体，谷氨酸能受体(如代谢型谷氨酸能受体7，mGlu7)，乙酰胆碱(Ach)及其受体，5-羟色胺(5-HT)等等[38-43]。这些神经递质的作用机制虽然不同，但均已证实在癫痫导致的认知功能障碍中起重要作用。
4.2 与癫痫综合征或伴有痫性发作的特殊综合征相关的基因
MECP2基因(与Rett综合征相关)，GABRG2基因、SCN1A基因和SCN2A基因(与Dravet综合征相关)[44-46]。这些基因不但与综合征的发生相关，而且与疾病患者的认知功能障碍密切相关。研究显示，条件性地干扰这些基因，可以在一定程度上对痫性发作及其认知功能障碍实现保护性干预。
4.3 氧化应激相关因素
痫性发作后可以刺激氧化应激反应，从而催生大量自由基，如果干预自由基的产生，可以部分逆转痫性发作后导致的神经元兴奋性增高、突触重塑、缺氧不耐受等“毒性”效应，从而改善认知损害。另外，氧化应激后产生的自由基能刺激过氧亚硝基阴离子(ONOO-)的产生，该阴离子能加重神经元的高兴奋性及缺氧程度，最终导致突触损害，影响认知。有些学者研究发现ATP的变化水平也可以通过调控长时程增强及长时程抑制效应而影响记忆力水平[47-49]。
4.4 其他基因
PCD19基因，Bcl基因家族、基因转录本(rs7294919，rs10784502，rs10494373)以及MicroRNA(miR-34a，miR-132，miR-134，miR-138，miR-184，miR-134等)[50-53]。
4.5 其他蛋白分子
包括BDNF，mTOR，PTEN，SNAP-25等[54-57]。属于4.4和4.5分类的基因或蛋白，虽有证据表明它们可能与癫痫患者的认知功能障碍有关，但大多尚未涉及到机制研究，这将是一个有前景的研究方向。
5 结语
综上所述，癫痫导致认知功能障碍的机制纷繁复杂，文中提及的几项主要影响因素并非独立作用，而是相互作用、相互影响。从开发临床新型治疗方法的角度来说，基因或蛋白水平的干预可能最具有临床价值，深入研究癫痫发生后基因或蛋白水平的改变及其调控机制，将有助于新的抗癫痫药物靶点的发现以及新型抗癫痫药物的研制和开发。然而，通过功能影像学等方法从神经元动力系统变化、生物解剖学损害、神经功能网络及拓扑学构象改变等方面预估或评估癫痫患者可能或已经出现的认知功能损害也非常重要，尽早对癫痫可能造成的认知功能障碍的类型、严重程度等进行预评估，就可以尽早帮助患者进行早期认知功能训练甚至辅以适当的药物治疗，从而使癫痫患者认知功能损害的程度最小化，提高其生活质量。
癫痫，不仅表现为反复地自发性痫性发作，亦常伴有认知功能障碍、精神行为改变甚至猝死。其中，认知功能障碍最为常见，并严重影响患者的日常生活质量。癫痫导致的认知功能障碍类型是早期研究的热门话题。近年来，研究癫痫导致认知功能障碍的发病机制已成为重点和热点。本文汇聚国内外主要研究成果及其结论，将癫痫导致认知功能障碍的生物学机制大体分为四类：① 神经动力学系统失衡；② 生物解剖结构损害；③ 神经功能网络及拓扑学改变；④ 基因及蛋白调控。因篇幅有限，现仅做简述，建议有兴趣的读者进一步深入阅读相关文献。
1 神经动力学系统机制
神经动力学系统包括神经元共振、神经元同步化放电、神经元短暂性放电。异常、过度的神经元群落的点燃效应或同步化放电是痫性发作的始动因素。然而，痫性发作一旦发生，甚至频繁发生，就会加重神经动力学系统失衡，表现为神经元共振增强、神经元高度同步化放电、神经元短暂性棘波样放电，这些变化又会对神经元之间的信号连接、神经元功能网络及拓扑学构象等产生影响，最终导致认知功能及行为的异常。
1.1 神经元共振及神经元同步化
视频脑电图显示，神经元共振及神经元同步化与人类认知、感觉、行为控制及睡眠等相关，在不同的脑区发生异常的神经元共振及同步化放电将会诱发不同的癫痫发作类型[1]。尽管极高频振动(振动波频>80 Hz)是皮层痫样放电的独立诱发因素，但是一些非典型的高频振动(约30 Hz的γ样振动)也同样能诱发癫痫[2]。同时，它们还与许多重要的认知行为相关，譬如信息处理能力、感觉、记忆力、行为控制力、感觉运动协调能力以及学习能力等。这种影响在儿童癫痫患者中尤为突出[3]。另外，神经元动力系统的失衡不仅能导致癫痫患者出现长期认知功能障碍，也是他们出现短暂性认知功能障碍的主要原因。国外学者将癫痫患者的短暂性认知功能障碍期称为“发作后状态(postictal state)”[4]。电生理显示，发作后状态仍然有小范围的异常神经元共振及同步化放电，而这些异常放电常导致患者短期内的注意力缺失、记忆受损、焦虑、抑郁、嗜睡、时空间倒错等。目前，对发作后状态的定义尚无具体的时间段划分，而继发其后的认知功能障碍是否存在部分性或完全性可逆也有待研究。然而，发作后状态导致的认识功能损害如果反复发生，将继发为不可逆的认知及情感功能障碍[5]。
1.2 神经元放电
发作间期癫痫样放电(Interictal epileptiform discharges,IEDs)定义为临床无痫性发作，在脑电图上记录到的单个或一系列发生的棘波或棘样复合波。神经生理学及功能影像学显示IEDs通过短暂地影响大脑的信息处理能力，或持续对功能脑区产生抑制效应，从而对认知功能及精神行为产生作用。IEDs并非一个完全独立的作用因素，患者的短暂性认知功能障碍、癫痫脑病、癫痫综合征、自闭症等既往病史，都能影响IEDs对认知功能产生作用的程度[6, 7]。另外IEDs的自身特征，即棘波的发生频率及发生部位、棘波样综合波的发生部位及作用时间也与认知功能障碍发生的类型有关。低频率的IEDs，主要影响大脑对信息的处理能力；高频率的IEDs，除降低大脑的信息处理能力以外，还会损害短期视觉记忆力以及视运动能力。IEDs的发生部位也对认知功能产生影响。左侧大脑半球的IEDs常导致语词贫乏；右侧大脑半球及枕部的IEDs常导致视空间信息处理力降低；海马部位的IEDs则主要导致记忆力损害。儿童大脑局灶性的IEDs常导致认知迟滞、行为乖张[6]。同时，系列发放的棘波样综合波常比单个棘波放电造成更严重的认知损害，它很可能是造成癫痫患者出现短暂性认知功能障碍的主要原因。有研究还发现，棘样波的发生时间也对认知功能障碍的类型有影响[8]。对于儿童而言，夜间频发的中央-颞部棘波主要损害视觉辨别力；白天发生的IEDs则主要损害信息处理速度、短期语词记忆以及视运动协调力，这种损害可以完全独立于癫痫或癫痫综合征的诊断。总体来说，相对于白天而言，夜间的棘波样放电造成的认知损害程度较重，而且长期在非快速眼动期间发生的IEDs将影响儿童神经心理发生过程，这些儿童还通常表现为找词困难[7]。当然，也有研究发现，睡眠过程中发生的IEDs其实并不影响认知功能，但这样的结论来自于某项多元回归统计，而临床证据尚为缺乏。较为普遍的观点是，睡眠中的癫痫发作会影响儿童的记忆力，但这一结论在近年来的研究中却遭到质疑，相反学者们发现，睡眠中的癫痫发作可能影响儿童的执行力，而非记忆力[9]。另外，IEDs对认知功能的影响，很好地解释了非惊厥性癫痫患者在临床上的认知功能损害表现[6-9]。
发作间期的棘波(Interictal spikes,IIS)是一种短暂的爆发性静电样放电，每次放电约持续250 ms，在自发性反复发作期最为常见。IIS主要来源于皮层下神经元的高度同步化放电，能够造成皮质联络网络的功能紊乱。IIS在青少年患者较为常见，常导致大脑信息处理能力减退。发生于前额部的IIS能够损害多种认知功能，如工作记忆、注意力、社交能力。目前关于IIS与认知功能相关的结论全部来自于啮齿类癫痫动物模型研究，这些结论未在人类癫痫患者中得到证实[10, 11]。
2 生物解剖学机制
2.1 海马
海马作为信息中继站，通过穿通纤维和前连合与枕叶、颞叶、顶叶、扣带回后部皮质以及对侧海马产生联系，形成网络。海马的功能紊乱是认知及行为异常的解剖学基础，而海马环路中神经元的兴奋网络、兴奋反馈回路以及兴奋抑制性网络则是癫痫发生发展的解剖学基础[12]。海马CA1区的位置细胞(place cells)能够帮助生物体识别自身所处环境的空间位置，当痫性发作发生时，位置细胞将出现功能紊乱，从而影响生物体的空间辨识力[13]。另外，癫痫发生后会刺激海马区新生神经元增殖、迁移并整合到原有的海马神经网络，新生神经元的正确整合直接影响海马相关的记忆力[14]。颞叶癫痫患者除记忆力以外的其他认知功能损害还与海马旁结构的容积改变相关。例如，颞叶癫痫患者的丘脑容积较正常人减少，故而部分颞叶癫痫患者还表现为执行力差。此外，突触可塑性及再可塑性也是癫痫导致认知功能障碍的结构基础，它们主要通过改变长时程增强(Long term potentiation,LTP)影响生物体的记忆功能[15, 16]。
海马硬化是颞叶癫痫的主要病理表现，但一些癫痫综合征及痫性发作，甚至阿尔茨海默病及额颞叶痴呆患者中也可见海马硬化。海马硬化表现为CA1区神经元脱失、神经胶质细胞增生、齿状回颗粒细胞层弥散、苔藓纤维出芽、海马齿状回区中间神经元增生。这些病理变化通过调控海马神经网络重塑以及突触重塑的过程而对认知功能产生影响[17, 18]。癫痫后齿状回病理变化是海马相关认知功能障碍的主要原因之一。齿状回、癫痫发生及认知功能损害之间的关系错综复杂[19]。 齿状回神经元胞体的树突表面可见许多棘状突起，长0.5～1.0 μm，粗0.5～ 2.0 μm，称树突棘，是形成突触的部位。树突棘受损会导致癫痫发生、学习力、记忆力障碍以及自动症。研究发现痫性发作不会对顶树突的长度和分支数量产生影响，但会减少基树突的总数。目前尚无证据证实顶树突的长度及分支量或基树突的总数与认知功能障碍是否有直接关联，但基树突形态及大小对海马相关的学习力及记忆力有直接影响[20, 21]。癫痫可能通过影响突触的长时程增强(LTP)或长时程抑制(Long term depression,LTD)来调控海马相关的学习力和记忆力。
2.2 皮质
从功能解剖学的角度来说，大脑脑叶各司其职，不同脑叶皮质受累发生癫痫，其产生的认知功能损害也不尽相同。但学者们还发现癫痫受累皮质的各种物理测量参数的改变也与认知功能障碍相关。颞叶癫痫中受累皮质(包括颞叶及颞叶外皮质)的面积、厚度及容积等均能影响认知，主要累及语言能力、执行力、运动速度以及智商等方面。功能磁共振发现颞叶癫痫病灶远端皮质增厚，而近端皮质，尤其是与海马相连的部分则变薄。与颞叶癫痫患者相似，额叶癫痫患者的皮质相关参数也发生类似变化，即病灶远端皮质增厚，而近端皮质变薄。在难治性额叶癫痫患者中，不仅病灶部位的皮质变薄，皮质容积也明显减少[22, 23]。所以，学者们认为从理论上讲，皮质的厚度、容积等参数的改变可能与癫痫患者出现认知功能障碍相关，目前尚无系统性的研究得出相关依据。
2.3 小脑
近来有研究证实痫性发作导致小脑的功能紊乱与癫痫患者的认知功能障碍有关。Hellwig等发现小脑容积的减少与颞叶癫痫患者的认知功能障碍相关[24]。但此方面的证据尚少，其机制也不甚明了，仍待进一步研究。
2.4 白质
白质位于皮质深面，由连合、联络和投射三类纤维组成。在中枢部，白质由神经元的轴突或长树突集聚而成，它不含胞体只有神经纤维，控制着神经元共享的信号，协调脑区之间的运作。研究发现不同部位的白质损害，可导致不同类型的认知损害：右颞部白质损害常致语言能力及执行力损害；胼胝体部白质损害常致语言能力及智力损害；左顶部白质损害常致语言能力损害。譬如，青少年肌阵挛性癫痫患者常有放射冠、胼胝体嘴部及体部、扣带回至颞叶的连接纤维、顶后部以及额叶等多部位的白质受累，而这些患者常伴有智力减退、执行力减弱等认知功能损害。在颞叶癫痫患者中，颞叶前部、内侧、同侧小脑半球连接纤维以及胼胝体压部等部位白质常受累，这些受累部位也与颞叶癫痫患者记忆力减退相关。在儿童失神发作的患者中，双侧丘脑间、胼胝体嘴部、脑干上部、前额部以及小脑半球后部等部位的白质常受累，而患儿则表现为全脑功能的减退，智力减退尤为突出[25-28]。这些均表明，白质受累与癫痫患者的认知功能障碍密切相关。
3 神经功能网络及拓扑学机制
在人类大脑中存在多个神经功能网络，与癫痫导致的认知功能障碍关系最为密切的主要有：静息态默认网络(Default mode network,DMN)，脑功能调节网络(Brain adaptive networks,BAN)，丘脑-前额叶网络(Thalamo-frontocortical network,TFN)。功能磁共振发现人脑在没有任务静息状态时存在一个“默认网络”,即静息态默认网络，该网络对内外环境的监测、情绪的加工和情景记忆的提取等起重要作用。DMN有多个节点(即脑功能区的连接点)，包括楔前叶、扣带回后部、靠近中线的额顶叶皮质等，这些节点均与认知功能有关。儿童难治性癫痫患者中DMN网络各节点连接减少，尤其是在扣带回旁皮质以及近中线的额顶叶皮质部分DMN连接显著减少，而这些患儿多表现为社交能力及自省力损害。同样，在颞叶癫痫伴海马硬化的患者中，DMN连接减少常见于病灶同侧海马旁回、中脑、岛叶、胼胝体等结构，这些患者有记忆力损害及情感障碍。另外，失神患者中，DMN减少多位于额叶、顶叶、颞叶等皮质，患者常表现为全脑功能损害，尤其是智能损害[29-32]。总之，无论是复杂部分性发作还是全面性发作，DMN的连接减少均已证明与相应发作类型导致的认知功能障碍相关。
脑功能调节网络已被证实存在，但其具体组成却尚未明了。研究认为脑功能调节网络的中心结构主要位于：右侧颞上回后部及周围结构，以及额中回。该调节网络主要对造成语言功能的损害性刺激产生适应性回应，从而在一定程度内保护语言功能[33]。人类大脑中是否还存在类似的功能调节网络能在一定程度上对其他的认知功能损害起到保护作用还有待进一步探索。在青少年肌阵挛癫痫中，丘脑-前额叶网络被认为可能与患者的认知功能障碍有关，但具体机制仍在研究中[34]。
最后，还需提到的是，癫痫网络的拓扑学性质研究是一个很有趣的研究领域，是研究连续性和连通性的一个数学分支。拓扑学主要研究“拓扑空间”在“连续变换”下保持不变的性质。随着功能影像学的发展，人类大脑的许多功能网络渐渐明了，一些学者发现脑功能网络在一定程度上遵循某些拓扑学变化原理。癫痫的研究者们也开始关注癫痫发作导致的大脑功能及结构网络的变化，并发现大脑功能网络在一定程度上也通过弹性形变、节点间连接、边缘扩张等方式保持自身性状的完整，但是这种通过拓扑学改变维持自身形状完整的调节方式对认知的影响是利是弊尚无定论。对于儿童癫痫患者而言，他们的脑组织具有更高的弹性和延展性，他们脑组织可以通过结构重组维持自身性状的完整，但是研究却发现，发生拓扑学改变的脑功能区，却正是导致患儿出现智能低下、执行力缺乏等认知功能障碍的责任改变。有部分学者认为，进一步研究脑功能区的拓扑学变化程度可以预测癫痫患者可能出现的认知功能障碍。学者们还发现，脑组织不仅在宏观网络的变化中遵循拓扑学原理，神经元在受到伤害性刺激时，也会在一定程度上通过拓扑学改变(主要是树突结构的改变)来维持自身性状的稳定[35-37]。人类大脑在受到如痫性发作、外伤等伤害性刺激时，可以在一定程度上通过拓扑学构象改变来维持自身性状的稳定，但这种性状的改变并不能保证其功能的完整性，但这种改变到底是大脑应对伤害性刺激的自我保护措施，还是大脑功能受损的早期表现，需要更多实验一探究竟。
4 基因及蛋白调控机制
癫痫发生后，脑内某些基因和蛋白水平的改变也与认知功能障碍的发生相关。由于涉及到的基因和蛋白种类繁多，本文不做细节介绍，只做简单分类列举，有兴趣者阅读相关文献。
癫痫认知功能障碍相关的基因和蛋白主要可以分为以下几类。
4.1 神经递质类物质及其受体
如γ-氨基丁酸(GABA)及其受体、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)及其受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)及其受体，谷氨酸能受体(如代谢型谷氨酸能受体7，mGlu7)，乙酰胆碱(Ach)及其受体，5-羟色胺(5-HT)等等[38-43]。这些神经递质的作用机制虽然不同，但均已证实在癫痫导致的认知功能障碍中起重要作用。
4.2 与癫痫综合征或伴有痫性发作的特殊综合征相关的基因
MECP2基因(与Rett综合征相关)，GABRG2基因、SCN1A基因和SCN2A基因(与Dravet综合征相关)[44-46]。这些基因不但与综合征的发生相关，而且与疾病患者的认知功能障碍密切相关。研究显示，条件性地干扰这些基因，可以在一定程度上对痫性发作及其认知功能障碍实现保护性干预。
4.3 氧化应激相关因素
痫性发作后可以刺激氧化应激反应，从而催生大量自由基，如果干预自由基的产生，可以部分逆转痫性发作后导致的神经元兴奋性增高、突触重塑、缺氧不耐受等“毒性”效应，从而改善认知损害。另外，氧化应激后产生的自由基能刺激过氧亚硝基阴离子(ONOO-)的产生，该阴离子能加重神经元的高兴奋性及缺氧程度，最终导致突触损害，影响认知。有些学者研究发现ATP的变化水平也可以通过调控长时程增强及长时程抑制效应而影响记忆力水平[47-49]。
4.4 其他基因
PCD19基因，Bcl基因家族、基因转录本(rs7294919，rs10784502，rs10494373)以及MicroRNA(miR-34a，miR-132，miR-134，miR-138，miR-184，miR-134等)[50-53]。
4.5 其他蛋白分子
包括BDNF，mTOR，PTEN，SNAP-25等[54-57]。属于4.4和4.5分类的基因或蛋白，虽有证据表明它们可能与癫痫患者的认知功能障碍有关，但大多尚未涉及到机制研究，这将是一个有前景的研究方向。
5 结语
综上所述，癫痫导致认知功能障碍的机制纷繁复杂，文中提及的几项主要影响因素并非独立作用，而是相互作用、相互影响。从开发临床新型治疗方法的角度来说，基因或蛋白水平的干预可能最具有临床价值，深入研究癫痫发生后基因或蛋白水平的改变及其调控机制，将有助于新的抗癫痫药物靶点的发现以及新型抗癫痫药物的研制和开发。然而，通过功能影像学等方法从神经元动力系统变化、生物解剖学损害、神经功能网络及拓扑学构象改变等方面预估或评估癫痫患者可能或已经出现的认知功能损害也非常重要，尽早对癫痫可能造成的认知功能障碍的类型、严重程度等进行预评估，就可以尽早帮助患者进行早期认知功能训练甚至辅以适当的药物治疗，从而使癫痫患者认知功能损害的程度最小化，提高其生活质量。