引用本文： 张恒, 方媛, 陈文静, 雷町, 程建, 周东, 刘凌, 鄢波. 手术时机对海绵状血管瘤所致癫痫疗效的影响. 癫痫杂志, 2015, 1(3): 198-202. doi: 10.7507/2096-0247.20150031 复制
颅内海绵状血管瘤(Cavernous hemangioma, 或Cavernoma)可能诱发癫痫，已被神经内外科学界广泛认识。但海绵状血管瘤所致癫痫的最佳治疗策略(包括药物治疗时间长短、非药物治疗方式选择、手术时机、手术方式、手术切除范围等)仍然未获得足够的高等级循证医学证据的支持，也未形成有约束效力的临床治疗指南[1]。这种现状使神经科医师在处理该疾病时产生困惑，也使患者在参与个体化治疗方案确定时无所适从。本研究报道四川大学华西医院神经外科在颅内海绵状血管瘤所致癫痫病例的治疗经验，并重点分析手术时机对癫痫治疗效果的影响，期望对进一步的规范化治疗提供依据。
资料与方法
1 研究对象
本研究回顾性分析四川大学华西医院神经外科2008年1月-2010年12月期间因继发癫痫而采用手术治疗的海绵状血管瘤病例。纳入标准：①入院主诉为癫痫发作；②术前症状学、影像学、长程视频脑电监测资料完整；③经神经内科、外科联合会诊确认其脑内幕上海绵状血管瘤为其致痫病变；④在华西医院神经外科接受癫痫外科手术治疗；⑤术后病理学证实为海绵状血管瘤；⑥术后随访时间不短于2年。
排除标准：①入院主诉非癫痫发作，(可能为出血或颅内高压)；②致痫病变并非海绵状血管瘤(例如外伤性癫痫)；③随访时间不足2年。
2 手术方法与术后随访
上述患者均在全麻下接受开颅手术治疗。手术中，根据病变位置开颅后，手术医师将12～32点栅状电极片(华科恒生)贴附于病变周围大脑皮质表面。由专职术中电生理技师使用BioLogic-128导术中脑电监测仪实时监测脑电(ECoG)。高通滤波选择1.0 Hz，低通滤波选择100 Hz，必要时开启60 Hz交流滤波。观察脑电时切换双极模式/参考模式。判断标准：将术区中探测到的发作间期散在棘波或亚临床脑电节律发放区定义为“刺激区(Irritative zone)”。手术医师切除海绵状血管瘤、周围皮质内的含铁血黄素沉着，以及非重要功能区的“刺激区”皮质。
术后患者仍然接受抗癫痫药物单药治疗，至少2年。2年后根据临床症状与长程视频脑电图结果决定是否停药。通过门诊随访，时间不短于2年。了解术后抗癫痫药物使用情况，术后神经系统功能有无改变，癫痫控制情况。癫痫手术治疗效果的分级采用ILAE新分级标准[2]，旧Engel疗效分级不再使用。
3 病例分组
根据患者病史时间长短分为两组：①病史时间不足/或等于5年；②病史时间超过5年。分别比较两组手术后癫痫发作的控制效果。
4 统计学方法
采用PASW Statistic 18软件对数据进行统计分析。使用Kaplan-Meier法进行两组疗效对比分析，P值＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1 一般资料
本研究共纳入海绵状血管瘤癫痫手术患者63例。性别比例男：女=41 ：22(65% ：35%)。年龄分布为15～56岁，中位数33岁。病史时间长度介于3个月～25年，均值(7.29±7.54)年，中位数4.5年。术前MRI诊断与术后病理诊断的吻合度100%。海绵状血管瘤所处的部位统计见表 1。各不同部位的海绵状血管瘤MRI影像学见图 1。患者痫性发作多样，发作类型按Lüders[3]统计，见表 2。
表1
颅内幕上海绵状血管瘤分布特征(例，%)
图1
不同部位的海绵状血管瘤在MRI影像学上的表现 a颞叶病变；b额叶病变；c顶叶病变；d枕叶病变；e、f右侧扣带回病变；g~i 1例涉及右侧颞、顶、枕叶的多脑叶病变；j为(g~i)患者术中片
表2
海绵状血管瘤所致痫性发作的类型
2 手术疗效与并发症
本组63例海绵状血管瘤所致癫痫患者，经开颅手术切除致痫病变与癫痫起源灶后，于手术后3个月在门诊进行短期随访，术后不定期通过门诊进行中期随访，随访时间不短于2年。使用ILAE新疗效评价分级系统分级(表 3)，3个月零痫性发作的病例数为54例(85.7%)，2年零痫性发作的病例数为51例(81.0%)。
表3
ILAE癫痫治疗效果评价分级与本组疗效
本组患者无手术死亡，死亡率为0。围手术期1个月内发生并发症包括：颅内感染1例(1.6%)，＜1/4象限视野缺损2例(3.2%)，轻偏瘫1例(1.6%)，头痛3例(4.8%)。手术2年远期并发症为视野缺损2例(3.2%)，其余短期并发症经康复治疗完全恢复。
3 不同病史长短病例疗效对比
本组63例海绵状血管瘤病例中，病史不足5年的38例，病史超过5年的25例；研究中据此将其分为两组：①＜5年组；②＞5年组。病史＜5年组术后2年随访ILAE-1级31/38例(81.6%)，ILAE-1～2级35/38例(92.1%)。病史＞5年组术后2年随访ILAE-1级病例14/25例(56.0%)，ILAE-1～2级病例16/25例(64.0%)。采用Kaplan-Meier曲线法分析两组零癫痫发作(ILAE疗效分级1～2级)的预后结局不同(图 2)，两组比较有统计学意义(P＜0.01)。
图2
Kaplan-Meier法分析病史长度不同的两组术后疗效
讨论
1 癫痫是最常见主诉
海绵状血管瘤是一种表现良性生物学行为的血管疾病，可能在中枢神经系统的任何部位发生，人群患病率0.4%～0.9%[4]。组织学研究表明，海绵状血管瘤是由扩张的、仅存血管内皮细胞的病理血管构成，这些病理血管中缺乏平滑肌和弹力纤维成分。这些病理性的血管团块周围包裹一层胶原组织，其中并无任何神经元胞体与轴突。再往外，就是附近的胶质增生带与(由陈旧性出血造成的)有含铁血黄素沉着的脑实质。与脑动静脉畸形不同，海绵状血管瘤没有高流量的动脉供血与显著的静脉引流[5]。病变内有时可以发现钙化或血栓形成，但这些特征并不具有鉴别意义。癫痫是海绵状血管瘤最常见的主诉，以癫痫为主诉的病例占所有颅内幕上海绵状血管瘤病例的74%，远高于位列第二的主诉：出血(8%)[6]。
2 疗法选择
在所有的癫痫患者中，大约65%可以通过抗癫痫药物获得令人满意的控制。在另一部分则被称之为药物难治性癫痫患者中，海绵状血管瘤位列病因学第三位，仅次于颞叶内侧硬化和颅内肿瘤。大量的临床经验积累表明外科手术切除海绵状血管瘤可显著提升癫痫发作的彻底控制率(各家报道70%～82%之间)[7]。海绵状血管瘤的开颅手术治疗，逐渐被大多数癫痫中心所接受[7-12]。有部分学者试图探索立体定向放射外科治疗海绵状血管瘤所致癫痫[13]。我们仔细检视其中被引用次数最高(33次)的一篇报道发现：该研究纳入的170例海绵状血管瘤病例中，仅39%的病例主诉为癫痫，与一般报道中海绵状血管瘤以癫痫为主诉的比例超过70%有明显差异，该研究可能存在严重的选择性偏倚。同时，该研究报道了放射治疗后癫痫“改善率”为45%，也远远低于一般手术治疗的彻底控制率(70%～82%)[14]。因此，立体定向放射外科这一新技术，要在海绵状血管瘤致癫痫的治疗领域大规模开展，还需要更有力的证据支持。
3 外科手术选择的时机
大规模的临床研究显示，对癫痫患者总体而言，药物足量的条件下，单药治疗有效率为47%，双药治疗有效率为13%，三药或三药以上治疗的有效率则仅有4%[3]。这意味着，在2种抗癫痫药物联用无效的情况下，再加用第3，4，5……甚至更多种抗癫痫药物，总体只能获得4%的有效机会。考虑到外科手术所能获得70%～82%的彻底控制率，海绵状血管瘤所致癫痫患者如果应用2种抗癫痫药物无效，就应当尽早接受外科手术治疗[15]。
目前我国医疗现状距离上述治疗模式仍有较大差距。在本组病例中仅有27例患者(42.8%)在患病2年内接受了手术治疗；38例(60.3%)在患病5年内接受了手术治疗，其余25例(39.7%)接受手术时患病时间已经超过了5年，病史最长一例是25年，远远超过了试验抗癫痫药物疗效所需要的时间。我们的疗效分析显示，早期手术的彻底控制率(92.1%)远远高于晚期手术(64.0%)。为什么晚期手术疗效欠佳？研究表明，癫痫患者脑内结构并非一成不变，随着每一次的癫痫发作，神经网络的可塑性导致病理性的神经网络一次次强化并扩散，这可能是长期发作癫痫患者外科手术治疗效果不佳的原因之一[16]。
4 如何进一步提高海绵状血管瘤所致癫痫的治疗效果
为什么仍有11%的患者在手术后仅获部分改善，且8%的患者无改善甚至加重？这是每一个从事癫痫外科的医师都需要深入思考的问题。除了上述长期发作导致的痫灶泛化原因，另一个可能的原因是：现有影像学技术无法显示微小海绵状血管瘤病灶。这个假说已经被德国学者Schlamann所证实，通过对比传统1.5 T，6 mm层厚的核磁共振图片，7 T核磁共振在一些病例脑内发现了大量1.5 T核磁上未能显影的微小海绵状血管瘤。这个研究预示着在未来更高精度的影像学可能进一步提高癫痫治疗的效果[4]。
海绵状血管瘤是最易诱发癫痫的颅内病变之一。高精度的MRI有助于发现微小的海绵状血管瘤病灶。对于病因为海绵状血管瘤的药物难治性癫痫，外科手术切除是首选方案。由于延迟手术可能降低总体手术治疗的效果，一旦确认患者对抗癫痫药物耐药，就应当向患者提出考虑手术的可能性。得益于神经科学界对海绵状血管瘤认识的加深，外科手术精度的提高，以及更高精度影像学进展，海绵状血管瘤所致癫痫的治疗效果还将在未来进一步提升。
颅内海绵状血管瘤(Cavernous hemangioma, 或Cavernoma)可能诱发癫痫，已被神经内外科学界广泛认识。但海绵状血管瘤所致癫痫的最佳治疗策略(包括药物治疗时间长短、非药物治疗方式选择、手术时机、手术方式、手术切除范围等)仍然未获得足够的高等级循证医学证据的支持，也未形成有约束效力的临床治疗指南[1]。这种现状使神经科医师在处理该疾病时产生困惑，也使患者在参与个体化治疗方案确定时无所适从。本研究报道四川大学华西医院神经外科在颅内海绵状血管瘤所致癫痫病例的治疗经验，并重点分析手术时机对癫痫治疗效果的影响，期望对进一步的规范化治疗提供依据。
资料与方法
1 研究对象
本研究回顾性分析四川大学华西医院神经外科2008年1月-2010年12月期间因继发癫痫而采用手术治疗的海绵状血管瘤病例。纳入标准：①入院主诉为癫痫发作；②术前症状学、影像学、长程视频脑电监测资料完整；③经神经内科、外科联合会诊确认其脑内幕上海绵状血管瘤为其致痫病变；④在华西医院神经外科接受癫痫外科手术治疗；⑤术后病理学证实为海绵状血管瘤；⑥术后随访时间不短于2年。
排除标准：①入院主诉非癫痫发作，(可能为出血或颅内高压)；②致痫病变并非海绵状血管瘤(例如外伤性癫痫)；③随访时间不足2年。
2 手术方法与术后随访
上述患者均在全麻下接受开颅手术治疗。手术中，根据病变位置开颅后，手术医师将12～32点栅状电极片(华科恒生)贴附于病变周围大脑皮质表面。由专职术中电生理技师使用BioLogic-128导术中脑电监测仪实时监测脑电(ECoG)。高通滤波选择1.0 Hz，低通滤波选择100 Hz，必要时开启60 Hz交流滤波。观察脑电时切换双极模式/参考模式。判断标准：将术区中探测到的发作间期散在棘波或亚临床脑电节律发放区定义为“刺激区(Irritative zone)”。手术医师切除海绵状血管瘤、周围皮质内的含铁血黄素沉着，以及非重要功能区的“刺激区”皮质。
术后患者仍然接受抗癫痫药物单药治疗，至少2年。2年后根据临床症状与长程视频脑电图结果决定是否停药。通过门诊随访，时间不短于2年。了解术后抗癫痫药物使用情况，术后神经系统功能有无改变，癫痫控制情况。癫痫手术治疗效果的分级采用ILAE新分级标准[2]，旧Engel疗效分级不再使用。
3 病例分组
根据患者病史时间长短分为两组：①病史时间不足/或等于5年；②病史时间超过5年。分别比较两组手术后癫痫发作的控制效果。
4 统计学方法
采用PASW Statistic 18软件对数据进行统计分析。使用Kaplan-Meier法进行两组疗效对比分析，P值＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1 一般资料
本研究共纳入海绵状血管瘤癫痫手术患者63例。性别比例男：女=41 ：22(65% ：35%)。年龄分布为15～56岁，中位数33岁。病史时间长度介于3个月～25年，均值(7.29±7.54)年，中位数4.5年。术前MRI诊断与术后病理诊断的吻合度100%。海绵状血管瘤所处的部位统计见表 1。各不同部位的海绵状血管瘤MRI影像学见图 1。患者痫性发作多样，发作类型按Lüders[3]统计，见表 2。
表1
颅内幕上海绵状血管瘤分布特征(例，%)
图1
不同部位的海绵状血管瘤在MRI影像学上的表现 a颞叶病变；b额叶病变；c顶叶病变；d枕叶病变；e、f右侧扣带回病变；g~i 1例涉及右侧颞、顶、枕叶的多脑叶病变；j为(g~i)患者术中片
表2
海绵状血管瘤所致痫性发作的类型
2 手术疗效与并发症
本组63例海绵状血管瘤所致癫痫患者，经开颅手术切除致痫病变与癫痫起源灶后，于手术后3个月在门诊进行短期随访，术后不定期通过门诊进行中期随访，随访时间不短于2年。使用ILAE新疗效评价分级系统分级(表 3)，3个月零痫性发作的病例数为54例(85.7%)，2年零痫性发作的病例数为51例(81.0%)。
表3
ILAE癫痫治疗效果评价分级与本组疗效
本组患者无手术死亡，死亡率为0。围手术期1个月内发生并发症包括：颅内感染1例(1.6%)，＜1/4象限视野缺损2例(3.2%)，轻偏瘫1例(1.6%)，头痛3例(4.8%)。手术2年远期并发症为视野缺损2例(3.2%)，其余短期并发症经康复治疗完全恢复。
3 不同病史长短病例疗效对比
本组63例海绵状血管瘤病例中，病史不足5年的38例，病史超过5年的25例；研究中据此将其分为两组：①＜5年组；②＞5年组。病史＜5年组术后2年随访ILAE-1级31/38例(81.6%)，ILAE-1～2级35/38例(92.1%)。病史＞5年组术后2年随访ILAE-1级病例14/25例(56.0%)，ILAE-1～2级病例16/25例(64.0%)。采用Kaplan-Meier曲线法分析两组零癫痫发作(ILAE疗效分级1～2级)的预后结局不同(图 2)，两组比较有统计学意义(P＜0.01)。
图2
Kaplan-Meier法分析病史长度不同的两组术后疗效
讨论
1 癫痫是最常见主诉
海绵状血管瘤是一种表现良性生物学行为的血管疾病，可能在中枢神经系统的任何部位发生，人群患病率0.4%～0.9%[4]。组织学研究表明，海绵状血管瘤是由扩张的、仅存血管内皮细胞的病理血管构成，这些病理血管中缺乏平滑肌和弹力纤维成分。这些病理性的血管团块周围包裹一层胶原组织，其中并无任何神经元胞体与轴突。再往外，就是附近的胶质增生带与(由陈旧性出血造成的)有含铁血黄素沉着的脑实质。与脑动静脉畸形不同，海绵状血管瘤没有高流量的动脉供血与显著的静脉引流[5]。病变内有时可以发现钙化或血栓形成，但这些特征并不具有鉴别意义。癫痫是海绵状血管瘤最常见的主诉，以癫痫为主诉的病例占所有颅内幕上海绵状血管瘤病例的74%，远高于位列第二的主诉：出血(8%)[6]。
2 疗法选择
在所有的癫痫患者中，大约65%可以通过抗癫痫药物获得令人满意的控制。在另一部分则被称之为药物难治性癫痫患者中，海绵状血管瘤位列病因学第三位，仅次于颞叶内侧硬化和颅内肿瘤。大量的临床经验积累表明外科手术切除海绵状血管瘤可显著提升癫痫发作的彻底控制率(各家报道70%～82%之间)[7]。海绵状血管瘤的开颅手术治疗，逐渐被大多数癫痫中心所接受[7-12]。有部分学者试图探索立体定向放射外科治疗海绵状血管瘤所致癫痫[13]。我们仔细检视其中被引用次数最高(33次)的一篇报道发现：该研究纳入的170例海绵状血管瘤病例中，仅39%的病例主诉为癫痫，与一般报道中海绵状血管瘤以癫痫为主诉的比例超过70%有明显差异，该研究可能存在严重的选择性偏倚。同时，该研究报道了放射治疗后癫痫“改善率”为45%，也远远低于一般手术治疗的彻底控制率(70%～82%)[14]。因此，立体定向放射外科这一新技术，要在海绵状血管瘤致癫痫的治疗领域大规模开展，还需要更有力的证据支持。
3 外科手术选择的时机
大规模的临床研究显示，对癫痫患者总体而言，药物足量的条件下，单药治疗有效率为47%，双药治疗有效率为13%，三药或三药以上治疗的有效率则仅有4%[3]。这意味着，在2种抗癫痫药物联用无效的情况下，再加用第3，4，5……甚至更多种抗癫痫药物，总体只能获得4%的有效机会。考虑到外科手术所能获得70%～82%的彻底控制率，海绵状血管瘤所致癫痫患者如果应用2种抗癫痫药物无效，就应当尽早接受外科手术治疗[15]。
目前我国医疗现状距离上述治疗模式仍有较大差距。在本组病例中仅有27例患者(42.8%)在患病2年内接受了手术治疗；38例(60.3%)在患病5年内接受了手术治疗，其余25例(39.7%)接受手术时患病时间已经超过了5年，病史最长一例是25年，远远超过了试验抗癫痫药物疗效所需要的时间。我们的疗效分析显示，早期手术的彻底控制率(92.1%)远远高于晚期手术(64.0%)。为什么晚期手术疗效欠佳？研究表明，癫痫患者脑内结构并非一成不变，随着每一次的癫痫发作，神经网络的可塑性导致病理性的神经网络一次次强化并扩散，这可能是长期发作癫痫患者外科手术治疗效果不佳的原因之一[16]。
4 如何进一步提高海绵状血管瘤所致癫痫的治疗效果
为什么仍有11%的患者在手术后仅获部分改善，且8%的患者无改善甚至加重？这是每一个从事癫痫外科的医师都需要深入思考的问题。除了上述长期发作导致的痫灶泛化原因，另一个可能的原因是：现有影像学技术无法显示微小海绵状血管瘤病灶。这个假说已经被德国学者Schlamann所证实，通过对比传统1.5 T，6 mm层厚的核磁共振图片，7 T核磁共振在一些病例脑内发现了大量1.5 T核磁上未能显影的微小海绵状血管瘤。这个研究预示着在未来更高精度的影像学可能进一步提高癫痫治疗的效果[4]。
海绵状血管瘤是最易诱发癫痫的颅内病变之一。高精度的MRI有助于发现微小的海绵状血管瘤病灶。对于病因为海绵状血管瘤的药物难治性癫痫，外科手术切除是首选方案。由于延迟手术可能降低总体手术治疗的效果，一旦确认患者对抗癫痫药物耐药，就应当向患者提出考虑手术的可能性。得益于神经科学界对海绵状血管瘤认识的加深，外科手术精度的提高，以及更高精度影像学进展，海绵状血管瘤所致癫痫的治疗效果还将在未来进一步提升。
