引用本文： 陈杰, 田欢, 雷町. 颞叶癫痫术后左乙拉西坦和拉莫三嗪联合用药与丙戊酸钠单药的疗效比较. 癫痫杂志, 2015, 1(3): 209-211. doi: 10.7507/2096-0247.20150033 复制
颞叶癫痫是药物难治性癫痫中最常见的一种类型，约占难治性的50％，但手术治疗效果已得到临床广泛认可[1-3]，患者术后一般需服用抗癫痫药物治疗2年以上，根据术后复查脑电图情况进行减药或停药。对于颞叶癫痫患者，术后可选用左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸钠等广谱抗癫痫药物[4]。现对四川大学华西医院神经外科2012年8月-2014年8月颞叶癫痫行手术治疗的患者，术后以左乙拉西坦和拉莫三嗪联合使用与单独应用丙戊酸钠治疗，且随访资料完整的186例病例进行分组比较，对术后用药的疗效及安全性进行分析。
资料与方法
1 一般资料
2012年8月-2014年8月颞叶癫痫行手术治疗的患者186例，其中男99例，女87例；年龄9～53岁，平均26岁。病程3～35年，平均12年。
2 临床表现
186例颞叶癫痫中复杂部分性发作46例，复杂部分性发作继发全身强直-阵挛性发作38例，单纯部分性发作23例，单纯部分性发作继发复杂部分性发作34例，单纯部分性发作继发全身强直-阵挛性发作19例，单纯全身强直-阵挛性发作26例。发作频率每月3～20次，术前均经正规抗癫痫药物治疗2年无效。
3 医技检查
3.1 影像学检查
所有患者行头颅3.0T MRI检查，包括冠状位海马成像。显示结构性异常154例，其中海马硬化122例，颞叶萎缩89例，脑软化灶42例，海绵状血管瘤12例，蛛网膜囊肿8例，节细胞瘤2例。
3.2 神经电生理检查
术前所有患者经标准长程头皮脑电图监测，其中157例监测过程中有癫痫发作。颞叶局限性痫样放电85例，额颞叶痫样放电(颞叶起始)32例，颞顶叶痫样放电(颞叶起始)18例，双颞叶痫样放电(一侧颞叶起始)22例。
4 手术方式
以术前脑电图及影像学检查结果为依据，行颞部马蹄形瓣入路，术中再次进行皮层和深部脑电图监测确认。行单纯前颞叶及海马切除141例，前颞叶及海马切除+其他脑叶致痫灶切除或低频热灼术45例。
5 分组及用药
患者术后根据入院顺序分为左乙拉西坦和拉莫三嗪联合用药组与丙戊酸钠单药组，两组均于术后2 d开始口服抗癫痫药物，入组患者均无其他神经系统疾病，血液分析及肝肾功能基本正常。联合用药组98例，男58例，女40例；年龄17～41岁，平均26.5岁。予口服左乙拉西坦片600～1 200 mg/d，平均900 mg/d，分2次口服；拉莫三嗪片200～400 mg/d，平均300 mg/d，分2次口服。单药组88例，男46例，女42例；年龄19～44岁，平均28.2岁。予口服丙戊酸钠缓释片400～1 200 mg/d，平均700 mg/d，分2次口服，有效血药浓度4～12 mg/L为标准。两组性别、年龄等一般情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
表1
两组患者一般临床资料
6 观察指标及标准
两组治疗效果按Engel标准进行评定[5]，即Ⅰ级：术后无癫痫发作；Ⅱ级：癫痫极少发作，每年1～2次；Ⅲ级：癫痫发作频率减少75％以上；Ⅳ级：无效。观察并比较两组的保留率及不良反应发生率，P值＜0.05为差异有统计学意义。
7 统计学方法
数据采用SPSS 13.0统计学软件进行处理。计数资料以率(％)表示，采用χ2检验，α=0.05为检验水准，P值＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1 疗效比较
所有患者术后医嘱下正规服用抗癫痫药物，根据临床发作情况、脑电图检查结果决定是否减药或停药。本研究随访12～48个月，平均23个月。疗效按Engel标准评定显示：联合用药组EngelⅠ级率为72.4％(71例)，Ⅱ级率为17.3％(17例)，Ⅲ级率为7.1％(7例)，Ⅳ级率为3.2％(3例)；单药组EngelⅠ级率为67.0％(59例)，Ⅱ级率为21.6％(19例)，Ⅲ级率为9.1％(8例)，Ⅳ级率为2.3％(2例)，两组术后抗癫痫治疗效果均较好，各级组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。
2 保留率及不良反应发生率比较
联合用药组出现不良反应15例(15.3％)；因不良反应更换药物退出研究9例，保留率为90.8％。15例中5例出现皮疹，其中2例减少药量后症状缓解，继续服用，3例减少药量后症状末缓解而换药；4例出现严重头晕不能正常学习而换药；1例明显恶心伴腹泻而换药；1例出现明显无力而换药；1例出现头晕，减少药量后症状消失，继续服用；2例恶心伴腹泻，减少药量后症状消失，继续服用；1例出现情绪易怒，减少药量后症状消失，继续服用。单药组出现不良反应32例(36.4％)；因不良反应更换药物退出研究17例，保留率为80.7％。32例中5例因出现丙戊酸钠脑病而换药；8例出现严重头痛、头晕换药；11例出现头晕，减少药量后症状消失，继续服用；4例出现血小板减少，加服升血小板药物，2周后复查正常，继续服用；4例出现肝功能异常(丙氨酸转氨酶＞60 U/L，正常值0～40 U/L)后换药。两组保留率、不良反应发生率比较差异有统计学意义，见表 2。
表2
两组保留率及不良反应率比较
讨论
目前认为颞叶是癫痫的好发部位，颞叶癫痫是难治性癫痫中最常见的类型，手术切除是治疗颞叶癫痫的有效手段[1-3]。由于手术本身的干扰及术后周围组织的胶质增生，仍可能引起癫痫发作，因此术后建议患者服用抗癫痫药物2年以上，术后的药物包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸钠等广谱抗癫痫药物，可明显提高患者的完全缓解率。本组患者均来自同一科室，应用同一评价标准，且手术方法和操作均采取相同术式，具有极大的相似性，研究结果表明术后联合用药组和丙戊酸钠单药组治疗效果均良好，EngelⅠ级分别达到69.7％和62.9％，两组间比较差异无统计学意义。左乙拉西坦拉为吡咯烷酮衍生物，其化学结构不同于传统的抗癫痫药物。具有较强的抗癫痫作用，其作用机制：①与脑内突触囊泡蛋白SV2A结合，与抑制痫性放电密切相关；②抑制海马CA1区锥体神经元高电压激活的N-型钙通道；③通过解除负性变构剂(β-carbolines和锌)对γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能和甘氨酸能神经元的抑制；④阻断大脑皮层GABA受体下调，并将下调的受体滞留于海马而增强GABA对神经元回路的抑制作用。体内和体外试验表明，本品未改变细胞特性和神经传递功能，对癫痫部分性和全身性发作有效。有效量和中毒量相差远，安全性较好[6, 7]。拉莫三嗪是一种封闭电压应用依从性的钠离子高通道阻滞剂，它产生一种应用和电压依从性阻滞持续的反复放电，同时抑制病理性谷氨酸释放(这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用)，也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。左乙拉西坦为新型部分性抗癫痫药物，不影响拉莫三嗪血药浓度，拉莫三嗪亦不影响左乙拉西坦的药代动力学特征[8-10]。丙戊酸钠被长期广泛应用于临床，但不良反应以胃肠系统异常(恶心、上腹痛和腹泻)、血小板减少等为主，严重时出现丙戊酸钠脑病[11]。本研究中，丙戊酸钠组4例产生丙戊酸钠脑病，经停药后好转，但一旦术后出现丙戊酸钠脑病，可能产生较为严重的后果。本研究中联合用药组保留率高于丙戊酸钠单药组，不良反应率也较丙戊酸钠单药组低，差异均有统计学意义。联合用药组不良反应表现为局部皮疹、嗜睡等，未出现Stevens-Johnson综合征等严重并发症；而丙戊酸钠单药组出现较严重的丙戊酸钠脑病。本研究结果显示颞叶癫痫患者手术后左乙拉西坦和拉莫三嗪联合用药与丙戊酸钠均可取得良好的疗效，为防止出现严重的不良反应，临床应根据患者病情缓慢加量，并在服药初期监测血小板水平及肝、肾功能。相对于丙戊酸钠，左乙拉西坦和拉莫三嗪严重不良反应发生率更低。
颞叶癫痫是药物难治性癫痫中最常见的一种类型，约占难治性的50％，但手术治疗效果已得到临床广泛认可[1-3]，患者术后一般需服用抗癫痫药物治疗2年以上，根据术后复查脑电图情况进行减药或停药。对于颞叶癫痫患者，术后可选用左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸钠等广谱抗癫痫药物[4]。现对四川大学华西医院神经外科2012年8月-2014年8月颞叶癫痫行手术治疗的患者，术后以左乙拉西坦和拉莫三嗪联合使用与单独应用丙戊酸钠治疗，且随访资料完整的186例病例进行分组比较，对术后用药的疗效及安全性进行分析。
资料与方法
1 一般资料
2012年8月-2014年8月颞叶癫痫行手术治疗的患者186例，其中男99例，女87例；年龄9～53岁，平均26岁。病程3～35年，平均12年。
2 临床表现
186例颞叶癫痫中复杂部分性发作46例，复杂部分性发作继发全身强直-阵挛性发作38例，单纯部分性发作23例，单纯部分性发作继发复杂部分性发作34例，单纯部分性发作继发全身强直-阵挛性发作19例，单纯全身强直-阵挛性发作26例。发作频率每月3～20次，术前均经正规抗癫痫药物治疗2年无效。
3 医技检查
3.1 影像学检查
所有患者行头颅3.0T MRI检查，包括冠状位海马成像。显示结构性异常154例，其中海马硬化122例，颞叶萎缩89例，脑软化灶42例，海绵状血管瘤12例，蛛网膜囊肿8例，节细胞瘤2例。
3.2 神经电生理检查
术前所有患者经标准长程头皮脑电图监测，其中157例监测过程中有癫痫发作。颞叶局限性痫样放电85例，额颞叶痫样放电(颞叶起始)32例，颞顶叶痫样放电(颞叶起始)18例，双颞叶痫样放电(一侧颞叶起始)22例。
4 手术方式
以术前脑电图及影像学检查结果为依据，行颞部马蹄形瓣入路，术中再次进行皮层和深部脑电图监测确认。行单纯前颞叶及海马切除141例，前颞叶及海马切除+其他脑叶致痫灶切除或低频热灼术45例。
5 分组及用药
患者术后根据入院顺序分为左乙拉西坦和拉莫三嗪联合用药组与丙戊酸钠单药组，两组均于术后2 d开始口服抗癫痫药物，入组患者均无其他神经系统疾病，血液分析及肝肾功能基本正常。联合用药组98例，男58例，女40例；年龄17～41岁，平均26.5岁。予口服左乙拉西坦片600～1 200 mg/d，平均900 mg/d，分2次口服；拉莫三嗪片200～400 mg/d，平均300 mg/d，分2次口服。单药组88例，男46例，女42例；年龄19～44岁，平均28.2岁。予口服丙戊酸钠缓释片400～1 200 mg/d，平均700 mg/d，分2次口服，有效血药浓度4～12 mg/L为标准。两组性别、年龄等一般情况比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。
表1
两组患者一般临床资料
6 观察指标及标准
两组治疗效果按Engel标准进行评定[5]，即Ⅰ级：术后无癫痫发作；Ⅱ级：癫痫极少发作，每年1～2次；Ⅲ级：癫痫发作频率减少75％以上；Ⅳ级：无效。观察并比较两组的保留率及不良反应发生率，P值＜0.05为差异有统计学意义。
7 统计学方法
数据采用SPSS 13.0统计学软件进行处理。计数资料以率(％)表示，采用χ2检验，α=0.05为检验水准，P值＜0.05为差异有统计学意义。
结果
1 疗效比较
所有患者术后医嘱下正规服用抗癫痫药物，根据临床发作情况、脑电图检查结果决定是否减药或停药。本研究随访12～48个月，平均23个月。疗效按Engel标准评定显示：联合用药组EngelⅠ级率为72.4％(71例)，Ⅱ级率为17.3％(17例)，Ⅲ级率为7.1％(7例)，Ⅳ级率为3.2％(3例)；单药组EngelⅠ级率为67.0％(59例)，Ⅱ级率为21.6％(19例)，Ⅲ级率为9.1％(8例)，Ⅳ级率为2.3％(2例)，两组术后抗癫痫治疗效果均较好，各级组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。
2 保留率及不良反应发生率比较
联合用药组出现不良反应15例(15.3％)；因不良反应更换药物退出研究9例，保留率为90.8％。15例中5例出现皮疹，其中2例减少药量后症状缓解，继续服用，3例减少药量后症状末缓解而换药；4例出现严重头晕不能正常学习而换药；1例明显恶心伴腹泻而换药；1例出现明显无力而换药；1例出现头晕，减少药量后症状消失，继续服用；2例恶心伴腹泻，减少药量后症状消失，继续服用；1例出现情绪易怒，减少药量后症状消失，继续服用。单药组出现不良反应32例(36.4％)；因不良反应更换药物退出研究17例，保留率为80.7％。32例中5例因出现丙戊酸钠脑病而换药；8例出现严重头痛、头晕换药；11例出现头晕，减少药量后症状消失，继续服用；4例出现血小板减少，加服升血小板药物，2周后复查正常，继续服用；4例出现肝功能异常(丙氨酸转氨酶＞60 U/L，正常值0～40 U/L)后换药。两组保留率、不良反应发生率比较差异有统计学意义，见表 2。
表2
两组保留率及不良反应率比较
讨论
目前认为颞叶是癫痫的好发部位，颞叶癫痫是难治性癫痫中最常见的类型，手术切除是治疗颞叶癫痫的有效手段[1-3]。由于手术本身的干扰及术后周围组织的胶质增生，仍可能引起癫痫发作，因此术后建议患者服用抗癫痫药物2年以上，术后的药物包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、丙戊酸钠等广谱抗癫痫药物，可明显提高患者的完全缓解率。本组患者均来自同一科室，应用同一评价标准，且手术方法和操作均采取相同术式，具有极大的相似性，研究结果表明术后联合用药组和丙戊酸钠单药组治疗效果均良好，EngelⅠ级分别达到69.7％和62.9％，两组间比较差异无统计学意义。左乙拉西坦拉为吡咯烷酮衍生物，其化学结构不同于传统的抗癫痫药物。具有较强的抗癫痫作用，其作用机制：①与脑内突触囊泡蛋白SV2A结合，与抑制痫性放电密切相关；②抑制海马CA1区锥体神经元高电压激活的N-型钙通道；③通过解除负性变构剂(β-carbolines和锌)对γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能和甘氨酸能神经元的抑制；④阻断大脑皮层GABA受体下调，并将下调的受体滞留于海马而增强GABA对神经元回路的抑制作用。体内和体外试验表明，本品未改变细胞特性和神经传递功能，对癫痫部分性和全身性发作有效。有效量和中毒量相差远，安全性较好[6, 7]。拉莫三嗪是一种封闭电压应用依从性的钠离子高通道阻滞剂，它产生一种应用和电压依从性阻滞持续的反复放电，同时抑制病理性谷氨酸释放(这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用)，也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。左乙拉西坦为新型部分性抗癫痫药物，不影响拉莫三嗪血药浓度，拉莫三嗪亦不影响左乙拉西坦的药代动力学特征[8-10]。丙戊酸钠被长期广泛应用于临床，但不良反应以胃肠系统异常(恶心、上腹痛和腹泻)、血小板减少等为主，严重时出现丙戊酸钠脑病[11]。本研究中，丙戊酸钠组4例产生丙戊酸钠脑病，经停药后好转，但一旦术后出现丙戊酸钠脑病，可能产生较为严重的后果。本研究中联合用药组保留率高于丙戊酸钠单药组，不良反应率也较丙戊酸钠单药组低，差异均有统计学意义。联合用药组不良反应表现为局部皮疹、嗜睡等，未出现Stevens-Johnson综合征等严重并发症；而丙戊酸钠单药组出现较严重的丙戊酸钠脑病。本研究结果显示颞叶癫痫患者手术后左乙拉西坦和拉莫三嗪联合用药与丙戊酸钠均可取得良好的疗效，为防止出现严重的不良反应，临床应根据患者病情缓慢加量，并在服药初期监测血小板水平及肝、肾功能。相对于丙戊酸钠，左乙拉西坦和拉莫三嗪严重不良反应发生率更低。
