为了验证在癫痫灶进行反应性神经刺激作为减少成人癫痫起源于一个或两个致痫灶的药物难治性部分性癫痫发作频率的辅助治疗方法的安全性及有效性。反应性局灶皮层刺激(Responsive focal cortical stimulation, RNS)的多中心随机对照双盲试验。对起源于一个或两个致痫灶的药物难治性部分性癫痫受试者进行皮下植入, 植入后1个月按1∶1随机分为真刺激及假刺激组。植入后第5个月过后, 所有受试者在一个开放标签期(Open label period, OLP)接受反应性神经刺激开放标签来完成2年的植入后随访。所有191例受试者进行了随机化。盲法期结束时真刺激组癫痫发作改变的百分比为37.9%, 假刺激组为17.3%(P=0.012, 广义估计方程)。开放标签期癫痫发作减少百分比中位数第1年为44%, 第2年为53%, 代表随着时间呈进行性且显著的改善(P＜0.000 1)。严重不良事件发生率在真刺激及假刺激组间无差异。不良事件与植入医疗设备、癫痫发作及其它癫痫治疗方法的已知风险是一致的。未出现神经心理功能或情绪方面的不良效应。反应性神经刺激治疗局灶性癫痫快速减少了部分性癫痫发作的频率, 显示了随时间癫痫发作减少率的改善, 耐受性良好, 安全性可接受。RNS系统为药物难治性部分性癫痫发作患者提供了一种新的治疗选择
引用本文： 樊京京, 杨华俊, 王群. 反应性神经刺激治疗成人局灶性药物难治性癫痫的中心试验结果. 癫痫杂志, 2016, 2(1): 81-88. doi: 10.7507/2096-0247.20160015 复制
依据国际抗癫痫联盟诊断标准，合理选择和应用两种抗癫痫药物后不能控制癫痫发作的，定义为难治性癫痫，30%~40%的部分性发作患者为难治性癫痫。这部分患者可能适合癫痫灶的手术切除或迷走神经刺激术。然而这些治疗方法并不一定对所有患者适合或有效。脑直流电刺激是一种治疗难治性部分发作性癫痫的方法。反应性局灶皮层刺激(Responsive focal cortical stimulation, RNS)(Neuro Pace, Inc., Mountain View, CA, USA)系统是通过一种颅内植入式神经刺激器，当检测到痫样活动时直接对致痫灶提供反应性刺激。其目的是在发作开始前中断痫样活动。
一项多中心随机双盲研究以假刺激为对照评估了反应性直流脑刺激作为单灶或双灶起源的成人药物难治性部分性癫痫的辅助治疗方法以减少癫痫发作频率的有效性及安全性。这项试验中盲法对照部分的有效性及安全性结果此前已有报道。本文提供了该试验开放标签期长达2年的随访期的研究结果。
方法
RNS系统是一个临床试用设备，通过RNS神经刺激器提供反应性皮层刺激，该刺激器是一种颅内植入性程序化神经刺激器，可以连接一个或两个通过外科手术根据癫痫灶位置放置于脑内的深部和/或硬脑膜下皮层带状导联(图 1)。在这同一导联上的4个电极中每一个都可以感知和产生刺激，共提供8个感知及刺激电极。神经刺激器持续感知皮层脑电活动，并由临床医师设置以检测特定的皮层脑电图(Electrocorticography, ECoG)异常，然后提供针对检测到的信号的反应性短暂脉冲。在大部分患者中，神经刺激器被设置为检测发作间期痫样异常并为之提供刺激。医师根据需要为每位患者调节检测及刺激参数以达到临床发作的最优控制。
图1
植入的RNS神经刺激器和Neuro Pace深部导联以及Neuro Pace皮层线样导联
参与RNS系统中心试验的受试者年龄范围为18～70岁，患有2种或2种以上抗癫痫药物(AEDs)未控制的部分发作性癫痫，平均每月有3次或3次以上致残性癫痫发作，并经过标准诊断检查定位了一处或二处致痫灶。致残性癫痫发作包括单纯部分运动性发作、复杂部分性发作和继发全面强直阵挛发作。通过癫痫发作日记对发作进行记录。植入迷走神经刺激器的受试者其迷走神经刺激器在基线期需处于关闭状态，在RNS系统植入前移除迷走神经刺激脉冲发生器(但不是导联)。
研究方案由所有参与研究的试验机构批准认可。所有患者均签署书面知情同意书。这项研究在www.clinicaltrials.gov注册(NCT00264810)。
中心试验设计见图 2。为了符合植入的条件，受试者需在12周基线期期间在稳定的AEDs治疗情况下，平均每月有3次或3次以上致残性癫痫发作。植入后前4周，神经刺激器被设置为感知和记录ECoG，但不传递刺激(术后稳定期)。然后受试者按1 :1被随机分为治疗组(真刺激)和对照组(无刺激组)两组。接下来4周(刺激最优期)对治疗组刺激参数进行调整，并持续12周的盲法评估期(Blinded evaluation period, BEP)。治疗组和对照组受试者在整个开放标签期均接受反应性刺激治疗，即从植入颅内电极第5个月开始并持续至植入后2年。AEDs在盲法评估期结束前保持不变但可在开放标签期调整。研究设计及流程如图 2所示。
图2
RNS系统中心研究设计
植入刺激器后的发作改变与植入前的基线进行比较。在盲法评估期间，最初的有效性结局是通过广义估计方程(Generalized estimating equation, GEE)模型来比较治疗组和对照组发作频率较基线的改变。在开放标签期，发作频率变化由与植入前基线相比每3个月的中位百分比变化表示，被称为反应率(50%或50%以上发作减少率的受试者百分比)。显著性由广义估计方程进行评估。
受试者的生活质量是应用癫痫患者生活质量量表(Quality of life in epilepsy inventory, QOLIE-89)在基线和植入后开放标签期的第1年和第2年进行评定。在总体QOLIE-89评分和原始评分的临床显著改善定义为T评分提高5分即0.5个标准差。QOLIE总分和原始评分的组平均变化应用配对单样本t检验与基线进行比较。
安全性用自发报告的不良事件的发生率及类型来评价，由研究者分类轻型或严重不良事件。一个不良事件如果导致住院或者侵入性操作，对受试者的急性期或长期健康存在显著风险或后果，或者引起严重伤害或死亡，则被定义为严重不良事件。不良事件被进一步分为设备相关(明确的或潜在的与RNS系统相关)或非设备相关，以及可预料和不可预料。一个独立数据监测委员会对所有不良事件进行回顾，并由另外一个委员会决定死亡是否符合突发的无法解释的死亡(Sudden unexplained death in epilepsy, SUDEP)的标准。
其他安全性评价包括基线期及植入后1年和2年的神经心理功能及情绪的评估。神经心理功能的标准化测试评估包括视觉和词汇记忆、语言及认知灵活性的多个领域。情绪通过总结情感状态调查的评分[贝克抑郁量表(Beck depression inventory, BDI-II)、情绪状态量表(Profile of mood states, POMS)和流行病学研究中心抑郁量表(Center for epidemiological studies depression scale, CES-D)]进行评估。
结果
从2006年5月-2009年5月在美国31个研究中心有191例受试者植入RNS系统。最后的受试者在2011年5月完成了为期2年的中心试验。植入受试者的人口统计学及基线特点如表 1所示。
表1
植入研究对象的基本信息及人口统计学(在191例植入RNS神经刺激器和导联的受试者中，50%(95例)有起源于颞叶内侧结构的癫痫发作。颞叶内侧发作中73%(69例)为双侧起源，18%(17例)为左侧起源，9%(9例)为右侧起源。17例左侧单侧起源受试者中的3例以及9例右侧单侧起源的受试者中的5例已经进行了外科手术切除。
所有191例植入的受试者进行了随机化。187例受试者完成了盲法评估期(植入后5个月)，182例受试者完成了至少为期1年的植入后随访，175例受试者完成了全部的2年植入后随访。受试者失访的原因如图 3所示。有379个的植入经验和超过328个患者年的反应性刺激的经验。这些受试者中的173例被纳入后续研究并增加随访7年(长期治疗研究)。这项研究正在进行。
图3
RNS系统中心研究受试者安排
1受试者倾向，而非指定; 2寻求其它治疗方法; 3 SUDEP(3例)、自杀、淋巴瘤各1例
默认检测设备在植入后被设置为监测ECoG信号的频率和功率的变化(用一个线路长度检测器)。检测依据医生想要检测的脑电形式来进行调整。对于大多数受试者来说，刺激参数最初被设置为频率200 Hz，脉冲宽度为160μs，爆发持续时间是100 ms；这些设置通常不变。电流幅度通常是从0.5 mA开始继而逐渐增至可耐受的程度。在开放标签期结束时，约有53.8%受试者刺激电流幅度< 4 mA，34.8%为4.0～7.9 mA，8.7%为8.0～11.9 mA。2.7%的受试者设定最大电流强度为12.0 mA。对于海马的刺激通常是由相邻的电极作为正极和负极(双电极)传递电流的，在新皮质的刺激则是所有电极作为正极而神经刺激器作为负极。刺激的总持续时间为5.9 min/d(中位数4.7 min/d)。75%的受试者接受< 7.3 min/d的刺激。
1 发作减少
在与植入前期相关的盲法评估期间，治疗组(37.9%)较对照组(17.3%)总致残性发作频率显著减少(P=0.012)。在与植入操作相关的初始癫痫发作减少后，治疗组中发作进行性减少，对照组回归基线发作频率，因此至盲法评估期间的最后1个月为止，治疗组发作频率减少达41.5%，而对照组为9.4%。在开放标签期应用反应性神经刺激治疗减少了被随机分配到对照组受试者的发作频率。在第2～5个月(植入后第6～9个月)的刺激后癫痫发作频率较植入前基线显著减少(P=0.04，配对t-检验)。
两组在开放标签期随着时间的推移均有癫痫发作的继续减少。癫痫发作减少的中位百分比及开放标签期每3个月的反应率如图 4所示。需要注意的是，在开放标签期所有受试者均接受反应性神经刺激。与植入前基线相比，发作减少的中位百分比第1年时为44%，第2年时为53%。应答率第1年时为44%，第2年时为55%。在开放标签期发作减少的中位百分比和反应率的持续改善，均具有统计学意义(P < 0.000 1)。
图4
*包括每3个月中有任何可用数据的所有受试者
癫痫发作频率减少的反应率和中位百分比
这项研究不能提供关于受试者亚组的结论；然而，进行描述性分析评估颞叶内侧起源(MTLE, n=90)与非颞叶内侧起源(non-MTLE, n=93)的受试者的反应，反应是相似的。在开放标签期结束时，颞叶内侧起源的受试者癫痫发作减少的中位百分比是55%，非颞叶内侧起源者为58%。
在开放标签期AEDs可以更换。AEDs保持稳定的受试者的反应与有任何形式药物改变的受试者相似。开放标签期数据可用的最后3个月，未改变AEDs的受试者(n=87)发作减少54%，增加AEDs剂量的(n=40)和停药或减少AEDs的(n=11)的受试者发作减少61%，既增加又减少AEDs的受试者(n=45)发作减少45%。因此，对反应性神经刺激的良好反应不取决于AEDs治疗方案的改变。
大部分受试者临床上发作频率显著减少，一些受试者无发作期延长。图 5显示了所有植入的受试者在最近3个月的开放标签数据期与基线相比，发作频率变化的百分比。82%的受试者(150/183)有发作频率的改善。54%的受试者(99/183)发作减少50%或更多，而有7%的受试者(13/183)发作增加50%或更多。9%的受试者(16/183)在参加中心研究的最后3个月完全没有发作。
图5
受试者癫痫发作频率的百分比变化：最近3个月
*包括在开放标签期≥3个月的183例受试者
对表 1中癫痫无发作的受试者(n=16)及发作减少50%或更多的受试者(n=13)的人口统计学特点进行了检验。除了两个特点，其它特点均相似。
这两个例外是：癫痫无发作受试者更可能是有一个致痫灶而不是二个(75%的无发作受试者，和41%的未达到无发作的受试者；P=0.01 χ2检验)，发作减少50%或更多的受试者(29岁，19～51岁)一定程度上较其他受试者(35岁，19～51岁)更年轻(P=0.03，t-检验)，尽管在癫痫持续时间上组间没有差异。这些差异的意义还不清楚，因为这项研究未能进行多项人口学特征的亚组分析。
2 生活质量
植入后1年和2年后生活质量的提高均具有统计学意义。生活质量以及在17个原始量表评分中的10个评分的改善在组间比较也具有统计学意义(P < 0.001)，第1年和第2年17评分量表中的10个(第2年，见图 6)。在QOLIE量表评分中无任何统计学意义上的显著下降。
图6
RNS神经刺激器和导联植入后2年QOLIE-89原始量表评分的变化
*提示与基线相比有显著差异(
3 不良事件
植入后2年期间191例受试者中2.5%或以上的受试者发生的癫痫相关不良事件如表 2所示。
表2
影响≥2.5%植入受试者的严重不良事件
所有发生在植入时或者植入手术后的第1个月内的癫痫相关不良事件均为可预料的，并且最终恢复且未遗留神经系统后遗症。植入后发生最频繁的不良事件是植入点感染，有5例受试者(2.6%)发生：其中1例有神经刺激器和导联外植。其他4例(2.1%)有颅内出血；这4例中有2例有术后硬膜外血肿且血肿被清除，第3例受试者有硬膜下血肿且血肿被清除，第4例受试者经CT检查后诊断为脑室内出血，住院观察1 d。其他发生在术后1个月内的不良事件有短暂性失用症和口吃(1例受试者)和再次手术调整颅内电极位置(1例受试者)。
在盲法期间(植入后第2～5个月)，治疗组和对照组受试者的不良事件发生率及类型无差异。在盲法期间唯一具有统计学意义的轻度不良事件是用AEDs的副作用，发生在6例对照组的受试者，而治疗组受试者未发生(P=0.013)。
盲法期间3例受试者共发生了5个不良事件，被认为是与设备相关。治疗组中1例受试者出现了复杂部分性发作频率增加相关的不良事件，对照组中的1例受试者出现了3次不良事件(一次是复杂部分性发作频率增加相关，一次是由于单纯部分性感觉性发作频率增加，一次则是与出现了一种新形式的单纯部分性感觉性发作有关；这属于不良事件，因为患者进行了短期住院观察)。第3例受试者住院期间有被认为是不良事件的视频脑电监测表现，因为手术是住院期间进行的。在盲法期间的其它不良事件被认为是不与设备相关的，包括2例受试者出现植入部位的感染(均归咎于癫痫发作相关的头外伤而不是设备相关)和2例受试者实行了修正导联位置的手术。
在开放标签时期，最常见的不良事件是将患者收住癫痫监测单元以进行视频脑电监测(13例受试者，7.0%)。开放标签期4例受试者对导联位置进行了修正。5例受试者导联损坏。这5例受试者中4例是颅骨钻孔处固定的深部导联损坏，第5例受试者其中一根导线在颅骨和钛合板之间受损，还有一根导线被不经意间切断了。这些被认为是不良事件，因为需要做手术重新放置导联。在标签公开期3例受试者出现植入点感染，其中1例受试者将设备外植。2例受试者出现硬膜外出血，归咎于癫痫发作相关的头外伤。这些受试者均未出现神经功能缺损的后果。
在开放标签期发作改变相关的不良事件包括复杂部分性发作(9例受试者，4.8%)或者全面性强直阵挛发作(7例受试者，3.7%)频率增高，以及全面性强直阵挛发作(7例受试者，3.7%)或者复杂部分性发作(2例受试者，1.1%)加重(严重程度或者持续时间增加)。还有3例受试者有单纯部分性运动性发作相关的不良事件；1例受试者的发作更加严重，另外2例受试者发作更加频繁。在每个病例中，这些都被认为不良事件，因为这些受试者需住院调整或服用AEDs和/或进行监测。没有受试者因为发作改变相关的不良事件而退出该试验。
在试验期间有6例受试者死亡。其中4例的死亡归咎于可能或明确的SUDEP；其中1例受试者被随机分到对照组，没有进行刺激。1例死于淋巴瘤，1例死于自杀。死于自杀的这例受试者既往有抑郁病史，包括情绪量表评分提示重度抑郁及高度抑郁症状，但研究人员认为入组时临床情况是稳定的。
4 神经心理功能和情绪
应用RNS系统治疗对神经心理功能没有负面影响。在盲法评估期间末神经心理评估评分变化的相对于基线进行组间比较，显示在认知变量上无负面影响，治疗组和对照组之间无差异。在植入后1年和2年后神经心理指标无减退，提示反应性神经刺激对神经心理功能无延迟或长期的不良作用。
对颞叶内侧癫痫和非颞叶内侧癫痫受试者的神经心理数据进行亚组分析。没有任何一组的任何指标出现减退。颞叶内侧癫痫受试者植入后1年和2年(P < 0.05)的认知灵活性(DKEFS画图流畅性测试)及视觉空间能力测评(WAIS-Ⅲ方块画图任务测试)的改善具有统计学意义。非颞叶内侧癫痫受试者在植入后1年和2年的语言的某些指标(波士顿命名测试)、认知灵活性(DKEFS画图流畅性测试)及口头表达能力的测评(WAIS-Ⅲ信息)的改善具有统计学意义。
应用RNS系统的治疗方法对情绪没有负面影响，情绪通过三个已经被验证的情绪量表进行评估。在盲法评估期末及开放标签期间没有任何评分是降低的。
对颞叶内侧癫痫的受试者(n=93)和非颞叶内侧癫痫的受试者(n=94)是分别进行BDI-II评分的评估。在基线，颞叶内侧癫痫受试者的平均BDI-II评分(12.6)较非颞叶内侧癫痫者(9.4；P < 0.01，双样本t-检验)显著偏高，提示更多的抑郁症状。在植入后1年和2年，非颞叶内侧癫痫受试者的BDI-II评分无加重。颞叶内侧癫痫受试者植入后1年(BDI降低2.8，P=0.012配对t-检验)及第2年(BDI降低2.3，P=0.049)的改善均有统计学意义。
结论
一项多中心随机对照双盲试验——RNS系统作为成人一个或二个致痫灶起源的药物难治性部分性癫痫的辅助治疗方法，已经证实了具有可接受的安全性且对癫痫发作频率的减少具有统计学意义并可长期维持。一般受试者有平均> 20年的癫痫病史，并且尽管服用多种AEDs仍有频繁的癫痫发作。大约1/3受试者已经接受了迷走神经刺激治疗，约1/3的受试者已经接受了外科手术治疗。这些受试者不考虑作为目前手术的候选者。
在相对于植入前期的盲法评估期间，治疗组受试者较对照组发作频率显著减少，具有统计学意义。最终，对于患者来说最重要的是长期疗效。应用RNS系统治疗癫痫时发作减少的程度在植入后第1年和第2年是呈逐渐升高的，且维持在50%左右。这些组的改善与AEDs的改变无关。因为有92%的颅内植入受试者完成了整个研究，这种改善不能归因于临床反应差的患者的退出。
其它治疗局灶性癫痫的神经刺激设备如迷走神经刺激(VNS)，及对丘脑前核发放预定深部脑刺激信号的刺激器，以及运动及精神疾病深部脑刺激治疗也有报道，随着时间的推移治疗效果增加。
刺激产生治疗作用的机制尚不清楚，但是根据持续的观察，治疗即刻及1～2年后的持续改善提示存在多种机制。刺激的即刻效果可能是通过局部细胞的抑制和/或兴奋效应介导的。其它即刻效果可能与脑血流的改变和轴突及星形胶质细胞周边神经递质的释放有关。后期及持续的治疗效果可能与突触可塑性、神经细胞发生及皮质重组的变化相关的神经网络改变有关。
治疗反应的临床意义是由总体生活质量、认知功能、人际关系和社会功能、总体健康及发作倾向的显著组改善来证实的。对于健康的沮丧和癫痫发作的担忧的改善与难治性癫痫患者生活质量的改善密切相关。
RNS系统的中心研究中得出的安全性数据证实了颅内植入风险较低，随着时间推移耐受性良好并且安全。不良事件发生率在治疗组(真刺激)及对照组(无刺激)间无差异。不良事件的发生于植入医学设备、癫痫发作和其它癫痫的治疗方法的已知风险相一致。应用RNS系统治疗不会引起神经心理功能及情绪任何方面的减退。
与治疗癫痫的颅内植入设备相关的特异不良事件包括出血、植入点感染和癫痫发作改变。应用RNS系统治疗癫痫的受试者发生急性和慢性出血及植入点感染的几率并不高于颅内植入电极定位癫痫灶，癫痫手术或深部脑刺激治疗运动疾病时发生出血或感染的几率。癫痫发作的不利变化在任何癫痫治疗试验中都是可以预料的，并可能代表对治疗反应差的患者癫痫发作的自然波动。RNS系统试验中癫痫发作相关的不良事件的数量不高于美国食品药品监督管理局(FDA)认可的作为部分性癫痫辅助治疗的AEDs随机对照试验。
至少有30%的成人部分性癫痫患者通过AEDs未能控制发作，出现影响生活质量的药物相关副作用，例如认知受损、疲劳、协调性问题、恶心或其它胃肠道症状的患者也占有类似的百分比。其中一些患者会考虑癫痫手术或迷走神经刺激术。然而，不是所有的患者均适合这些治疗方法或这些治疗方法并不总是有效。RNS系统中心试验的受试者均不适合癫痫手术，而且其中1/3患者迷走神经刺激术治疗失败。
尽管所有癫痫治疗方法都有风险，但什么都不做通常风险更大。发作较频繁的患者具有较差的认知功能；严重的焦虑、抑郁及自杀倾向；较差的工作状态；较低的生活质量；总体健康情况比癫痫发作较少的患者更差。患者没有必要达到完全的癫痫无发作以求体验积极的生活改变。癫痫发作频率的减少，及时达不到癫痫无发作，也可以改善情绪、工作状态、自知健康和生活质量等。这些发现加强了寻找可减轻癫痫发作负担的新治疗方法的需求。
对癫痫灶进行反应性神经刺激可以减少部分性癫痫的即刻及长期的发作频率，耐受性良好，对于多种AEDs治疗失败的频繁致残性局灶性发作的癫痫患者有着可接受的安全性，对生活质量的改善是持续的。AEDs常见的全身性不良反应不会发生在反应性神经刺激治疗上；协调性、胃肠道副作用，和过敏反应相关的不良事件，在盲法期治疗组不高于对照组。认知及情绪的总体指标没有减退。本研究的结果提示RNS系统为药物难治性部分性癫痫且不适合外科手术治疗的患者提供了一种新的治疗选择。
译自：ChristianneNHeck, David King-Stephens, AndrewDMassey, et al. Two-year seizure reduction in adults with medically intractable partial onset epilepsy treated with responsive neurostimulation: final results of the RNS System Pivotal trial. Epilepsia, 2014, 55(3) : 432-441.
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依据国际抗癫痫联盟诊断标准，合理选择和应用两种抗癫痫药物后不能控制癫痫发作的，定义为难治性癫痫，30%~40%的部分性发作患者为难治性癫痫。这部分患者可能适合癫痫灶的手术切除或迷走神经刺激术。然而这些治疗方法并不一定对所有患者适合或有效。脑直流电刺激是一种治疗难治性部分发作性癫痫的方法。反应性局灶皮层刺激(Responsive focal cortical stimulation, RNS)(Neuro Pace, Inc., Mountain View, CA, USA)系统是通过一种颅内植入式神经刺激器，当检测到痫样活动时直接对致痫灶提供反应性刺激。其目的是在发作开始前中断痫样活动。
一项多中心随机双盲研究以假刺激为对照评估了反应性直流脑刺激作为单灶或双灶起源的成人药物难治性部分性癫痫的辅助治疗方法以减少癫痫发作频率的有效性及安全性。这项试验中盲法对照部分的有效性及安全性结果此前已有报道。本文提供了该试验开放标签期长达2年的随访期的研究结果。
方法
RNS系统是一个临床试用设备，通过RNS神经刺激器提供反应性皮层刺激，该刺激器是一种颅内植入性程序化神经刺激器，可以连接一个或两个通过外科手术根据癫痫灶位置放置于脑内的深部和/或硬脑膜下皮层带状导联(图 1)。在这同一导联上的4个电极中每一个都可以感知和产生刺激，共提供8个感知及刺激电极。神经刺激器持续感知皮层脑电活动，并由临床医师设置以检测特定的皮层脑电图(Electrocorticography, ECoG)异常，然后提供针对检测到的信号的反应性短暂脉冲。在大部分患者中，神经刺激器被设置为检测发作间期痫样异常并为之提供刺激。医师根据需要为每位患者调节检测及刺激参数以达到临床发作的最优控制。
图1
植入的RNS神经刺激器和Neuro Pace深部导联以及Neuro Pace皮层线样导联
参与RNS系统中心试验的受试者年龄范围为18～70岁，患有2种或2种以上抗癫痫药物(AEDs)未控制的部分发作性癫痫，平均每月有3次或3次以上致残性癫痫发作，并经过标准诊断检查定位了一处或二处致痫灶。致残性癫痫发作包括单纯部分运动性发作、复杂部分性发作和继发全面强直阵挛发作。通过癫痫发作日记对发作进行记录。植入迷走神经刺激器的受试者其迷走神经刺激器在基线期需处于关闭状态，在RNS系统植入前移除迷走神经刺激脉冲发生器(但不是导联)。
研究方案由所有参与研究的试验机构批准认可。所有患者均签署书面知情同意书。这项研究在www.clinicaltrials.gov注册(NCT00264810)。
中心试验设计见图 2。为了符合植入的条件，受试者需在12周基线期期间在稳定的AEDs治疗情况下，平均每月有3次或3次以上致残性癫痫发作。植入后前4周，神经刺激器被设置为感知和记录ECoG，但不传递刺激(术后稳定期)。然后受试者按1 :1被随机分为治疗组(真刺激)和对照组(无刺激组)两组。接下来4周(刺激最优期)对治疗组刺激参数进行调整，并持续12周的盲法评估期(Blinded evaluation period, BEP)。治疗组和对照组受试者在整个开放标签期均接受反应性刺激治疗，即从植入颅内电极第5个月开始并持续至植入后2年。AEDs在盲法评估期结束前保持不变但可在开放标签期调整。研究设计及流程如图 2所示。
图2
RNS系统中心研究设计
植入刺激器后的发作改变与植入前的基线进行比较。在盲法评估期间，最初的有效性结局是通过广义估计方程(Generalized estimating equation, GEE)模型来比较治疗组和对照组发作频率较基线的改变。在开放标签期，发作频率变化由与植入前基线相比每3个月的中位百分比变化表示，被称为反应率(50%或50%以上发作减少率的受试者百分比)。显著性由广义估计方程进行评估。
受试者的生活质量是应用癫痫患者生活质量量表(Quality of life in epilepsy inventory, QOLIE-89)在基线和植入后开放标签期的第1年和第2年进行评定。在总体QOLIE-89评分和原始评分的临床显著改善定义为T评分提高5分即0.5个标准差。QOLIE总分和原始评分的组平均变化应用配对单样本t检验与基线进行比较。
安全性用自发报告的不良事件的发生率及类型来评价，由研究者分类轻型或严重不良事件。一个不良事件如果导致住院或者侵入性操作，对受试者的急性期或长期健康存在显著风险或后果，或者引起严重伤害或死亡，则被定义为严重不良事件。不良事件被进一步分为设备相关(明确的或潜在的与RNS系统相关)或非设备相关，以及可预料和不可预料。一个独立数据监测委员会对所有不良事件进行回顾，并由另外一个委员会决定死亡是否符合突发的无法解释的死亡(Sudden unexplained death in epilepsy, SUDEP)的标准。
其他安全性评价包括基线期及植入后1年和2年的神经心理功能及情绪的评估。神经心理功能的标准化测试评估包括视觉和词汇记忆、语言及认知灵活性的多个领域。情绪通过总结情感状态调查的评分[贝克抑郁量表(Beck depression inventory, BDI-II)、情绪状态量表(Profile of mood states, POMS)和流行病学研究中心抑郁量表(Center for epidemiological studies depression scale, CES-D)]进行评估。
结果
从2006年5月-2009年5月在美国31个研究中心有191例受试者植入RNS系统。最后的受试者在2011年5月完成了为期2年的中心试验。植入受试者的人口统计学及基线特点如表 1所示。
表1
植入研究对象的基本信息及人口统计学(在191例植入RNS神经刺激器和导联的受试者中，50%(95例)有起源于颞叶内侧结构的癫痫发作。颞叶内侧发作中73%(69例)为双侧起源，18%(17例)为左侧起源，9%(9例)为右侧起源。17例左侧单侧起源受试者中的3例以及9例右侧单侧起源的受试者中的5例已经进行了外科手术切除。
所有191例植入的受试者进行了随机化。187例受试者完成了盲法评估期(植入后5个月)，182例受试者完成了至少为期1年的植入后随访，175例受试者完成了全部的2年植入后随访。受试者失访的原因如图 3所示。有379个的植入经验和超过328个患者年的反应性刺激的经验。这些受试者中的173例被纳入后续研究并增加随访7年(长期治疗研究)。这项研究正在进行。
图3
RNS系统中心研究受试者安排
1受试者倾向，而非指定; 2寻求其它治疗方法; 3 SUDEP(3例)、自杀、淋巴瘤各1例
默认检测设备在植入后被设置为监测ECoG信号的频率和功率的变化(用一个线路长度检测器)。检测依据医生想要检测的脑电形式来进行调整。对于大多数受试者来说，刺激参数最初被设置为频率200 Hz，脉冲宽度为160μs，爆发持续时间是100 ms；这些设置通常不变。电流幅度通常是从0.5 mA开始继而逐渐增至可耐受的程度。在开放标签期结束时，约有53.8%受试者刺激电流幅度< 4 mA，34.8%为4.0～7.9 mA，8.7%为8.0～11.9 mA。2.7%的受试者设定最大电流强度为12.0 mA。对于海马的刺激通常是由相邻的电极作为正极和负极(双电极)传递电流的，在新皮质的刺激则是所有电极作为正极而神经刺激器作为负极。刺激的总持续时间为5.9 min/d(中位数4.7 min/d)。75%的受试者接受< 7.3 min/d的刺激。
1 发作减少
在与植入前期相关的盲法评估期间，治疗组(37.9%)较对照组(17.3%)总致残性发作频率显著减少(P=0.012)。在与植入操作相关的初始癫痫发作减少后，治疗组中发作进行性减少，对照组回归基线发作频率，因此至盲法评估期间的最后1个月为止，治疗组发作频率减少达41.5%，而对照组为9.4%。在开放标签期应用反应性神经刺激治疗减少了被随机分配到对照组受试者的发作频率。在第2～5个月(植入后第6～9个月)的刺激后癫痫发作频率较植入前基线显著减少(P=0.04，配对t-检验)。
两组在开放标签期随着时间的推移均有癫痫发作的继续减少。癫痫发作减少的中位百分比及开放标签期每3个月的反应率如图 4所示。需要注意的是，在开放标签期所有受试者均接受反应性神经刺激。与植入前基线相比，发作减少的中位百分比第1年时为44%，第2年时为53%。应答率第1年时为44%，第2年时为55%。在开放标签期发作减少的中位百分比和反应率的持续改善，均具有统计学意义(P < 0.000 1)。
图4
*包括每3个月中有任何可用数据的所有受试者
癫痫发作频率减少的反应率和中位百分比
这项研究不能提供关于受试者亚组的结论；然而，进行描述性分析评估颞叶内侧起源(MTLE, n=90)与非颞叶内侧起源(non-MTLE, n=93)的受试者的反应，反应是相似的。在开放标签期结束时，颞叶内侧起源的受试者癫痫发作减少的中位百分比是55%，非颞叶内侧起源者为58%。
在开放标签期AEDs可以更换。AEDs保持稳定的受试者的反应与有任何形式药物改变的受试者相似。开放标签期数据可用的最后3个月，未改变AEDs的受试者(n=87)发作减少54%，增加AEDs剂量的(n=40)和停药或减少AEDs的(n=11)的受试者发作减少61%，既增加又减少AEDs的受试者(n=45)发作减少45%。因此，对反应性神经刺激的良好反应不取决于AEDs治疗方案的改变。
大部分受试者临床上发作频率显著减少，一些受试者无发作期延长。图 5显示了所有植入的受试者在最近3个月的开放标签数据期与基线相比，发作频率变化的百分比。82%的受试者(150/183)有发作频率的改善。54%的受试者(99/183)发作减少50%或更多，而有7%的受试者(13/183)发作增加50%或更多。9%的受试者(16/183)在参加中心研究的最后3个月完全没有发作。
图5
受试者癫痫发作频率的百分比变化：最近3个月
*包括在开放标签期≥3个月的183例受试者
对表 1中癫痫无发作的受试者(n=16)及发作减少50%或更多的受试者(n=13)的人口统计学特点进行了检验。除了两个特点，其它特点均相似。
这两个例外是：癫痫无发作受试者更可能是有一个致痫灶而不是二个(75%的无发作受试者，和41%的未达到无发作的受试者；P=0.01 χ2检验)，发作减少50%或更多的受试者(29岁，19～51岁)一定程度上较其他受试者(35岁，19～51岁)更年轻(P=0.03，t-检验)，尽管在癫痫持续时间上组间没有差异。这些差异的意义还不清楚，因为这项研究未能进行多项人口学特征的亚组分析。
2 生活质量
植入后1年和2年后生活质量的提高均具有统计学意义。生活质量以及在17个原始量表评分中的10个评分的改善在组间比较也具有统计学意义(P < 0.001)，第1年和第2年17评分量表中的10个(第2年，见图 6)。在QOLIE量表评分中无任何统计学意义上的显著下降。
图6
RNS神经刺激器和导联植入后2年QOLIE-89原始量表评分的变化
*提示与基线相比有显著差异(
3 不良事件
植入后2年期间191例受试者中2.5%或以上的受试者发生的癫痫相关不良事件如表 2所示。
表2
影响≥2.5%植入受试者的严重不良事件
所有发生在植入时或者植入手术后的第1个月内的癫痫相关不良事件均为可预料的，并且最终恢复且未遗留神经系统后遗症。植入后发生最频繁的不良事件是植入点感染，有5例受试者(2.6%)发生：其中1例有神经刺激器和导联外植。其他4例(2.1%)有颅内出血；这4例中有2例有术后硬膜外血肿且血肿被清除，第3例受试者有硬膜下血肿且血肿被清除，第4例受试者经CT检查后诊断为脑室内出血，住院观察1 d。其他发生在术后1个月内的不良事件有短暂性失用症和口吃(1例受试者)和再次手术调整颅内电极位置(1例受试者)。
在盲法期间(植入后第2～5个月)，治疗组和对照组受试者的不良事件发生率及类型无差异。在盲法期间唯一具有统计学意义的轻度不良事件是用AEDs的副作用，发生在6例对照组的受试者，而治疗组受试者未发生(P=0.013)。
盲法期间3例受试者共发生了5个不良事件，被认为是与设备相关。治疗组中1例受试者出现了复杂部分性发作频率增加相关的不良事件，对照组中的1例受试者出现了3次不良事件(一次是复杂部分性发作频率增加相关，一次是由于单纯部分性感觉性发作频率增加，一次则是与出现了一种新形式的单纯部分性感觉性发作有关；这属于不良事件，因为患者进行了短期住院观察)。第3例受试者住院期间有被认为是不良事件的视频脑电监测表现，因为手术是住院期间进行的。在盲法期间的其它不良事件被认为是不与设备相关的，包括2例受试者出现植入部位的感染(均归咎于癫痫发作相关的头外伤而不是设备相关)和2例受试者实行了修正导联位置的手术。
在开放标签时期，最常见的不良事件是将患者收住癫痫监测单元以进行视频脑电监测(13例受试者，7.0%)。开放标签期4例受试者对导联位置进行了修正。5例受试者导联损坏。这5例受试者中4例是颅骨钻孔处固定的深部导联损坏，第5例受试者其中一根导线在颅骨和钛合板之间受损，还有一根导线被不经意间切断了。这些被认为是不良事件，因为需要做手术重新放置导联。在标签公开期3例受试者出现植入点感染，其中1例受试者将设备外植。2例受试者出现硬膜外出血，归咎于癫痫发作相关的头外伤。这些受试者均未出现神经功能缺损的后果。
在开放标签期发作改变相关的不良事件包括复杂部分性发作(9例受试者，4.8%)或者全面性强直阵挛发作(7例受试者，3.7%)频率增高，以及全面性强直阵挛发作(7例受试者，3.7%)或者复杂部分性发作(2例受试者，1.1%)加重(严重程度或者持续时间增加)。还有3例受试者有单纯部分性运动性发作相关的不良事件；1例受试者的发作更加严重，另外2例受试者发作更加频繁。在每个病例中，这些都被认为不良事件，因为这些受试者需住院调整或服用AEDs和/或进行监测。没有受试者因为发作改变相关的不良事件而退出该试验。
在试验期间有6例受试者死亡。其中4例的死亡归咎于可能或明确的SUDEP；其中1例受试者被随机分到对照组，没有进行刺激。1例死于淋巴瘤，1例死于自杀。死于自杀的这例受试者既往有抑郁病史，包括情绪量表评分提示重度抑郁及高度抑郁症状，但研究人员认为入组时临床情况是稳定的。
4 神经心理功能和情绪
应用RNS系统治疗对神经心理功能没有负面影响。在盲法评估期间末神经心理评估评分变化的相对于基线进行组间比较，显示在认知变量上无负面影响，治疗组和对照组之间无差异。在植入后1年和2年后神经心理指标无减退，提示反应性神经刺激对神经心理功能无延迟或长期的不良作用。
对颞叶内侧癫痫和非颞叶内侧癫痫受试者的神经心理数据进行亚组分析。没有任何一组的任何指标出现减退。颞叶内侧癫痫受试者植入后1年和2年(P < 0.05)的认知灵活性(DKEFS画图流畅性测试)及视觉空间能力测评(WAIS-Ⅲ方块画图任务测试)的改善具有统计学意义。非颞叶内侧癫痫受试者在植入后1年和2年的语言的某些指标(波士顿命名测试)、认知灵活性(DKEFS画图流畅性测试)及口头表达能力的测评(WAIS-Ⅲ信息)的改善具有统计学意义。
应用RNS系统的治疗方法对情绪没有负面影响，情绪通过三个已经被验证的情绪量表进行评估。在盲法评估期末及开放标签期间没有任何评分是降低的。
对颞叶内侧癫痫的受试者(n=93)和非颞叶内侧癫痫的受试者(n=94)是分别进行BDI-II评分的评估。在基线，颞叶内侧癫痫受试者的平均BDI-II评分(12.6)较非颞叶内侧癫痫者(9.4；P < 0.01，双样本t-检验)显著偏高，提示更多的抑郁症状。在植入后1年和2年，非颞叶内侧癫痫受试者的BDI-II评分无加重。颞叶内侧癫痫受试者植入后1年(BDI降低2.8，P=0.012配对t-检验)及第2年(BDI降低2.3，P=0.049)的改善均有统计学意义。
结论
一项多中心随机对照双盲试验——RNS系统作为成人一个或二个致痫灶起源的药物难治性部分性癫痫的辅助治疗方法，已经证实了具有可接受的安全性且对癫痫发作频率的减少具有统计学意义并可长期维持。一般受试者有平均> 20年的癫痫病史，并且尽管服用多种AEDs仍有频繁的癫痫发作。大约1/3受试者已经接受了迷走神经刺激治疗，约1/3的受试者已经接受了外科手术治疗。这些受试者不考虑作为目前手术的候选者。
在相对于植入前期的盲法评估期间，治疗组受试者较对照组发作频率显著减少，具有统计学意义。最终，对于患者来说最重要的是长期疗效。应用RNS系统治疗癫痫时发作减少的程度在植入后第1年和第2年是呈逐渐升高的，且维持在50%左右。这些组的改善与AEDs的改变无关。因为有92%的颅内植入受试者完成了整个研究，这种改善不能归因于临床反应差的患者的退出。
其它治疗局灶性癫痫的神经刺激设备如迷走神经刺激(VNS)，及对丘脑前核发放预定深部脑刺激信号的刺激器，以及运动及精神疾病深部脑刺激治疗也有报道，随着时间的推移治疗效果增加。
刺激产生治疗作用的机制尚不清楚，但是根据持续的观察，治疗即刻及1～2年后的持续改善提示存在多种机制。刺激的即刻效果可能是通过局部细胞的抑制和/或兴奋效应介导的。其它即刻效果可能与脑血流的改变和轴突及星形胶质细胞周边神经递质的释放有关。后期及持续的治疗效果可能与突触可塑性、神经细胞发生及皮质重组的变化相关的神经网络改变有关。
治疗反应的临床意义是由总体生活质量、认知功能、人际关系和社会功能、总体健康及发作倾向的显著组改善来证实的。对于健康的沮丧和癫痫发作的担忧的改善与难治性癫痫患者生活质量的改善密切相关。
RNS系统的中心研究中得出的安全性数据证实了颅内植入风险较低，随着时间推移耐受性良好并且安全。不良事件发生率在治疗组(真刺激)及对照组(无刺激)间无差异。不良事件的发生于植入医学设备、癫痫发作和其它癫痫的治疗方法的已知风险相一致。应用RNS系统治疗不会引起神经心理功能及情绪任何方面的减退。
与治疗癫痫的颅内植入设备相关的特异不良事件包括出血、植入点感染和癫痫发作改变。应用RNS系统治疗癫痫的受试者发生急性和慢性出血及植入点感染的几率并不高于颅内植入电极定位癫痫灶，癫痫手术或深部脑刺激治疗运动疾病时发生出血或感染的几率。癫痫发作的不利变化在任何癫痫治疗试验中都是可以预料的，并可能代表对治疗反应差的患者癫痫发作的自然波动。RNS系统试验中癫痫发作相关的不良事件的数量不高于美国食品药品监督管理局(FDA)认可的作为部分性癫痫辅助治疗的AEDs随机对照试验。
至少有30%的成人部分性癫痫患者通过AEDs未能控制发作，出现影响生活质量的药物相关副作用，例如认知受损、疲劳、协调性问题、恶心或其它胃肠道症状的患者也占有类似的百分比。其中一些患者会考虑癫痫手术或迷走神经刺激术。然而，不是所有的患者均适合这些治疗方法或这些治疗方法并不总是有效。RNS系统中心试验的受试者均不适合癫痫手术，而且其中1/3患者迷走神经刺激术治疗失败。
尽管所有癫痫治疗方法都有风险，但什么都不做通常风险更大。发作较频繁的患者具有较差的认知功能；严重的焦虑、抑郁及自杀倾向；较差的工作状态；较低的生活质量；总体健康情况比癫痫发作较少的患者更差。患者没有必要达到完全的癫痫无发作以求体验积极的生活改变。癫痫发作频率的减少，及时达不到癫痫无发作，也可以改善情绪、工作状态、自知健康和生活质量等。这些发现加强了寻找可减轻癫痫发作负担的新治疗方法的需求。
对癫痫灶进行反应性神经刺激可以减少部分性癫痫的即刻及长期的发作频率，耐受性良好，对于多种AEDs治疗失败的频繁致残性局灶性发作的癫痫患者有着可接受的安全性，对生活质量的改善是持续的。AEDs常见的全身性不良反应不会发生在反应性神经刺激治疗上；协调性、胃肠道副作用，和过敏反应相关的不良事件，在盲法期治疗组不高于对照组。认知及情绪的总体指标没有减退。本研究的结果提示RNS系统为药物难治性部分性癫痫且不适合外科手术治疗的患者提供了一种新的治疗选择。
译自：ChristianneNHeck, David King-Stephens, AndrewDMassey, et al. Two-year seizure reduction in adults with medically intractable partial onset epilepsy treated with responsive neurostimulation: final results of the RNS System Pivotal trial. Epilepsia, 2014, 55(3) : 432-441.
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