癫痫是一种神经系统常见疾病，绝大多数癫痫患者可以通过药物控制发作，但是仍有约1/3患者为药物难治性癫痫，在难治性癫痫中绝大多数为颞叶癫痫。对颞叶癫痫动物模型的研究有助于了解其发病机制、脑电改变及病理生理特点，为寻找其治疗方法有一定帮助。现就颞叶癫痫动物模型的制作方法、行为学表现、脑电改变及病理特征进行总结。目前常用颞叶癫痫动物模型有海人酸模型和匹罗卡品模型，两种模型均可以通过系统给药和局部给药方式实现，可以诱发急性癫痫持续状态，之后出现反复自发发作从而形成慢性癫痫模型。两种模型均可引发海马起源的痫样放电，造成海马神经元变性、胶质细胞增生及苔藓纤维出芽，与人类颞叶癫痫相似。
引用本文： 朱飞, 郎森阳, 王群. 颞叶癫痫动物模型. 癫痫杂志, 2016, 2(2): 151-154. doi: 10.7507/2096-0247.20160029 复制
癫痫是一种神经系统常见疾病，全世界大约有5 000万癫痫患者[1]，其中70%~80%患者可以通过药物治疗控制发作，但是仍有约1/3患者为药物难治性癫痫[2]。在难治性癫痫中绝大多数是颞叶癫痫[3, 4]。对于颞叶癫痫来说，约70%的患者具有药物抵抗性[5, 6]。对颞叶癫痫模型的研究可以帮助我们认识这种难治性疾病，了解颞叶癫痫发生后行为学特征、脑电变化及组织病理学改变[7]，并帮助我们明确颞叶癫痫的起源和演变，为寻找治疗方法以及手术定位起到一定帮助[8, 9]。
颞叶癫痫是部分性癫痫的主要类型[7]，主要表现为起源于海马、内嗅皮层或杏仁核的复杂部分发作[10]，常常在初始脑部损伤(如癫痫持续状态、脑炎、外伤或高热惊厥等)后出现自发性癫痫发作，期间存在一个不恒定的潜伏期，可以是数周、数月甚至数年[11]。颞叶内侧结构改变、海马硬化是颞叶癫痫的主要病理改变[12]。理想的颞叶癫痫动物模型应具备颞叶癫痫的以海马和杏仁核为起源的症状学特征；病理上特异的海马损伤和海马硬化；自发性反复发作；对大部分抗癫痫药物耐受。目前尚无一种动物模型能完全模拟人类颞叶癫痫的所有临床、病理及生理学等特征，有几种类型动物模型与人类颞叶癫痫相似，被广泛应用于颞叶癫痫的研究，最常见的有给予化学物质如谷氨酸受体激动剂海人酸(Kainic acid，KA)、胆碱能受体激动剂匹罗卡品(Pilocarpine，PILO)、破伤风毒素等的化学致痫模型，以及电刺激杏仁核或海马的电点燃模型，其中以KA模型和PILO模型最常用。本研究主要介绍KA和PILO颞叶癫痫模型。
颞叶癫痫模型分为两种类型：痫性发作模型和癫痫模型。痫性发作模型表现为神经毒性物质导致的一次急性全面发作，而癫痫模型以刺激后出现反复自发性癫痫发作为特征。KA或PILO均可以在注射后诱发急性癫痫持续状态(Status epilepticus，SE)，在SE后数天到数周绝大多数动物会发展成为反复自发癫痫发作[13]。
KA和PILO均可以通过系统给药和局部给药两种方式实现，系统给药可以通过腹腔、皮下及静脉给药实现，以腹腔注射最常见。系统给药的优点是操作方便，但是存在诸多缺点：① 神经损害不集中，损伤范围广，涉及到海马以外区域；② 形成双侧海马损伤，而人类颞叶癫痫往往是单侧受损；③ 死亡率高；④ 对于小鼠而言，系统给药的模型成功率及存活率低[14, 15]。局部给药可以通过海马、杏仁核或皮层局部注射来实现，损伤较局限、集中，而且局部给药引发单侧海马硬化，这与人类颞叶癫痫病理表现更为相似。但是颅内给药需要麻醉和手术，相比系统给药来说技术要求高而且费时。
颞叶癫痫动物模型通常选取大鼠作为研究对象，在某些实验中也选用小鼠作为研究对象[16, 17]。多数实验选取200~325 g或P40~60鼠龄的SD或Wistar大鼠作为研究对象[7, 18-20]。以下主要介绍大鼠颞叶癫痫动物模型。
1 海人酸颞叶癫痫模型
KA是一种具有强烈兴奋作用和致痫作用的离子型谷氨酸受体激动剂，通过作用于突触后膜非NMDA受体，产生兴奋性突触后电位，导致癫痫发作。KA模型最初由Ben-Ari发明[21, 22]，目前被广泛应用颞叶癫痫。
1.1 模型操作
1.1.1 系统给药
大鼠麻醉后腹腔注射KA(5 mg/kg)，大约30 ~ 120 min大鼠出现SE。如果不出现发作可每隔1 h追加相同剂量，直至出现SE。一般注射1~4次后可以出现SE。SE持续1 h后腹腔注射地西泮终止发作(4 mg/kg)，如果发作仍不能控制可以24 h内追加相同剂量[23]。
1.1.2 局部给药
局部给药可以通过海马、杏仁核、皮层或侧脑室给药实现，其中以海马给药最常见。
海马局部给药步骤：大鼠麻醉后将其俯卧位固定于立体定向仪上，剪除头部毛发，局部消毒。沿大鼠头部正中线切开头皮约10 mm切口，用双氧水腐蚀颅骨上腱膜及颅骨外膜，暴露前囟及冠状缝。立体定向微量注射器注射KA(4 μg/kg)。注射点为 左侧海马CA3区：前囟后3.0~3.5 mm，中线旁1.4~ 2.2 mm，皮层下3.5~4.0 mm[14, 18]。调整微量注射器注射速度，使KA在10 min内缓慢、匀速注射完毕，留置5 min后缓慢退出注射器。采用相同立体坐标在右侧海马CA3区用不锈钢双极导联记录脑电放电。
1.2 行为学特征
海马注射KA通常在注射后5~60 min出现急性期惊厥性SE[24-29]。SE定义为4~5级发作至少持续5 min，期间没有恢复正常行为[30]。急性期动物表现为静止不动，之后出现面部阵挛(Ⅰ级)[31]，咀嚼和点头动作(Ⅱ级)，湿狗样甩头、单侧或双侧前肢阵挛(Ⅲ~Ⅳ级)，四肢阵挛或跌倒(Ⅴ级)[11, 29, 32, 33]。之后发作频率逐渐减少，程度减轻，进入静止期，动物精神萎靡，进食活动减少。3~4周后进入慢性期，动物表现为每周1~3次的Ⅰ~Ⅴ级自发性反复发作。杏仁核注射KA的发作形式与海马注射类似，但是在上述症状基础上还可以出现流涎和眼球突出等表现。
1.3 脑电特征
KA注射后约10 min在海马可以出现痫样放电，在癫痫发作之前海马脑电图(EEG)已经发生改变，表现为阵发性爆发节律、发作间期尖波、30~50 Hz的γ震荡。之后出现起源于海马的痫样放电，表现为棘波、棘慢波和多棘慢波发放，逐渐波及到同侧杏仁核，并最终扩散到对侧杏仁核、海马和额叶皮质[34-36]。杏仁核注射KA后同样出现痫样放电，扩散到皮层、同侧海马，之后扩散到对侧杏仁核和对侧海马[21, 22]。
1.4 病理特征
KA颞叶癫痫模型引发海马、嗅皮层和丘脑内侧核的细胞死亡。KA海马给药引起海马CA3和齿状回DG区破坏最严重，而CA1区相对保留完整[37, 38]。KA杏仁核给药同样引发以注射点和海马CA3区为主的神经变性[14]，并且可以引发类似的海马神经退行性变[21, 22, 39]。镜下观察可见急性期神经元变性坏死，并逐渐出现胶质细胞增生。进入慢性期后齿状回出现苔藓纤维出芽并进行性增加。
2 匹罗卡品颞叶癫痫模型
PILO(毛果芸香碱)是一种胆碱能受体激动剂，具有强烈的神经兴奋作用。PILO模型具有药物难治性特点，是一种理想的颞叶癫痫动物模型[40]。
2.1 模型操作
2.1.1 系统给药
在给予PILO之前通常首先腹腔注射氯化锂以增强PILO的作用，减少其用量，从而减少副作用，并预先给予阿托品以减少PILO的外周胆碱能作用。具体步骤如下：腹腔注射氯化锂(127 mg/kg)，12~24 h后腹腔注射阿托品(1 mg/kg)和PILO(380 mg/kg)，之后动物出现Ⅲ~ Ⅴ级癫痫发作，甚至SE，可以持续30~120 min[41, 42]，如果注射PILO 30 min后仍无发作，可以每隔30 min追加一到两次半量PILO(190 mg/kg)，从开始注射到出现SE需要最长4 h。SE持续1 h后腹腔注射地西泮(5 mg/kg)终止发作[19, 23]。
2.1.2 局部给药
具体步骤与注射点与KA模型类似。PILO浓度0.5 mg/mL，注射速度0.05 μL/min。 可以通过EEG监测，当EEG显示有持续＞2 min的棘波或尖波发放时即停止给药。这种给药方式匹鲁卡品剂量小，死亡率低[19, 43]。
2.2 行为学表现
Scorza等[44]报道大鼠系统给予PILO后的行为学和EEG改变分为3个阶段：① 注射后24 h—急性损伤期，出现边缘系统癫痫持续状态。② 注射后4~44 d—静止期，表现为正常EEG和行为学特征；③ 慢性阶段伴随自发复发性癫痫(Spontaneously recurrent seizures，SRS)。SRS的主要发作表现类似成人复杂部分发作，每周发作1~3次。慢性期癫痫发作频率在不同大鼠呈现出不同的特点，有几种不同的发作模式，如表现为在数周或数月内间断出现低频率的发作；每天均有发作；或者表现为短时间内集中数次频繁发作。
2.3 脑电特征
PILO和KA癫痫动物模型EEG特征。海马局部或系统注射PILO后，均首先在海马出现癫痫样放电[41, 42, 45, 46]。急性期注射PILO后海马出现显著δ节律取代背景活动，并且皮层出现低电压快活动。这些活动逐渐进展为高幅快活动，并在海马出现尖波。尖波活动扩散到皮层，并演变成痫性发作。在发作间期每3~5 min复发一次，在注射后50~60 min后出现持续放电。这种模式的电活动持续几个小时，并可能演变成为一个模式，即一个相对平坦背景下的周期性放电[13, 23, 45]。
2.4 病理特征
海马注射PILO后主要出现海马为主的神经退行性变，出现神经元变性、海马硬化和轴突重塑，而系统给药会出现更为广泛的形态学改变，分布于丘脑、中脑黑质、齿状回门区、大脑皮层、嗅皮层以及杏仁核[47]。PILO模型在数分钟至数小时内会引发急性细胞死亡，神经细胞损害主要发生在海马皮层的椎体细胞和颗粒细胞，而其他细胞层的中间神经元同样可以受损。急性期主要病灶位于表面的新皮层区域、海马门区、梨状皮层和屏状核。SE后8 h，在这些区域的损伤继续发展，并且在内嗅皮层、杏仁核、下丘脑腹侧核等区域损伤更明显。 损伤不仅局限于SE后最初的几个小时或几天，在接下来的数周和数月之内会继续发展到脑部其他区域，引发慢性神经退行性病变，丘脑常常是容易受累的区域[13, 48]。
PILO引发的细胞形态学改变最常出现在海马，齿状回颗粒细胞层树突和海马GABA能中间神经元树突分布会发生改变。其他的形态学改变可能是反应性的而不是直接损伤。在这种变化中，海马DG区内分子层出现苔藓纤维出芽、颗粒细胞分散、神经重塑、颗粒细胞基底树突增长是最常见的几种表现[13, 48, 49]。PILO诱导神经元和神经胶质细胞的神经化学物质的改变，这反过来也可以改变细胞的内环境、受体的表达水平、营养因子、酶和细胞骨架中的蛋白质,以及大分子的磷酸化状态等[44]。细胞死亡以及惊厥状态可以引发胶质细胞增生。这些综合因素会导致大脑受损以及兴奋性的持续增高。同时，癫痫发作后由于促进增殖的神经因子上调、神经肽Y增加等会引发神经再生及神经结构重塑[7]。
3 电刺激颞叶癫痫模型
采用电点燃模型制作颞叶癫痫模型，连续数天反复刺激从而形成慢性永久性兴奋状态，形成自发性癫痫。该模型将双极电极埋入边缘系统，应用阈下持续刺激边缘结构，如杏仁核、海马和内嗅皮质[45]。同样可以造成神经元损伤、胶质增生、神经变性以及苔藓纤维出芽[50]，CA1、CA3、内嗅皮层和神经元密度降低[51]。该方法的优点是可以选择大脑特定区域，电量参数可以人为控制，并且可以进行多点刺激。然而，电点燃模型方法费时[52]，并且不形成海马硬化，其病理改变与人类颞叶不同，而且很少出现慢性自发癫痫发作，基于以上原因该模型的有效性得到质疑[53]。
4 结语
颞叶癫痫为难治性癫痫的主要类型，对颞叶癫痫动物模型的研究有助于寻找其治疗方法。目前经典的颞叶癫痫模型主要为KA和PILO动物模型，两种模型均可以形成以海马为起源的痫样放电，以及以海马、颞叶损伤为特征的行为学改变，在SE之后出现慢性反复自发发作，并造成以海马损害为主的神经元变性、胶质细胞增生及苔藓纤维出芽，与人类颞叶癫痫特征相似，可以作为研究颞叶癫痫的基础。
癫痫是一种神经系统常见疾病，全世界大约有5 000万癫痫患者[1]，其中70%~80%患者可以通过药物治疗控制发作，但是仍有约1/3患者为药物难治性癫痫[2]。在难治性癫痫中绝大多数是颞叶癫痫[3, 4]。对于颞叶癫痫来说，约70%的患者具有药物抵抗性[5, 6]。对颞叶癫痫模型的研究可以帮助我们认识这种难治性疾病，了解颞叶癫痫发生后行为学特征、脑电变化及组织病理学改变[7]，并帮助我们明确颞叶癫痫的起源和演变，为寻找治疗方法以及手术定位起到一定帮助[8, 9]。
颞叶癫痫是部分性癫痫的主要类型[7]，主要表现为起源于海马、内嗅皮层或杏仁核的复杂部分发作[10]，常常在初始脑部损伤(如癫痫持续状态、脑炎、外伤或高热惊厥等)后出现自发性癫痫发作，期间存在一个不恒定的潜伏期，可以是数周、数月甚至数年[11]。颞叶内侧结构改变、海马硬化是颞叶癫痫的主要病理改变[12]。理想的颞叶癫痫动物模型应具备颞叶癫痫的以海马和杏仁核为起源的症状学特征；病理上特异的海马损伤和海马硬化；自发性反复发作；对大部分抗癫痫药物耐受。目前尚无一种动物模型能完全模拟人类颞叶癫痫的所有临床、病理及生理学等特征，有几种类型动物模型与人类颞叶癫痫相似，被广泛应用于颞叶癫痫的研究，最常见的有给予化学物质如谷氨酸受体激动剂海人酸(Kainic acid，KA)、胆碱能受体激动剂匹罗卡品(Pilocarpine，PILO)、破伤风毒素等的化学致痫模型，以及电刺激杏仁核或海马的电点燃模型，其中以KA模型和PILO模型最常用。本研究主要介绍KA和PILO颞叶癫痫模型。
颞叶癫痫模型分为两种类型：痫性发作模型和癫痫模型。痫性发作模型表现为神经毒性物质导致的一次急性全面发作，而癫痫模型以刺激后出现反复自发性癫痫发作为特征。KA或PILO均可以在注射后诱发急性癫痫持续状态(Status epilepticus，SE)，在SE后数天到数周绝大多数动物会发展成为反复自发癫痫发作[13]。
KA和PILO均可以通过系统给药和局部给药两种方式实现，系统给药可以通过腹腔、皮下及静脉给药实现，以腹腔注射最常见。系统给药的优点是操作方便，但是存在诸多缺点：① 神经损害不集中，损伤范围广，涉及到海马以外区域；② 形成双侧海马损伤，而人类颞叶癫痫往往是单侧受损；③ 死亡率高；④ 对于小鼠而言，系统给药的模型成功率及存活率低[14, 15]。局部给药可以通过海马、杏仁核或皮层局部注射来实现，损伤较局限、集中，而且局部给药引发单侧海马硬化，这与人类颞叶癫痫病理表现更为相似。但是颅内给药需要麻醉和手术，相比系统给药来说技术要求高而且费时。
颞叶癫痫动物模型通常选取大鼠作为研究对象，在某些实验中也选用小鼠作为研究对象[16, 17]。多数实验选取200~325 g或P40~60鼠龄的SD或Wistar大鼠作为研究对象[7, 18-20]。以下主要介绍大鼠颞叶癫痫动物模型。
1 海人酸颞叶癫痫模型
KA是一种具有强烈兴奋作用和致痫作用的离子型谷氨酸受体激动剂，通过作用于突触后膜非NMDA受体，产生兴奋性突触后电位，导致癫痫发作。KA模型最初由Ben-Ari发明[21, 22]，目前被广泛应用颞叶癫痫。
1.1 模型操作
1.1.1 系统给药
大鼠麻醉后腹腔注射KA(5 mg/kg)，大约30 ~ 120 min大鼠出现SE。如果不出现发作可每隔1 h追加相同剂量，直至出现SE。一般注射1~4次后可以出现SE。SE持续1 h后腹腔注射地西泮终止发作(4 mg/kg)，如果发作仍不能控制可以24 h内追加相同剂量[23]。
1.1.2 局部给药
局部给药可以通过海马、杏仁核、皮层或侧脑室给药实现，其中以海马给药最常见。
海马局部给药步骤：大鼠麻醉后将其俯卧位固定于立体定向仪上，剪除头部毛发，局部消毒。沿大鼠头部正中线切开头皮约10 mm切口，用双氧水腐蚀颅骨上腱膜及颅骨外膜，暴露前囟及冠状缝。立体定向微量注射器注射KA(4 μg/kg)。注射点为 左侧海马CA3区：前囟后3.0~3.5 mm，中线旁1.4~ 2.2 mm，皮层下3.5~4.0 mm[14, 18]。调整微量注射器注射速度，使KA在10 min内缓慢、匀速注射完毕，留置5 min后缓慢退出注射器。采用相同立体坐标在右侧海马CA3区用不锈钢双极导联记录脑电放电。
1.2 行为学特征
海马注射KA通常在注射后5~60 min出现急性期惊厥性SE[24-29]。SE定义为4~5级发作至少持续5 min，期间没有恢复正常行为[30]。急性期动物表现为静止不动，之后出现面部阵挛(Ⅰ级)[31]，咀嚼和点头动作(Ⅱ级)，湿狗样甩头、单侧或双侧前肢阵挛(Ⅲ~Ⅳ级)，四肢阵挛或跌倒(Ⅴ级)[11, 29, 32, 33]。之后发作频率逐渐减少，程度减轻，进入静止期，动物精神萎靡，进食活动减少。3~4周后进入慢性期，动物表现为每周1~3次的Ⅰ~Ⅴ级自发性反复发作。杏仁核注射KA的发作形式与海马注射类似，但是在上述症状基础上还可以出现流涎和眼球突出等表现。
1.3 脑电特征
KA注射后约10 min在海马可以出现痫样放电，在癫痫发作之前海马脑电图(EEG)已经发生改变，表现为阵发性爆发节律、发作间期尖波、30~50 Hz的γ震荡。之后出现起源于海马的痫样放电，表现为棘波、棘慢波和多棘慢波发放，逐渐波及到同侧杏仁核，并最终扩散到对侧杏仁核、海马和额叶皮质[34-36]。杏仁核注射KA后同样出现痫样放电，扩散到皮层、同侧海马，之后扩散到对侧杏仁核和对侧海马[21, 22]。
1.4 病理特征
KA颞叶癫痫模型引发海马、嗅皮层和丘脑内侧核的细胞死亡。KA海马给药引起海马CA3和齿状回DG区破坏最严重，而CA1区相对保留完整[37, 38]。KA杏仁核给药同样引发以注射点和海马CA3区为主的神经变性[14]，并且可以引发类似的海马神经退行性变[21, 22, 39]。镜下观察可见急性期神经元变性坏死，并逐渐出现胶质细胞增生。进入慢性期后齿状回出现苔藓纤维出芽并进行性增加。
2 匹罗卡品颞叶癫痫模型
PILO(毛果芸香碱)是一种胆碱能受体激动剂，具有强烈的神经兴奋作用。PILO模型具有药物难治性特点，是一种理想的颞叶癫痫动物模型[40]。
2.1 模型操作
2.1.1 系统给药
在给予PILO之前通常首先腹腔注射氯化锂以增强PILO的作用，减少其用量，从而减少副作用，并预先给予阿托品以减少PILO的外周胆碱能作用。具体步骤如下：腹腔注射氯化锂(127 mg/kg)，12~24 h后腹腔注射阿托品(1 mg/kg)和PILO(380 mg/kg)，之后动物出现Ⅲ~ Ⅴ级癫痫发作，甚至SE，可以持续30~120 min[41, 42]，如果注射PILO 30 min后仍无发作，可以每隔30 min追加一到两次半量PILO(190 mg/kg)，从开始注射到出现SE需要最长4 h。SE持续1 h后腹腔注射地西泮(5 mg/kg)终止发作[19, 23]。
2.1.2 局部给药
具体步骤与注射点与KA模型类似。PILO浓度0.5 mg/mL，注射速度0.05 μL/min。 可以通过EEG监测，当EEG显示有持续＞2 min的棘波或尖波发放时即停止给药。这种给药方式匹鲁卡品剂量小，死亡率低[19, 43]。
2.2 行为学表现
Scorza等[44]报道大鼠系统给予PILO后的行为学和EEG改变分为3个阶段：① 注射后24 h—急性损伤期，出现边缘系统癫痫持续状态。② 注射后4~44 d—静止期，表现为正常EEG和行为学特征；③ 慢性阶段伴随自发复发性癫痫(Spontaneously recurrent seizures，SRS)。SRS的主要发作表现类似成人复杂部分发作，每周发作1~3次。慢性期癫痫发作频率在不同大鼠呈现出不同的特点，有几种不同的发作模式，如表现为在数周或数月内间断出现低频率的发作；每天均有发作；或者表现为短时间内集中数次频繁发作。
2.3 脑电特征
PILO和KA癫痫动物模型EEG特征。海马局部或系统注射PILO后，均首先在海马出现癫痫样放电[41, 42, 45, 46]。急性期注射PILO后海马出现显著δ节律取代背景活动，并且皮层出现低电压快活动。这些活动逐渐进展为高幅快活动，并在海马出现尖波。尖波活动扩散到皮层，并演变成痫性发作。在发作间期每3~5 min复发一次，在注射后50~60 min后出现持续放电。这种模式的电活动持续几个小时，并可能演变成为一个模式，即一个相对平坦背景下的周期性放电[13, 23, 45]。
2.4 病理特征
海马注射PILO后主要出现海马为主的神经退行性变，出现神经元变性、海马硬化和轴突重塑，而系统给药会出现更为广泛的形态学改变，分布于丘脑、中脑黑质、齿状回门区、大脑皮层、嗅皮层以及杏仁核[47]。PILO模型在数分钟至数小时内会引发急性细胞死亡，神经细胞损害主要发生在海马皮层的椎体细胞和颗粒细胞，而其他细胞层的中间神经元同样可以受损。急性期主要病灶位于表面的新皮层区域、海马门区、梨状皮层和屏状核。SE后8 h，在这些区域的损伤继续发展，并且在内嗅皮层、杏仁核、下丘脑腹侧核等区域损伤更明显。 损伤不仅局限于SE后最初的几个小时或几天，在接下来的数周和数月之内会继续发展到脑部其他区域，引发慢性神经退行性病变，丘脑常常是容易受累的区域[13, 48]。
PILO引发的细胞形态学改变最常出现在海马，齿状回颗粒细胞层树突和海马GABA能中间神经元树突分布会发生改变。其他的形态学改变可能是反应性的而不是直接损伤。在这种变化中，海马DG区内分子层出现苔藓纤维出芽、颗粒细胞分散、神经重塑、颗粒细胞基底树突增长是最常见的几种表现[13, 48, 49]。PILO诱导神经元和神经胶质细胞的神经化学物质的改变，这反过来也可以改变细胞的内环境、受体的表达水平、营养因子、酶和细胞骨架中的蛋白质,以及大分子的磷酸化状态等[44]。细胞死亡以及惊厥状态可以引发胶质细胞增生。这些综合因素会导致大脑受损以及兴奋性的持续增高。同时，癫痫发作后由于促进增殖的神经因子上调、神经肽Y增加等会引发神经再生及神经结构重塑[7]。
3 电刺激颞叶癫痫模型
采用电点燃模型制作颞叶癫痫模型，连续数天反复刺激从而形成慢性永久性兴奋状态，形成自发性癫痫。该模型将双极电极埋入边缘系统，应用阈下持续刺激边缘结构，如杏仁核、海马和内嗅皮质[45]。同样可以造成神经元损伤、胶质增生、神经变性以及苔藓纤维出芽[50]，CA1、CA3、内嗅皮层和神经元密度降低[51]。该方法的优点是可以选择大脑特定区域，电量参数可以人为控制，并且可以进行多点刺激。然而，电点燃模型方法费时[52]，并且不形成海马硬化，其病理改变与人类颞叶不同，而且很少出现慢性自发癫痫发作，基于以上原因该模型的有效性得到质疑[53]。
4 结语
颞叶癫痫为难治性癫痫的主要类型，对颞叶癫痫动物模型的研究有助于寻找其治疗方法。目前经典的颞叶癫痫模型主要为KA和PILO动物模型，两种模型均可以形成以海马为起源的痫样放电，以及以海马、颞叶损伤为特征的行为学改变，在SE之后出现慢性反复自发发作，并造成以海马损害为主的神经元变性、胶质细胞增生及苔藓纤维出芽，与人类颞叶癫痫特征相似，可以作为研究颞叶癫痫的基础。