引用本文： 魏超, 陈阳美. 糖尿病相关癫痫发作的临床分析. 癫痫杂志, 2017, 3(2): 115-120. doi: 10.7507/2096-0247.20170016 复制
癫痫发作在糖尿病 (Diabetes mellitus，DM) 患者中可以观察到，而且DM与癫痫有重要关联，癫痫发作是DM的神经系统并发症之一。癫痫发作可出现于低血糖、非酮症高渗状态、酮症酸中毒 (Diabetic keto-acidosis，DKA) 和严重电解质紊乱等状况下，但高血糖非酮症非高渗状态，即单纯糖尿病高血糖症 (Diabetes hyperglycemic，DH) 亦可引起癫痫发作，称为非酮症高血糖 (Non-ketotic hyperglycemia，NKH) 性癫痫发作[1]。有研究提出NKH引起癫痫发作的血糖水平标准：血糖>290 mg /d L (约16.1mmol/L)，渗透压288 mOsm /kg[1]。另外，低血糖、DKA、高血糖高渗状态 (Hyperglycemic hyperosmolar status，HHS) 也可引起癫痫发作。在长期高血糖症的基础上，癫痫发作反复出现，进一步发展可能导致严重脑损害，甚至最终诊断为DM癫痫。这些患者出现癫痫发作时往往并未诊断DM，若不能及时明确两者之间的关联，可能会导致DM相关癫痫发作的治疗延迟。
许多研究发现，约25%的DM患者伴有不同类型的癫痫发作[2]。DH伴癫痫发作在临床并不少见，DH相关癫痫发作多为部分性运动发作，15%以癫痫持续状态 (Status epilepticus，SE) 起病[2]。DH可以引起癫痫发作，但是，大多数研究依旧专注于血糖的水平或仅限于病例报道[1]，没有针对癫痫发作严重性方面的研究。
1 资料与方法
1.1 临床资料
对2013年10月-2015年3月期间在重庆医科大学附属第二医院神经内科、内分泌科、老年科住院的成人2型DM患者 (18岁及以上) 中，收集DM相关癫痫发作 (并且诊断为DM癫痫) 的患者。
1.1.1 纳入标准
①成年患者 (18岁及以上)；②急性起病，并且排除其他原因引起的癫痫发作；③具有DM史5年以上；④癫痫发作时，立即测血糖，且出现血糖水平异常。
1.1.2 排除标准
儿童期或青少年期曾有癫痫发作史，或入院前已经明确诊断癫痫无误且服用抗癫痫药物 (AEDs)、或由脑卒中、电解质紊乱、严重的颅脑外伤及颅内手术、脑原发性或其他脏器转移肿瘤、缺血缺氧型脑病及脑水肿、中枢神经系统感染、尿毒症脑病、肝性脑病、药物引起的癫痫发作。住院期间有痫性发作表现，没有确诊癫痫的和糖尿病史5年以下的也予以排除。
1.2 诊断标准及临床评价
对所有入选患者的病史、癫痫发作分型、药物的应用进行评估。癫痫发作的严重性需要评估全面性发作及SE[4]。依据1981年国际抗癫痫联盟 (ILAE) 推出的癫痫发作分类评估癫痫发作症状学及脑电图 (EEG)，对癫痫进行分型[5]。另外对DM低血糖症、DKA或者HHS相关癫痫发作的临床特征进行分析。
高血糖定义为空腹血糖高于126 mg/dL (>7.0mmol/L) 或随机血糖高于200 mg/dL (11.1 mmol/L)[6]。DM患者低血糖症的评定标准为低于3.9 mmol/L。
1.3 研究方法
对所有入选患者的癫痫发作分型、发作严重性、血糖水平、糖化血红蛋白 (Hemoglobin A1c，HbA1c)，血钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、血浆渗透压，血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、酮体、甲状腺激素、肿瘤标志物、心电图 (ECG)、EEG、核磁共振 (MRI) 等数据进行分析。并且，我们评估了患者的用药情况，避免药物引起或诱发癫痫发作。
若血糖升高或降低，则立即采取干预措施，若癫痫发作还未控制，加用AEDs (卡马西平、丙戊酸钠)；降糖方案采用短效胰岛素静脉滴注降糖。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0分析数据处理。变量不符合正态分布，用均数反映样本特征。针对定性变量采用非参数的Mann-Whitney U检验、针对有序名义变量 (性别、癫痫发作类型、EEG等) 用Fisher精确概率检验。P值 < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
共收集病例44例。依据DM相关代谢条件 (即高血糖、DKA或者HHS、低血糖) 将患者分为三组 (表 1)。三组患者病例数如下：共确诊DH相关癫痫发作 (并且确诊为DM癫痫)28例，DKA或者HHS相关癫痫发作7例，DM低血糖症相关癫痫发作9例。
表1
各组比较
Table1.
Comparison among the three group
2.1 单纯高血糖症相关癫痫发作
DH相关癫痫发作共28例，平均发病年龄51.3岁；男17例，女11例。本组患者平均血糖为18.54 mmol/L；简单部分性发作，不伴继发全面性发作是最常见的临床类型 (12/28，42.8%)，8例 (8/28，28.6%) 复杂部分发作，8例表现出 (8/28，28.6%) 没有明确局灶起源的全面性强直阵挛发作 (Generalized tonic-clonic seizure，GTCS)。
15例患者首诊HbA1c>9%，其中7例表现为全面性发作，4例简单部分发作，4例复杂部分发作。全面性发作在HbA1c>9%和≤9%两组之间进行比较。>9%的患者出现全面性发作 (46.7% vs. 7.7%，P < 0.05) 风险高。然而，简单部分性发作 (26.7% vs 61.5% vs. P>0.05) 和复杂部分性发作 (26.7% vs. 30.8%，P>0.05) 在两组之间无统计学意义 (表 2、图 1)。
图1
癫痫发作严重性在不同血糖水平控制之间的比较（HbA1c≤9% vs HbA1c>9%）
Figure1.
Seizure severity in patients with different levels of glycemic control (HbA1c≤9% vs HbA1c >9%)
表2
不同血糖水平控制之间的比较
Table2.
The comprison between the two groups with different levels of glycemic control.
13例 (13/28，46.4%) 脑MRI表现为脑萎缩、腔隙性梗死灶，6例 (6/28，21.4%) EEG异常 (4例有癫痫波)。血浆糖、钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、渗透压均在正常范围内。血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、甲状腺激素、肿瘤标志物、ECG均无明显异常。
典型病例：女70岁。因“发作性呼之不应4 d，再发伴四肢抽搐半天”入院。4 d前无明显诱因出现发作性头部右偏，呼之不应，持续时间约几秒钟后恢复如常，未予重视，否认四肢抽搐、大小便失禁、口吐白沫、跌倒，事后可回忆发病过程。约14 h前家属再次发现头部右偏，双眼右翻，呼之不应，持续时间约2 min，且频繁发作，缓解后回家途中走错楼层。随后反复发作，且出现四肢抽搐，仍呼之不应，伴有口吐白沫，否认舌咬伤、大小便失禁及跌倒。既往DM 6年余，口服格列齐特降糖，最近3个月，血糖控制欠佳，检测指血糖，最近45 d余，1 d内2次以上>19 mmol/L。否认卒中史和高血压病史。内科查体无特殊，神经系统查体无异常。入院后随机血糖16.0 mmol/L，空腹血糖10.13 mmol/L，空腹胰岛素15.26 mmol/L，尿酮阴性。HbA1c 7.4%，血钠离子、血浆渗透压水平正常，血图、肝功、甲功、肾功及电解质未见明显异常；乙肝、丙肝、艾滋梅毒均阴性。腹部彩色超声检查正常。头部CT正常；脑MRI+DWI示双侧半球散在缺血灶，DWI未受限。EEG：轻度异常。入院后给予静脉补液、短效胰岛素降糖联合丙戊酸钠抗癫痫治疗未再发作。
2.2 酮症酸中毒及高血糖高渗状态相关癫痫发作
DKA及HHS相关癫痫发作共7例，平均年龄45.7岁；男6例，女1例。本组患者平均血糖为27.63 mmol/L; GTCS 2例 (2/7，28.6%)，SE 2例 (2/7，28.6%)，局部性运动发作2例 (2/7，28.6%)，Jackson发作1例 (1/7，14.2%)。血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、甲状腺激素、肿瘤标志物及ECG均无明显异常。1例 (1/7，14.2%) EEG异常 (无癫痫波)，3例 (3/7，42.9%) 脑MRI异常 (散在缺血灶)。
2.3 糖尿病低血糖症相关癫痫发作
低血糖症相关癫痫发作共9例，平均发病年龄45.3岁；男7例，女2例。本组患者平均血糖为2.91 mmol/L；GTCS 5例 (5/9，55.6%)，复杂部分发作3例 (3/9，33.3%)，全身强直发作1例 (1/9，11.1%)。血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、甲状腺激素、肿瘤标志物及ECG均无明显异常。2(2/9，22.2%) 例EEG异常 (无癫痫波)，4例 (4/9，44.4%) 脑MRI异常 (散在缺血灶)。
2.4 高血糖、低血糖、酮症酸中毒/高血糖高渗状态对照
除了血糖、HbAc1以外，年龄、性别，血钠离子、渗透压水平及EEG、脑MRI异常均无统计学差异，全面性发作亦无差异。
3 讨论
1965年NKH引起癫痫发作首次报道，认为NKH可引起局灶性癫痫发作，并且强调了局灶性癫痫发作可能是DM的症状之一。癫痫发作是DM重要的神经系统并发症之一，各年龄段均可发病，好发于中老年人，然而DM相关癫痫发作有其自身临床特点。
我们收集的病例在DH相关癫痫发作有以下临床特点：①常见于中年人，平均年龄为51.3岁，且各年龄段均可发病；②部分性发作是最常见的类型，其中简单部分性发作较多；③发作时血浆葡萄糖水平高，平均18.54 mmol/L，但是个体出现癫痫发作时血糖水平不一致；④患者EEG见局灶性癫痫波，脑MRI无对应局灶病变；⑤降糖选用短效胰岛素静脉注射，部分患者需要加用AEDs。在AEDs选用上，卡马西平、丙戊酸钠可选用；因苯妥英钠使血糖升高，地西泮、苯巴比妥可加重意识障碍，不建议使用。
HbA1c>9%时，我们认为长期血糖控制极差[7]，且容易出现DM相关并发症。因此，HbA1c>9%作为血糖控制欠佳的指标。HbA1c是测定慢性高血糖症的金标准，HbA1c水平增高提示血糖控制欠佳周期较长 (>1个月)。癫痫发作与长期高血糖相关，特别是与长期高血糖管控欠佳相关。本研究发现HbA1c (长期的血糖管控不佳) 是DH患者癫痫发作的重要危险因素，而且与癫痫发作严重性直接相关。因此对于DM相关癫痫的患者，长期血糖管理尤其重要。
DKA或HHS相关癫痫发作临床类型较常见为GTCS、SE、局部性运动发作，另外也可出现Jackson发作，以上发作类型均有文献报道，随着血糖降至或接近正常水平未发作，未加用AEDs[8]。
DM低血糖症患者临床类型最常见为全面性发作，本组纳入的DM低血糖症相关癫痫发作的患者，因病例数少产生偏倚，与既往研究不一致[9]，另外也有SE及复杂部分发作；低血糖性癫痫发作随着血糖水平的升至4.0 mmol/L以上，癫痫发作也会停止，往往不需要加用AEDs。
DM相关癫痫发作的机制至今未阐明，通过查阅文献及结合本组患者临床资料，DM的各种代谢问题 (即低血糖、高血糖、酮症、高渗状态) 及自身抗体是疾病进展的重要因素[9]：①高血糖致血-脑脊液屏障渗透性增高引起血-脑脊液屏障渗漏，可发生在癫痫起病及慢性期的癫痫进展中，表明血-脑脊液屏障破坏与NKH相关癫痫发作相关[10]；②低血糖通过神经递质影响三羧酸循环，损失高能基质，可能导致神经递质失衡，兴奋性氨基酸大量释放导致兴奋性毒性[11]；③细胞内酸中毒提升γ氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid，GABA) 水平通过增加谷氨酸脱羧酶 (Glutamic acid decarboxylase，GAD) 的活性，从而导致相应的癫痫发作阈值增高[12]；④ GAD是合成抑制性神经递质GABA的限速酶，最初在僵人综合症患者血清和脑脊液中被发现，常常与其他自身免疫性疾病 (主要与1型DM) 关系密切[13]。抗谷氨酸脱羧酶抗体 (Anti-glutamic acid decarboxylase antibodies，AGAD-Ab) 是DM的重要标志物，与颞叶癫痫和难治性癫痫有重要关联。胰岛β细胞和分泌GABA的神经元均可以产生AGAD-Ab，这为DM和癫痫的关联奠定了细胞学基础。AGAD-Ab抑制GAD的活动，会引起免疫介导的GABA能障碍；AGAD-Ab通过与热休克蛋白70发生相互作用以及其他的方式等引起运动皮层GABA水平下降，使兴奋性与抑制性神经递质失衡，引起神经元异常放电导致癫痫发作[14]。
DM相关癫痫发作包括DH、低血糖及DKA或者HHS状态相关癫痫发作，在任何年龄阶段均可发病，主要见于中老年人。DH患者癫痫发作最常见为部分性运动发作，而低血糖、DKA最常见者为全面性发作。HbA1C水平升高是DH症相关癫痫发作的危险因素，而且与全面性发作有直接关联。因此可以认为长期的血糖 (>1个月) 控制不佳是DH患者癫痫发作的重要危险因素。
本研究纳入病例数少，且为单中心医疗机构收集病例，尚不能完全表现出总体特征。关于癫痫发作严重性方面的研究，三组之间无差异；本研究只观察到全面性发作 (HHS及低血糖相关癫痫发作观察到癫痫持续)，没有观察到SE；另外，也未涉及癫痫复发方面的研究，有待进一步研究。
癫痫发作在糖尿病 (Diabetes mellitus，DM) 患者中可以观察到，而且DM与癫痫有重要关联，癫痫发作是DM的神经系统并发症之一。癫痫发作可出现于低血糖、非酮症高渗状态、酮症酸中毒 (Diabetic keto-acidosis，DKA) 和严重电解质紊乱等状况下，但高血糖非酮症非高渗状态，即单纯糖尿病高血糖症 (Diabetes hyperglycemic，DH) 亦可引起癫痫发作，称为非酮症高血糖 (Non-ketotic hyperglycemia，NKH) 性癫痫发作[1]。有研究提出NKH引起癫痫发作的血糖水平标准：血糖>290 mg /d L (约16.1mmol/L)，渗透压288 mOsm /kg[1]。另外，低血糖、DKA、高血糖高渗状态 (Hyperglycemic hyperosmolar status，HHS) 也可引起癫痫发作。在长期高血糖症的基础上，癫痫发作反复出现，进一步发展可能导致严重脑损害，甚至最终诊断为DM癫痫。这些患者出现癫痫发作时往往并未诊断DM，若不能及时明确两者之间的关联，可能会导致DM相关癫痫发作的治疗延迟。
许多研究发现，约25%的DM患者伴有不同类型的癫痫发作[2]。DH伴癫痫发作在临床并不少见，DH相关癫痫发作多为部分性运动发作，15%以癫痫持续状态 (Status epilepticus，SE) 起病[2]。DH可以引起癫痫发作，但是，大多数研究依旧专注于血糖的水平或仅限于病例报道[1]，没有针对癫痫发作严重性方面的研究。
1 资料与方法
1.1 临床资料
对2013年10月-2015年3月期间在重庆医科大学附属第二医院神经内科、内分泌科、老年科住院的成人2型DM患者 (18岁及以上) 中，收集DM相关癫痫发作 (并且诊断为DM癫痫) 的患者。
1.1.1 纳入标准
①成年患者 (18岁及以上)；②急性起病，并且排除其他原因引起的癫痫发作；③具有DM史5年以上；④癫痫发作时，立即测血糖，且出现血糖水平异常。
1.1.2 排除标准
儿童期或青少年期曾有癫痫发作史，或入院前已经明确诊断癫痫无误且服用抗癫痫药物 (AEDs)、或由脑卒中、电解质紊乱、严重的颅脑外伤及颅内手术、脑原发性或其他脏器转移肿瘤、缺血缺氧型脑病及脑水肿、中枢神经系统感染、尿毒症脑病、肝性脑病、药物引起的癫痫发作。住院期间有痫性发作表现，没有确诊癫痫的和糖尿病史5年以下的也予以排除。
1.2 诊断标准及临床评价
对所有入选患者的病史、癫痫发作分型、药物的应用进行评估。癫痫发作的严重性需要评估全面性发作及SE[4]。依据1981年国际抗癫痫联盟 (ILAE) 推出的癫痫发作分类评估癫痫发作症状学及脑电图 (EEG)，对癫痫进行分型[5]。另外对DM低血糖症、DKA或者HHS相关癫痫发作的临床特征进行分析。
高血糖定义为空腹血糖高于126 mg/dL (>7.0mmol/L) 或随机血糖高于200 mg/dL (11.1 mmol/L)[6]。DM患者低血糖症的评定标准为低于3.9 mmol/L。
1.3 研究方法
对所有入选患者的癫痫发作分型、发作严重性、血糖水平、糖化血红蛋白 (Hemoglobin A1c，HbA1c)，血钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、血浆渗透压，血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、酮体、甲状腺激素、肿瘤标志物、心电图 (ECG)、EEG、核磁共振 (MRI) 等数据进行分析。并且，我们评估了患者的用药情况，避免药物引起或诱发癫痫发作。
若血糖升高或降低，则立即采取干预措施，若癫痫发作还未控制，加用AEDs (卡马西平、丙戊酸钠)；降糖方案采用短效胰岛素静脉滴注降糖。
1.4 统计学方法
采用SPSS 17.0分析数据处理。变量不符合正态分布，用均数反映样本特征。针对定性变量采用非参数的Mann-Whitney U检验、针对有序名义变量 (性别、癫痫发作类型、EEG等) 用Fisher精确概率检验。P值 < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
共收集病例44例。依据DM相关代谢条件 (即高血糖、DKA或者HHS、低血糖) 将患者分为三组 (表 1)。三组患者病例数如下：共确诊DH相关癫痫发作 (并且确诊为DM癫痫)28例，DKA或者HHS相关癫痫发作7例，DM低血糖症相关癫痫发作9例。
表1
各组比较
Table1.
Comparison among the three group
2.1 单纯高血糖症相关癫痫发作
DH相关癫痫发作共28例，平均发病年龄51.3岁；男17例，女11例。本组患者平均血糖为18.54 mmol/L；简单部分性发作，不伴继发全面性发作是最常见的临床类型 (12/28，42.8%)，8例 (8/28，28.6%) 复杂部分发作，8例表现出 (8/28，28.6%) 没有明确局灶起源的全面性强直阵挛发作 (Generalized tonic-clonic seizure，GTCS)。
15例患者首诊HbA1c>9%，其中7例表现为全面性发作，4例简单部分发作，4例复杂部分发作。全面性发作在HbA1c>9%和≤9%两组之间进行比较。>9%的患者出现全面性发作 (46.7% vs. 7.7%，P < 0.05) 风险高。然而，简单部分性发作 (26.7% vs 61.5% vs. P>0.05) 和复杂部分性发作 (26.7% vs. 30.8%，P>0.05) 在两组之间无统计学意义 (表 2、图 1)。
图1
癫痫发作严重性在不同血糖水平控制之间的比较（HbA1c≤9% vs HbA1c>9%）
Figure1.
Seizure severity in patients with different levels of glycemic control (HbA1c≤9% vs HbA1c >9%)
表2
不同血糖水平控制之间的比较
Table2.
The comprison between the two groups with different levels of glycemic control.
13例 (13/28，46.4%) 脑MRI表现为脑萎缩、腔隙性梗死灶，6例 (6/28，21.4%) EEG异常 (4例有癫痫波)。血浆糖、钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、渗透压均在正常范围内。血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、甲状腺激素、肿瘤标志物、ECG均无明显异常。
典型病例：女70岁。因“发作性呼之不应4 d，再发伴四肢抽搐半天”入院。4 d前无明显诱因出现发作性头部右偏，呼之不应，持续时间约几秒钟后恢复如常，未予重视，否认四肢抽搐、大小便失禁、口吐白沫、跌倒，事后可回忆发病过程。约14 h前家属再次发现头部右偏，双眼右翻，呼之不应，持续时间约2 min，且频繁发作，缓解后回家途中走错楼层。随后反复发作，且出现四肢抽搐，仍呼之不应，伴有口吐白沫，否认舌咬伤、大小便失禁及跌倒。既往DM 6年余，口服格列齐特降糖，最近3个月，血糖控制欠佳，检测指血糖，最近45 d余，1 d内2次以上>19 mmol/L。否认卒中史和高血压病史。内科查体无特殊，神经系统查体无异常。入院后随机血糖16.0 mmol/L，空腹血糖10.13 mmol/L，空腹胰岛素15.26 mmol/L，尿酮阴性。HbA1c 7.4%，血钠离子、血浆渗透压水平正常，血图、肝功、甲功、肾功及电解质未见明显异常；乙肝、丙肝、艾滋梅毒均阴性。腹部彩色超声检查正常。头部CT正常；脑MRI+DWI示双侧半球散在缺血灶，DWI未受限。EEG：轻度异常。入院后给予静脉补液、短效胰岛素降糖联合丙戊酸钠抗癫痫治疗未再发作。
2.2 酮症酸中毒及高血糖高渗状态相关癫痫发作
DKA及HHS相关癫痫发作共7例，平均年龄45.7岁；男6例，女1例。本组患者平均血糖为27.63 mmol/L; GTCS 2例 (2/7，28.6%)，SE 2例 (2/7，28.6%)，局部性运动发作2例 (2/7，28.6%)，Jackson发作1例 (1/7，14.2%)。血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、甲状腺激素、肿瘤标志物及ECG均无明显异常。1例 (1/7，14.2%) EEG异常 (无癫痫波)，3例 (3/7，42.9%) 脑MRI异常 (散在缺血灶)。
2.3 糖尿病低血糖症相关癫痫发作
低血糖症相关癫痫发作共9例，平均发病年龄45.3岁；男7例，女2例。本组患者平均血糖为2.91 mmol/L；GTCS 5例 (5/9，55.6%)，复杂部分发作3例 (3/9，33.3%)，全身强直发作1例 (1/9，11.1%)。血图、血尿素氮、血肌酐、ALT、AST、钙离子、钠离子、氯离子、钾离子、甲状腺激素、肿瘤标志物及ECG均无明显异常。2(2/9，22.2%) 例EEG异常 (无癫痫波)，4例 (4/9，44.4%) 脑MRI异常 (散在缺血灶)。
2.4 高血糖、低血糖、酮症酸中毒/高血糖高渗状态对照
除了血糖、HbAc1以外，年龄、性别，血钠离子、渗透压水平及EEG、脑MRI异常均无统计学差异，全面性发作亦无差异。
3 讨论
1965年NKH引起癫痫发作首次报道，认为NKH可引起局灶性癫痫发作，并且强调了局灶性癫痫发作可能是DM的症状之一。癫痫发作是DM重要的神经系统并发症之一，各年龄段均可发病，好发于中老年人，然而DM相关癫痫发作有其自身临床特点。
我们收集的病例在DH相关癫痫发作有以下临床特点：①常见于中年人，平均年龄为51.3岁，且各年龄段均可发病；②部分性发作是最常见的类型，其中简单部分性发作较多；③发作时血浆葡萄糖水平高，平均18.54 mmol/L，但是个体出现癫痫发作时血糖水平不一致；④患者EEG见局灶性癫痫波，脑MRI无对应局灶病变；⑤降糖选用短效胰岛素静脉注射，部分患者需要加用AEDs。在AEDs选用上，卡马西平、丙戊酸钠可选用；因苯妥英钠使血糖升高，地西泮、苯巴比妥可加重意识障碍，不建议使用。
HbA1c>9%时，我们认为长期血糖控制极差[7]，且容易出现DM相关并发症。因此，HbA1c>9%作为血糖控制欠佳的指标。HbA1c是测定慢性高血糖症的金标准，HbA1c水平增高提示血糖控制欠佳周期较长 (>1个月)。癫痫发作与长期高血糖相关，特别是与长期高血糖管控欠佳相关。本研究发现HbA1c (长期的血糖管控不佳) 是DH患者癫痫发作的重要危险因素，而且与癫痫发作严重性直接相关。因此对于DM相关癫痫的患者，长期血糖管理尤其重要。
DKA或HHS相关癫痫发作临床类型较常见为GTCS、SE、局部性运动发作，另外也可出现Jackson发作，以上发作类型均有文献报道，随着血糖降至或接近正常水平未发作，未加用AEDs[8]。
DM低血糖症患者临床类型最常见为全面性发作，本组纳入的DM低血糖症相关癫痫发作的患者，因病例数少产生偏倚，与既往研究不一致[9]，另外也有SE及复杂部分发作；低血糖性癫痫发作随着血糖水平的升至4.0 mmol/L以上，癫痫发作也会停止，往往不需要加用AEDs。
DM相关癫痫发作的机制至今未阐明，通过查阅文献及结合本组患者临床资料，DM的各种代谢问题 (即低血糖、高血糖、酮症、高渗状态) 及自身抗体是疾病进展的重要因素[9]：①高血糖致血-脑脊液屏障渗透性增高引起血-脑脊液屏障渗漏，可发生在癫痫起病及慢性期的癫痫进展中，表明血-脑脊液屏障破坏与NKH相关癫痫发作相关[10]；②低血糖通过神经递质影响三羧酸循环，损失高能基质，可能导致神经递质失衡，兴奋性氨基酸大量释放导致兴奋性毒性[11]；③细胞内酸中毒提升γ氨基丁酸 (γ-aminobutyric acid，GABA) 水平通过增加谷氨酸脱羧酶 (Glutamic acid decarboxylase，GAD) 的活性，从而导致相应的癫痫发作阈值增高[12]；④ GAD是合成抑制性神经递质GABA的限速酶，最初在僵人综合症患者血清和脑脊液中被发现，常常与其他自身免疫性疾病 (主要与1型DM) 关系密切[13]。抗谷氨酸脱羧酶抗体 (Anti-glutamic acid decarboxylase antibodies，AGAD-Ab) 是DM的重要标志物，与颞叶癫痫和难治性癫痫有重要关联。胰岛β细胞和分泌GABA的神经元均可以产生AGAD-Ab，这为DM和癫痫的关联奠定了细胞学基础。AGAD-Ab抑制GAD的活动，会引起免疫介导的GABA能障碍；AGAD-Ab通过与热休克蛋白70发生相互作用以及其他的方式等引起运动皮层GABA水平下降，使兴奋性与抑制性神经递质失衡，引起神经元异常放电导致癫痫发作[14]。
DM相关癫痫发作包括DH、低血糖及DKA或者HHS状态相关癫痫发作，在任何年龄阶段均可发病，主要见于中老年人。DH患者癫痫发作最常见为部分性运动发作，而低血糖、DKA最常见者为全面性发作。HbA1C水平升高是DH症相关癫痫发作的危险因素，而且与全面性发作有直接关联。因此可以认为长期的血糖 (>1个月) 控制不佳是DH患者癫痫发作的重要危险因素。
本研究纳入病例数少，且为单中心医疗机构收集病例，尚不能完全表现出总体特征。关于癫痫发作严重性方面的研究，三组之间无差异；本研究只观察到全面性发作 (HHS及低血糖相关癫痫发作观察到癫痫持续)，没有观察到SE；另外，也未涉及癫痫复发方面的研究，有待进一步研究。
