癫痫是一种以反复刻板性发作为特征的慢性神经系统疾病，现仍有20%~30%为难治性癫痫患儿，且发病机制尚未完全阐明。目前研究发现癫痫发病过程中存在表观遗传修饰异常，主要包括DNA甲基化、染色质重组、组蛋白修饰和非编码RNA调控等。文章将讨论表观遗传学在癫痫发病机制中的调控作用，以及与局灶性癫痫和全面性癫痫的关系，期待能从表观遗传学的角度阐明癫痫的发病机制，从而为癫痫药理学治疗分子靶标的识别提供新方向。
引用本文： 孙丹, 杨伟民, 刘智胜. 癫痫与表观遗传学. 癫痫杂志, 2017, 3(2): 141-144. doi: 10.7507/2096-0247.20170021 复制
表观遗传学 (Epigenetic) 是与遗传学 (Genetic) 相对应的概念，遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象改变等，潜在的表观遗传机制可以是协同的、拮抗的或相互排斥的，其表观遗传变异性为生理和病理状况提供分子基础。因此，表观基因组的广泛重构不仅在神经发育中起调节作用，而且在癫痫等神经疾病中亦发挥作用。
1 表观遗传学在癫痫中的调控机制
1.1 组蛋白密码
染色体的多级折叠过程中，需要DNA同组蛋白3 (Histone 3，H3)、H4、H2A、H2B和H1结合在一起。研究中人们发现组蛋白在进化中是保守的，但它们并不是通常认为的静态结构。组蛋白在翻译后的修饰中会发生改变，从而提供一种识别的标志，为其它蛋白与DNA的结合产生协同或拮抗效应，它是一种动态转录调控成分，称为组蛋白密码 (Histone code)。这种常见的组蛋白外在修饰作用包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、腺苷二磷酸 (Adenosine diphosphate，ADP) 核糖基化、羰基化等，它们都是组蛋白密码的基本元素。在组蛋白的修饰中，乙酰化、甲基化研究最多。乙酰化修饰大多在组蛋白H3的Lvs 9、l4、l8、23和H4的Lys 5、8、12、16等位点。对这两种修饰结果的研究显示，它们既能激活基因也能使基因沉默。在赖氨酸和精氨酸残基的组蛋白甲基化是另一个重要的翻译后修饰，可以根据靶点位置调节转录表达和活化。组蛋白赖氨酸甲基化的动力学依赖组蛋白甲基转移酶 (Histone lysine methyl-transferases，HMTs) 和脱甲基酶 (Histone lysine methyl-demethylation enzyme，HDMs) 的拮抗作用，这有点类似乙酰化，但更新率较低，这使组蛋白甲基化的调节更稳定。催化甲基化反应的酶在脑发育和癫痫的病理过程中起着至关重要的作用[1, 2]。
研究表明，组蛋白修饰异常和基因表达改变是癫痫持续状态动物模型及颞叶癫痫 (Temporal lobe epilepsy，TLE) 人群的重要特点。在TLE人群及癫痫持续状态动物模型中，与脑发育有关的一种组蛋白去乙酰化酶 (Histone deacetylases，HDAC) 表达上调[1, 2]。另有研究表明，组蛋白去甲基化家族成员热休克蛋白27相关蛋白1(Heat shock protein 27-associated protein 1，HSPBAP l) 表达于难治性癫痫患者的前部颞叶皮质区，而非正常调控区[3]。虽然还不清楚HSPBAP l通过何种机制导致癫痫发生和神经元死亡，但HSPBAP l可以抑制保护性热休克蛋白27 (Heat shock protein 27，HSP 27) 的表达，加剧神经元死亡。丙戊酸是一种有效的抗癫痫药物 (AEDs)，既往认为其能通过增加γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyrie acid，GABA) 的合成和减少GABA的降解，从而降低神经元的兴奋性、抑制癫痫发作。近来大量研究发现丙戊酸也是HDAC抑制剂，同时能抑制HDAC的活性，这表明丙戊酸也可通过调节组蛋白乙酰化或去乙酰化控制癫痫发作。
1.2 DNA甲基化
DNA甲基化是在DNA甲基转移酶 (DNA methyl transferase，DNMT) 介导下，将甲基从一个S-腺苷甲硫氨酸上转移到C-5位置胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶[4]。这是哺乳动物DNA最常见的转录后调节方式之一。人类基因组DNA中5-甲基胞嘧啶大多数存在于结构基因的CpG岛中，CpG甲基化的独特分布模式对于基因沉默和染色体稳定性的控制至关重要。DNA甲基化主要是通过DNMT来催化，在许多神经系统疾病包括神经退行性病变和癫痫中发现了DNMT表达和活性的改变，这可能对癫痫的发病机制有重要的影响[5]。
在癫痫动物模型中发现不少表观遗传学改变，包括H3、H4组蛋白修饰改变、组蛋白变体H2A的过度磷酸化、神经元限制性沉默因子 (Neuron-restrictive silencer factor，NRSF) 的结合增加、微小RNA (micro-RNA，miRNA) 的表达异常、DNA甲基化模式变异。例如，脑源性神经营养因子 (Brian derived neurotrophic factor，BDNF) 的表达异常与癫痫发生有关。在小鼠癫痫模型中发现[6]，BDNF表达受多种机制调控，其中包括BDNF启动子的甲基化。
Reelin是一种细胞外基质分子，主要作用是在大脑的发育过程中诱导调节神经元的迁移和板层结构形成，同时促进突触可塑性形成、维持齿状回的完整性。在人类TLE的脑组织标本中发现齿状回区的颗粒细胞分散，并且伴Reelin蛋白的表达减少，这是TLE的重要解剖特征。Kobow等[7]研究发现Reelin蛋白的表达减少导致了颗粒细胞板层结构的破坏，且最先发现在伴海马硬化的TLE患者中存在DNA启动子甲基化异常。
1.3 非编码RNA
功能性非编码RNA在表观遗传修饰中发挥极其重要的作用。按大小分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用；短链RNA在基因组水平对基因表达进行调控，介导mRNA的降解、诱导染色质发生结构改变。目前研究较多的是小干涉RNA、miRNA、长链非编码RNA (Long noncoding RNA，IncRNA)。
有研究发现，癫痫持续状态可引起海马CA区的miRNA水平上调，其中miR-132是上调最显著的亚型，其抗炎相关作用很可能与癫痫发生密切相关；有类似作用的miRNA-146也在TLE动物模型的活性星形胶质细胞中发生了上调[8]。说明miRNA不仅参与神经元细胞的调节，在星形胶质细胞中也发挥重要作用。
与miRNA一样，IncRNA在癫痫发生中亦发挥重要作用。IncRNA与染色质重组、转录、RNA转录后修饰等调控密切相关。长链RNA异常表达与许多疾病相关[9]。如FMR4和ASFMRl是源于FMR1基因位点的IncRNA，FMRl与脆性综合征密切相关，脆性综合患者的FMR4和ASFMR均是沉默基因[10, 11]。上述研究均表明lncRNA或许能够影响基因位点突变包括癫痫在内的复杂的临床表型。
2 表观遗传基因调控与局灶性癫痫中致痫性记忆
伴有海马硬化的TLE是成人最常见的癫痫综合征，具体发病机制目前仍不确切。超过1/3患者为药物难治性癫痫[12]，其中一些患者需行外科手术，但术后仍有超过50%患者5年复发率较高，这可能与大脑具有产生持续性痫性发作的本质有关，其原因为基因的甲基化能使该基因永久沉默和不再激活，有可能使痫性发作后记忆长期保持，即致痫性记忆[13]。同时致痫灶内改变的分子结构可促使稳定的癫痫网络进展为持续性痫样发作，因此，推测DNA甲基化等表观遗传学的改变可能是致痫性记忆长期存在的分子基础之一，并造成以反复自发性发作为特征的慢性神经系统疾病。
有研究显示，家族性TLE与具有遗传倾向的热性惊厥或其他风险因素有关[14]，但TLE的病因仍未归纳入遗传性癫痫[15]。然而在人类和动物实验TLE模型中，通过微阵列分析探测到与TLE相关的异常候选基因[16]，并认为这些致病性基因参与了炎症和应激、突触传递和信号转导、离子转运、细胞代谢以及突触可塑性等机制，推测癫痫发作导致的同步化神经元放电可诱导表观基因组和下游基因表达发生改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA的表观遗传学改变可能会导致脑网络功能和结构改变，从而促进癫痫的发生和发展[17]。越来越多的研究表明，中枢神经系统DNA甲基化可调控神经元网络活性和突触可塑性，TLE患者颞叶皮质中发现了DNA启动子甲基化异常改变和DNMT基因表达增高。此外，毛果芸香碱，杏仁核刺激和创伤性脑损伤后3种不同方法诱导的大鼠癫痫模型中亦均发现存在DNA启动子甲基化异常。有研究显示，伴或不伴有海马硬化的TLE患者手术治疗后，通过海马样本可检测到基因组DNA甲基化改变[18]。虽然目前DNA甲基化与TLE的关联证据还不够，但通过现有的实验证据显示癫痫发作和慢性疾病的发展过程中有表观遗传学机制的参与，并指出特定的表观遗传学信号分子标志物很有潜力作为局灶性癫痫的分子诊断依据，且有望针对表观遗传学机制进行难治性癫痫的靶向表观治疗。
目前已有研究并批准上市的表观遗传学药物，主要针对DNA异常甲基化和组蛋白的异常修饰，一些表观遗传学抑制剂 (例如氮杂胞苷和地西他滨) 已被批准用于血液性恶性肿瘤，亦在实体瘤中进行临床试用[19]。除此之外，表观遗传学药物对神经精神疾病的研究也在进行中，涉及到HDAC抑制剂、DNMT抑制剂和DNMT增强剂[20]，如HDAC抑制剂丙戊酸能改善精神分裂症的症状，从癫痫治疗的角度而言，丙戊酸是一种有效的AEDs，既往认为其能通过增加GABA的合成和减少GABA的降解，从而降低神经元的兴奋性而抑制发作。近来发现丙戊酸也是HDAC抑制剂，能同时抑制HDACs的活性，表明丙戊酸可通过调节组蛋白乙酰化或去乙酰化起到控制癫痫发作的作用。另外，有研究发现了一种跟酮体代谢密切相关的表观遗传新修饰 (组蛋白三羟基丁酰化)，此修饰正来源于酮体之一--β-羟基丁酸，并广泛存在于细胞的组蛋白赖氨酸上。三羟基丁酰化修饰变化灵敏地反映着体内外环境的变化，尤其是能量代谢改变。机体能够通过组蛋白的修饰转化为基因转录的调控，帮助快速调整并适应环境带来的变化。揭示了酮体发挥生物学功能的新机制，并且有利于今后对生酮饮食在治疗癫痫中的机制研究和对酮体生物学功能有更新的认识[21]。
3 表观遗传基因调控与特发性全面性癫痫
15%~20%的癫痫患者可诊断为特发性全面性癫痫 (Idiopathic generalized epilepsies，IGEs)，但研究显示IGEs患病一致性在单卵孪生子中也并非100%，提示环境对发病有一定影响[22]。在单基因遗传的癫痫家系分析中发现存在临床表型的异质性，即在不同遗传背景和环境因素影响下，相同基因型的个体因外显率和表现度不同，性状表现程度或所患疾病轻重程度上也存在差异，这种癫痫临床表型异质性可能与基因修饰和/或环境因素诱导表观遗传变 (Epigenetic variation) 有关，即在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化，它并不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。研究表明很多涉及IGE致病基因都受到表观遗传的调节，包括SCN3A，KCNQ3，GABRG2，GABRA1和GABRB2基因等 (表 1)。癫痫致病基因多位于基因的编码区破坏相应蛋白质的结构和功能，但是编码蛋白的DNA序列在基因组中不到2%，因此癫痫患病的基因位点大多数在非编码区域，提示表观遗传的调节机制和基因变异之间存在交叉 (例如IncRNA基因、启动子、增强子和其他功能基因组元件) 共同促使疾病发生发展[22]。
表1
表观遗传学在特发性全面性癫痫机制中的证据
4 展望
目前关于表观遗传学与癫痫关系的研究比较少，对于癫痫的表观遗传学我们只有少量的数据，包括癫痫是否与特殊的DNA脱甲基化作用、核小体重塑、IncRNA、RNA编辑以及遗传印记的相关研究还很少，而表观遗传修饰可以在大脑中传递信息，改变神经元活性，影响多种转录因子表达，这对癫痫的发生也起着重要作用，所以对表观遗传学的研究也将有助于更深入的了解癫痫发生机制。目前临床上应用的AEDs主要是通过整体上降低神经元兴奋性，从而提升其抑制放电水平来实现对癫痫的控制，这种治疗手段不仅疗效有限，还会对患者的行为能力产生未知的副作用，所以发现大量的致病基因及表观遗传学对癫痫的作用，将有助于癫痫发病机制的研究，从而研发出针对癫痫更有效的治疗方法。
表观遗传学 (Epigenetic) 是与遗传学 (Genetic) 相对应的概念，遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象改变等，潜在的表观遗传机制可以是协同的、拮抗的或相互排斥的，其表观遗传变异性为生理和病理状况提供分子基础。因此，表观基因组的广泛重构不仅在神经发育中起调节作用，而且在癫痫等神经疾病中亦发挥作用。
1 表观遗传学在癫痫中的调控机制
1.1 组蛋白密码
染色体的多级折叠过程中，需要DNA同组蛋白3 (Histone 3，H3)、H4、H2A、H2B和H1结合在一起。研究中人们发现组蛋白在进化中是保守的，但它们并不是通常认为的静态结构。组蛋白在翻译后的修饰中会发生改变，从而提供一种识别的标志，为其它蛋白与DNA的结合产生协同或拮抗效应，它是一种动态转录调控成分，称为组蛋白密码 (Histone code)。这种常见的组蛋白外在修饰作用包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、糖基化、腺苷二磷酸 (Adenosine diphosphate，ADP) 核糖基化、羰基化等，它们都是组蛋白密码的基本元素。在组蛋白的修饰中，乙酰化、甲基化研究最多。乙酰化修饰大多在组蛋白H3的Lvs 9、l4、l8、23和H4的Lys 5、8、12、16等位点。对这两种修饰结果的研究显示，它们既能激活基因也能使基因沉默。在赖氨酸和精氨酸残基的组蛋白甲基化是另一个重要的翻译后修饰，可以根据靶点位置调节转录表达和活化。组蛋白赖氨酸甲基化的动力学依赖组蛋白甲基转移酶 (Histone lysine methyl-transferases，HMTs) 和脱甲基酶 (Histone lysine methyl-demethylation enzyme，HDMs) 的拮抗作用，这有点类似乙酰化，但更新率较低，这使组蛋白甲基化的调节更稳定。催化甲基化反应的酶在脑发育和癫痫的病理过程中起着至关重要的作用[1, 2]。
研究表明，组蛋白修饰异常和基因表达改变是癫痫持续状态动物模型及颞叶癫痫 (Temporal lobe epilepsy，TLE) 人群的重要特点。在TLE人群及癫痫持续状态动物模型中，与脑发育有关的一种组蛋白去乙酰化酶 (Histone deacetylases，HDAC) 表达上调[1, 2]。另有研究表明，组蛋白去甲基化家族成员热休克蛋白27相关蛋白1(Heat shock protein 27-associated protein 1，HSPBAP l) 表达于难治性癫痫患者的前部颞叶皮质区，而非正常调控区[3]。虽然还不清楚HSPBAP l通过何种机制导致癫痫发生和神经元死亡，但HSPBAP l可以抑制保护性热休克蛋白27 (Heat shock protein 27，HSP 27) 的表达，加剧神经元死亡。丙戊酸是一种有效的抗癫痫药物 (AEDs)，既往认为其能通过增加γ-氨基丁酸 (γ-aminobutyrie acid，GABA) 的合成和减少GABA的降解，从而降低神经元的兴奋性、抑制癫痫发作。近来大量研究发现丙戊酸也是HDAC抑制剂，同时能抑制HDAC的活性，这表明丙戊酸也可通过调节组蛋白乙酰化或去乙酰化控制癫痫发作。
1.2 DNA甲基化
DNA甲基化是在DNA甲基转移酶 (DNA methyl transferase，DNMT) 介导下，将甲基从一个S-腺苷甲硫氨酸上转移到C-5位置胞嘧啶上，形成5-甲基胞嘧啶[4]。这是哺乳动物DNA最常见的转录后调节方式之一。人类基因组DNA中5-甲基胞嘧啶大多数存在于结构基因的CpG岛中，CpG甲基化的独特分布模式对于基因沉默和染色体稳定性的控制至关重要。DNA甲基化主要是通过DNMT来催化，在许多神经系统疾病包括神经退行性病变和癫痫中发现了DNMT表达和活性的改变，这可能对癫痫的发病机制有重要的影响[5]。
在癫痫动物模型中发现不少表观遗传学改变，包括H3、H4组蛋白修饰改变、组蛋白变体H2A的过度磷酸化、神经元限制性沉默因子 (Neuron-restrictive silencer factor，NRSF) 的结合增加、微小RNA (micro-RNA，miRNA) 的表达异常、DNA甲基化模式变异。例如，脑源性神经营养因子 (Brian derived neurotrophic factor，BDNF) 的表达异常与癫痫发生有关。在小鼠癫痫模型中发现[6]，BDNF表达受多种机制调控，其中包括BDNF启动子的甲基化。
Reelin是一种细胞外基质分子，主要作用是在大脑的发育过程中诱导调节神经元的迁移和板层结构形成，同时促进突触可塑性形成、维持齿状回的完整性。在人类TLE的脑组织标本中发现齿状回区的颗粒细胞分散，并且伴Reelin蛋白的表达减少，这是TLE的重要解剖特征。Kobow等[7]研究发现Reelin蛋白的表达减少导致了颗粒细胞板层结构的破坏，且最先发现在伴海马硬化的TLE患者中存在DNA启动子甲基化异常。
1.3 非编码RNA
功能性非编码RNA在表观遗传修饰中发挥极其重要的作用。按大小分为长链非编码RNA和短链非编码RNA。长链非编码RNA在基因簇以至于整个染色体水平发挥顺式调节作用；短链RNA在基因组水平对基因表达进行调控，介导mRNA的降解、诱导染色质发生结构改变。目前研究较多的是小干涉RNA、miRNA、长链非编码RNA (Long noncoding RNA，IncRNA)。
有研究发现，癫痫持续状态可引起海马CA区的miRNA水平上调，其中miR-132是上调最显著的亚型，其抗炎相关作用很可能与癫痫发生密切相关；有类似作用的miRNA-146也在TLE动物模型的活性星形胶质细胞中发生了上调[8]。说明miRNA不仅参与神经元细胞的调节，在星形胶质细胞中也发挥重要作用。
与miRNA一样，IncRNA在癫痫发生中亦发挥重要作用。IncRNA与染色质重组、转录、RNA转录后修饰等调控密切相关。长链RNA异常表达与许多疾病相关[9]。如FMR4和ASFMRl是源于FMR1基因位点的IncRNA，FMRl与脆性综合征密切相关，脆性综合患者的FMR4和ASFMR均是沉默基因[10, 11]。上述研究均表明lncRNA或许能够影响基因位点突变包括癫痫在内的复杂的临床表型。
2 表观遗传基因调控与局灶性癫痫中致痫性记忆
伴有海马硬化的TLE是成人最常见的癫痫综合征，具体发病机制目前仍不确切。超过1/3患者为药物难治性癫痫[12]，其中一些患者需行外科手术，但术后仍有超过50%患者5年复发率较高，这可能与大脑具有产生持续性痫性发作的本质有关，其原因为基因的甲基化能使该基因永久沉默和不再激活，有可能使痫性发作后记忆长期保持，即致痫性记忆[13]。同时致痫灶内改变的分子结构可促使稳定的癫痫网络进展为持续性痫样发作，因此，推测DNA甲基化等表观遗传学的改变可能是致痫性记忆长期存在的分子基础之一，并造成以反复自发性发作为特征的慢性神经系统疾病。
有研究显示，家族性TLE与具有遗传倾向的热性惊厥或其他风险因素有关[14]，但TLE的病因仍未归纳入遗传性癫痫[15]。然而在人类和动物实验TLE模型中，通过微阵列分析探测到与TLE相关的异常候选基因[16]，并认为这些致病性基因参与了炎症和应激、突触传递和信号转导、离子转运、细胞代谢以及突触可塑性等机制，推测癫痫发作导致的同步化神经元放电可诱导表观基因组和下游基因表达发生改变，包括DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA的表观遗传学改变可能会导致脑网络功能和结构改变，从而促进癫痫的发生和发展[17]。越来越多的研究表明，中枢神经系统DNA甲基化可调控神经元网络活性和突触可塑性，TLE患者颞叶皮质中发现了DNA启动子甲基化异常改变和DNMT基因表达增高。此外，毛果芸香碱，杏仁核刺激和创伤性脑损伤后3种不同方法诱导的大鼠癫痫模型中亦均发现存在DNA启动子甲基化异常。有研究显示，伴或不伴有海马硬化的TLE患者手术治疗后，通过海马样本可检测到基因组DNA甲基化改变[18]。虽然目前DNA甲基化与TLE的关联证据还不够，但通过现有的实验证据显示癫痫发作和慢性疾病的发展过程中有表观遗传学机制的参与，并指出特定的表观遗传学信号分子标志物很有潜力作为局灶性癫痫的分子诊断依据，且有望针对表观遗传学机制进行难治性癫痫的靶向表观治疗。
目前已有研究并批准上市的表观遗传学药物，主要针对DNA异常甲基化和组蛋白的异常修饰，一些表观遗传学抑制剂 (例如氮杂胞苷和地西他滨) 已被批准用于血液性恶性肿瘤，亦在实体瘤中进行临床试用[19]。除此之外，表观遗传学药物对神经精神疾病的研究也在进行中，涉及到HDAC抑制剂、DNMT抑制剂和DNMT增强剂[20]，如HDAC抑制剂丙戊酸能改善精神分裂症的症状，从癫痫治疗的角度而言，丙戊酸是一种有效的AEDs，既往认为其能通过增加GABA的合成和减少GABA的降解，从而降低神经元的兴奋性而抑制发作。近来发现丙戊酸也是HDAC抑制剂，能同时抑制HDACs的活性，表明丙戊酸可通过调节组蛋白乙酰化或去乙酰化起到控制癫痫发作的作用。另外，有研究发现了一种跟酮体代谢密切相关的表观遗传新修饰 (组蛋白三羟基丁酰化)，此修饰正来源于酮体之一--β-羟基丁酸，并广泛存在于细胞的组蛋白赖氨酸上。三羟基丁酰化修饰变化灵敏地反映着体内外环境的变化，尤其是能量代谢改变。机体能够通过组蛋白的修饰转化为基因转录的调控，帮助快速调整并适应环境带来的变化。揭示了酮体发挥生物学功能的新机制，并且有利于今后对生酮饮食在治疗癫痫中的机制研究和对酮体生物学功能有更新的认识[21]。
3 表观遗传基因调控与特发性全面性癫痫
15%~20%的癫痫患者可诊断为特发性全面性癫痫 (Idiopathic generalized epilepsies，IGEs)，但研究显示IGEs患病一致性在单卵孪生子中也并非100%，提示环境对发病有一定影响[22]。在单基因遗传的癫痫家系分析中发现存在临床表型的异质性，即在不同遗传背景和环境因素影响下，相同基因型的个体因外显率和表现度不同，性状表现程度或所患疾病轻重程度上也存在差异，这种癫痫临床表型异质性可能与基因修饰和/或环境因素诱导表观遗传变 (Epigenetic variation) 有关，即在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化，它并不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。研究表明很多涉及IGE致病基因都受到表观遗传的调节，包括SCN3A，KCNQ3，GABRG2，GABRA1和GABRB2基因等 (表 1)。癫痫致病基因多位于基因的编码区破坏相应蛋白质的结构和功能，但是编码蛋白的DNA序列在基因组中不到2%，因此癫痫患病的基因位点大多数在非编码区域，提示表观遗传的调节机制和基因变异之间存在交叉 (例如IncRNA基因、启动子、增强子和其他功能基因组元件) 共同促使疾病发生发展[22]。
表1
表观遗传学在特发性全面性癫痫机制中的证据
4 展望
目前关于表观遗传学与癫痫关系的研究比较少，对于癫痫的表观遗传学我们只有少量的数据，包括癫痫是否与特殊的DNA脱甲基化作用、核小体重塑、IncRNA、RNA编辑以及遗传印记的相关研究还很少，而表观遗传修饰可以在大脑中传递信息，改变神经元活性，影响多种转录因子表达，这对癫痫的发生也起着重要作用，所以对表观遗传学的研究也将有助于更深入的了解癫痫发生机制。目前临床上应用的AEDs主要是通过整体上降低神经元兴奋性，从而提升其抑制放电水平来实现对癫痫的控制，这种治疗手段不仅疗效有限，还会对患者的行为能力产生未知的副作用，所以发现大量的致病基因及表观遗传学对癫痫的作用，将有助于癫痫发病机制的研究，从而研发出针对癫痫更有效的治疗方法。
