引用本文： 郭永华, 佐小丽, 徐安璟, 邓小娟, 邓艳, 刘勇, 晏子俊, 张杨, 熊毅, 周静, 周东, 洪桢. 抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎在四川省的诊断现状及流行病学特征. 癫痫杂志, 2017, 3(5): 373-379. doi: 10.7507/2096-0247.20170057 复制
自身免疫性脑炎指机体自身免疫系统针对中枢神经系统抗原产生抗原抗体反应，从而引起中枢神经系统损伤的一类疾病。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是其中最常见的类型，于2005年被首次描述[1]，2007年被明确提出[2]。我国2010年首次报道[3]至今，已有多例成人及儿童发病的报道。但各地区诊疗水平不一致，限制了抗NMDAR脑炎的诊断[4]。为了解四川省对抗NMDAR脑炎的诊断情况，我们收集了2012年1月-2017年2月四川省内疑诊为自身免疫性脑炎的病例，对其中确诊为抗NMDAR脑炎的病例进行分析，了解其流行病学特征。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集2012年1月-2017年2月四川省内送检北京协和医院和四川金域检验中心两大第三方检验中心的疑诊为自身免疫性脑炎的病例。入选标准为: ① 临床表现至少满足以下1项，用其他疾病不能解释的精神行为异常或认知功能障碍或语言功能障碍或癫痫、运动障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍或中枢性通气不足等；② 送检脑脊液或血清抗NMDA抗体。
1.2 研究方法
1.2.1 病例资料搜集
本研究为回顾性调查研究。首先从两大主要第三方机构获取送检抗NMDA抗体的医院及患者基本资料。对入选的病例，收集相关资料，包括姓名、性别、年龄、身份证号，入院时间、就诊医院、科室，临床表现、入院诊断、出院诊断，以及脑脊液/血清抗体检测结果。对符合明确诊断为抗NMDAR脑炎的病例除了搜集上述资料，还搜集急性期临床表现、既往史、合并疾病情况和预后等相关资料。
1.2.2 明确诊断抗NMDAR脑炎标准
采用2016年Graus等[5]提出的抗NMDAR脑炎的确诊标准，即必须同时满足以下3项条件: ① 快速起病(病程 < 3个月)，临床表现具有以下6种症状中的至少1项，如异常行为(精神症状)或认知功能障碍、语言功能障碍(强制语言，少言或缄默)、癫痫、运动障碍，异动症或肌强直/异常姿势、意识水平下降、自主神经功能障碍或中枢性通气不足；② 脑脊液抗NMDAR(GluN1亚基)——IgG抗体阳性，伴或者不伴血清NMDA受体抗体IgG阳性；③ 排除其他可能的病因，如病毒性脑炎、脑肿瘤、代谢性疾病、药物中毒等。抗NMDA受体抗体的两大第三方检测机构均采用间接免疫荧光法(Indirect immunofluorescence assay，IIF)，试剂盒由德国欧蒙医学实验诊断股份公司提供。
1.3 统计学方法
建立患者资料库，使用SPSS 19.0软件进行统计处理。连续性变量以均数±标准差的形式表示；计数资料以构成比或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P值 < 0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疑似病例和确诊病例一般情况
1 985例患者符合入选条件，按身份证号排除反复住院的患者，共有1 714例患者疑诊自身免疫性脑炎，按上述明确诊断抗NMDAR脑炎的标准，共有155例符合确诊条件。
2.1.1 医院分布
送检脑脊液/血清抗体来源包括1个省会级城市和14个地级市，共25家医院。省会级三甲医院11家，三乙医院2家。非省会级三甲医院6家，三乙医院4家，二甲医院2家。二甲以下医院无送检，见表 1。省会级医院从2012年始送检，非省会级医院从2014年始送检，送检例数呈逐年增多。确诊的抗NMDAR脑炎2014年明显增多，但到2015年，即使有非省会级医院加入，确诊的例数并未逐年增多(图 1)。
表1
疑诊病例送检和确诊抗NMDAR脑炎例数
Table1.
Number of suspected cases to test and confirmed cases of anti-NMDAR encephalitis
图1
2012年-2016年疑诊与确诊病例数
Figure1.
Numbers of suspected and confirmed cases in 2012-2016
2.1.2 科室分布
省会级医院送检科室从多到少依次为神经内科(947例)、儿科(219例)、心理科(164)、精神科(136例)、ICU(15例)、老年科(12例)，感染科(12例)，急诊科(5例)，耳鼻喉科(1例)，因精神行为异常致颈部伤入院)；非省会级医院送检科室从多到少依次为神经内科(172例)，ICU(18例)，儿科(12例)，呼吸科(1例)。其余科室无送检病例。
2.1.3 疑诊病例和确诊抗NMDAR脑炎患者年龄、性别分布
疑诊病例年龄最小5个月，最大82岁；确诊155例患者中，最小9岁，最大77岁，平均(27.9±12.0) 岁。其中女89例，男66例，男女比例1 :1.3。患者女性平均年龄(26.5±11.31) 岁，男性平均年龄(29.0±13.0) 岁。男女均以10~29岁年龄段构成比较高。见表 2。
表2
疑诊病例和确诊抗NMDAR脑炎患者年龄、性别分布
Table2.
Age and sex distribution of suspected and confirmed cases of anti-NMDAR encephalitis
2.2 确诊病例的情况
2.2.1 首发症状、病程中出现的症状和误诊情况
确诊的155例患者中，127例病例资料详尽，进行了详细分析。
确诊病例的首发、病程中出现的症状及构成比见表 3，患者以精神症状起病比例最高，达50.3%，余首诊症状有癫痫发作、语言功能障碍、睡眠障碍、头痛、肢体麻木、发热、自主神经功能紊乱、运动障碍、视物障碍、意识水平下降及认知障碍等。
表3
首发及病程中出现的症状及构成比(例，%)
Table3.
The symptoms of starting and appear in the course of the disease and composition ratio(n, %)
其中107例首诊误诊，2次及以上转院，发病至确诊时间为0.5~36个月；首诊误诊率84.3%。首诊误诊为感染性脑炎63例，分别为病毒性脑炎40例，结核性脑膜脑炎21例，坏死性出血性脑炎1例，感染性脑病1例；原发性精神障碍10例，其中误诊恶性综合征4例，行电休克治疗2例；误诊为焦虑抑郁症10例、痴呆2例。合并甲状腺疾病5例(2例甲减，2例甲亢，1例桥本甲状腺炎)，其中2例误诊成桥本氏脑病。26例以癫痫发作为首发症状的的患者中，20例误诊为“癫痫”，未在入院第1周内行脑脊液抗体检查，余6例入院时疑诊为自身免疫性脑炎并及时送检脑脊液抗体。
2.2.2 伴发肿瘤情况
127例确诊的抗NMDAR脑炎患者伴发肿瘤及死亡情况见表 4。合并肿瘤18例，其中1例男性合并绒癌伴畸胎瘤，17例女性分别为:畸胎瘤11例，垂体瘤2例，肾错构瘤1例，肾癌1例，膀胱区占位1例和肾上腺占位1例(性质不详)。女性更易患肿瘤，尤其是畸胎瘤，男女性别比差异具有统计学意义。死亡与男女性别差异无统计学意义。
表4
确诊抗NMDAR脑炎患者伴发肿瘤及死亡情况(n，%)
Table4.
Condition of tumor and mortality of confirmed anti-NMDAR encephalitis patients(n, %)
3 讨论
3.1 抗NMDAR脑炎的诊断标准及抗体检测方法
自身免疫性脑炎分为特异性抗原抗体相关性脑炎以及非特异性抗原抗体相关性脑炎。抗NMDAR脑炎是特异性抗原抗体相关性脑炎中的代表，通过检测血清和脑脊液中抗NMDAR抗体确诊。脑脊液抗体较血清抗体特异性更强，对确诊抗NMDAR脑炎有决定性意义。尽管Graus[5]提出拟诊抗NMDAR脑炎的概念，必须同时满足以下3项: ① 快速起病(病程 < 3个月)，临床表现具有上述6项确诊症状中的至少4项；② 至少有1项辅助检查异常；③ 排除其他可能的病因。如伴发畸胎瘤则只需要满足至少3项主要症状即可诊断。但临床工作中，对拟诊提出的“排除其他可能的病因”是非常困难的，所以对怀疑抗NMDAR脑炎的患者，一般应送检脑脊液抗体，从送检的病例数能识别出临床医师对抗NMDAR脑炎的认识情况。四川省的标本一般送北京协和医院和四川金域检验中心这两大第三方机构。两大第三方机构均采取了间接免疫荧光法(IIF)[6]。IIF根据抗原底物不同分为基于细胞底物的试验(Cell based assay，CBA)和基于组织底物的试验(Tissue based assay，TBA)。目前认为，CBA法较TBA法准确性和特异性更高，脑脊液阳性较血清阳性准确性更高[7]。本文中确诊的病例指脑脊液抗NMDAR抗体CBA法阳性且排除其他病因的患者，未纳入仅有血清标本阳性的病例。
3.2 抗NMDAR脑炎在四川省的诊断现状及误诊分析
抗NMDAR脑炎在我国的认识时间尚短，许多临床医生不能正确认识。从本文统计的数据分析，四川省省会级城市三甲医院对抗NMDAR脑炎认识早，集中了大量病例，而省会级城市非三甲医院、地级市医院仅有散在病例，一方面可能由于后者对抗NMDAR脑炎认识程度还有待提高，另一方面也可能因为患者临床症状重，但抗体报告周期长，不能及时诊断，医生缺乏救治信心，容易把患者转诊到省会级三甲医院。抗NMDAR脑炎症状多样，可能就诊于多个科室，省会级城市的三甲医院各科室送检抗体以鉴别诊断，但地级市医院精神科、心理科、儿科、老年科、感染科、急诊科等科室，对此病的认识有待提高。
抗NMDAR脑炎分为前驱期、精神症状期、无反应期、运动过多期、逐渐恢复期[8, 9]。前驱期出现类似上呼吸道病毒感染表现，无特异性；精神症状期常情绪及行为异常明显，随着病情加重出现对外界言语无反应等；运动过多期可出现癫痫、肢体功能障碍及不自主运动，此阶段可出现中枢性低通气障碍、自主神经功能障碍；恢复期是一个逐级化的过程，与症状出现顺序相反。各期可有重叠。
本文中127例患者，出现精神行为异常117例，占92.1%，误诊为病毒性脑炎最多见。从表 3可以看出，抗NMDAR脑炎病程中出现癫痫、低通气障碍、自主神经功能紊乱的比例很高，若出现这些症状，同时常规抗病毒治疗效果差时，应考虑有抗NMDAR脑炎可能，若合并畸胎瘤，则可能更大。误诊为结核性脑膜脑炎的原因可能因结核性脑膜脑炎常使用地塞米松，而地塞米松对抗NMDAR脑炎也有一定的治疗作用，故治疗后复查脑脊液细胞数、蛋白可能有所好转，使得临床医生误以为抗结核治疗有效。误诊为坏死性出血性脑炎1例，此例患者反复行腰穿检查，导致血性脑脊液，而误诊为坏死性出血性脑炎伴蛛网膜下腔出血。癫痫是抗NMDAR脑炎第二大症状，本文以癫痫首发的患者占20.5%，癫痫在整个病程中出现占71.7%。对于既往无癫痫发作的患者突发癫痫，并出现癫痫不能解释的不自主运动障碍、精神障碍，单用抗癫痫药物不能控制时，需进一步追查癫痫原因。患者口面部的不自主运动是比较有意义的线索，临床上需注意与癫痫的部分性发作相区分[10]。误诊为原发性精神障碍10例出现在精神科，精神科医师应摒弃先入为主的观念，适当的脑脊液、影像学、脑电图、诱发电位[11]等检查有助于鉴别。抗NMDAR脑炎患者精神症状突出，病初常使用抗精神病药物、镇静药物，出现自主神经功能症状、低通气障碍、意识障碍、高热、肌强直、肌酶升高等，很难与恶性综合征鉴别。及时送检脑脊液抗体是鉴别诊断的关键。其他以语言障碍、睡眠障碍、肢体麻木、自主神经功能紊乱、运动障碍、视物障碍等少见症状首发的患者更易误诊。由于这些早期症状无特异性，易误诊为焦虑抑郁症，直至患者出现新的症状、体征，才转变思路，延长误诊时间。鉴别诊断要点在于临床的仔细观察，抗NMDAR脑炎睡眠障碍较焦虑抑郁症严重，镇静药物改善不明显，同时伴烦躁不安、幻觉等精神症状。本文中误诊桥本氏脑病2例患者均伴有甲状腺疾病，鉴别要点在于诊断桥本氏脑病前需先排除自身免疫性脑炎。总之，临床上应综合分析，早期行抗体筛查，才能做出正确判断。
3.3 四川省抗NMDAR脑炎的流行病学特征
既往认为，本病以女性发病为主，国外577例抗NMDAR脑炎研究中女性比例占81%[12]，但本文男女比例1: 1.3，与意大利多中心研究结果较为接近(1: 1.2) [13]。男性患者比重不断升高，更新了抗NMDAR脑炎主要发生于女性的观念。比较公认的说法是女性发病与雌激素水平有关。至于成年男性，有学者认为抗NMDAR脑炎起病的原因可能与病毒感染、其他自身免疫或脱髓鞘疾病有关[14]。尽管起病因素不同，死亡人数与性别差异无统计学意义。
本文患者最小年龄9岁，搜索文献，四川省曾报道最小年龄为2岁7个月的抗NMDAR脑炎患者[15]。事实上，抗NMDAR脑炎可发生于儿童各年龄段，首都医科大学北京儿童医院报道最小年龄为6月龄[16]。
有研究显示，5%~50%的抗NMDAR脑炎与肿瘤相关[17]，本文18/127例(14.2%)存在肿瘤，较文献报道的比例(38%)[12]偏低。这可能因肿瘤过小[18]，现有的检查不易发现，随着随访时间延长，可能会发现更多的肿瘤。本文中女性更易患肿瘤(17/18)，畸胎瘤占全部肿瘤的66.7%，且合并畸胎瘤多为绝经前女性，考虑与女性雌激素水平有关。而男性和儿童肿瘤例数少。
认识抗NMDAR脑炎至今，已成为神经科的热点，从最初易误诊、漏诊，到现在四川省内多家大型医院均能认识这一疾病，但省会级城市中非三甲医院、地级市医院的认识有待提高和重视。
自身免疫性脑炎指机体自身免疫系统针对中枢神经系统抗原产生抗原抗体反应，从而引起中枢神经系统损伤的一类疾病。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR)脑炎是其中最常见的类型，于2005年被首次描述[1]，2007年被明确提出[2]。我国2010年首次报道[3]至今，已有多例成人及儿童发病的报道。但各地区诊疗水平不一致，限制了抗NMDAR脑炎的诊断[4]。为了解四川省对抗NMDAR脑炎的诊断情况，我们收集了2012年1月-2017年2月四川省内疑诊为自身免疫性脑炎的病例，对其中确诊为抗NMDAR脑炎的病例进行分析，了解其流行病学特征。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集2012年1月-2017年2月四川省内送检北京协和医院和四川金域检验中心两大第三方检验中心的疑诊为自身免疫性脑炎的病例。入选标准为: ① 临床表现至少满足以下1项，用其他疾病不能解释的精神行为异常或认知功能障碍或语言功能障碍或癫痫、运动障碍、意识水平下降、自主神经功能障碍或中枢性通气不足等；② 送检脑脊液或血清抗NMDA抗体。
1.2 研究方法
1.2.1 病例资料搜集
本研究为回顾性调查研究。首先从两大主要第三方机构获取送检抗NMDA抗体的医院及患者基本资料。对入选的病例，收集相关资料，包括姓名、性别、年龄、身份证号，入院时间、就诊医院、科室，临床表现、入院诊断、出院诊断，以及脑脊液/血清抗体检测结果。对符合明确诊断为抗NMDAR脑炎的病例除了搜集上述资料，还搜集急性期临床表现、既往史、合并疾病情况和预后等相关资料。
1.2.2 明确诊断抗NMDAR脑炎标准
采用2016年Graus等[5]提出的抗NMDAR脑炎的确诊标准，即必须同时满足以下3项条件: ① 快速起病(病程 < 3个月)，临床表现具有以下6种症状中的至少1项，如异常行为(精神症状)或认知功能障碍、语言功能障碍(强制语言，少言或缄默)、癫痫、运动障碍，异动症或肌强直/异常姿势、意识水平下降、自主神经功能障碍或中枢性通气不足；② 脑脊液抗NMDAR(GluN1亚基)——IgG抗体阳性，伴或者不伴血清NMDA受体抗体IgG阳性；③ 排除其他可能的病因，如病毒性脑炎、脑肿瘤、代谢性疾病、药物中毒等。抗NMDA受体抗体的两大第三方检测机构均采用间接免疫荧光法(Indirect immunofluorescence assay，IIF)，试剂盒由德国欧蒙医学实验诊断股份公司提供。
1.3 统计学方法
建立患者资料库，使用SPSS 19.0软件进行统计处理。连续性变量以均数±标准差的形式表示；计数资料以构成比或百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P值 < 0.05认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 疑似病例和确诊病例一般情况
1 985例患者符合入选条件，按身份证号排除反复住院的患者，共有1 714例患者疑诊自身免疫性脑炎，按上述明确诊断抗NMDAR脑炎的标准，共有155例符合确诊条件。
2.1.1 医院分布
送检脑脊液/血清抗体来源包括1个省会级城市和14个地级市，共25家医院。省会级三甲医院11家，三乙医院2家。非省会级三甲医院6家，三乙医院4家，二甲医院2家。二甲以下医院无送检，见表 1。省会级医院从2012年始送检，非省会级医院从2014年始送检，送检例数呈逐年增多。确诊的抗NMDAR脑炎2014年明显增多，但到2015年，即使有非省会级医院加入，确诊的例数并未逐年增多(图 1)。
表1
疑诊病例送检和确诊抗NMDAR脑炎例数
Table1.
Number of suspected cases to test and confirmed cases of anti-NMDAR encephalitis
图1
2012年-2016年疑诊与确诊病例数
Figure1.
Numbers of suspected and confirmed cases in 2012-2016
2.1.2 科室分布
省会级医院送检科室从多到少依次为神经内科(947例)、儿科(219例)、心理科(164)、精神科(136例)、ICU(15例)、老年科(12例)，感染科(12例)，急诊科(5例)，耳鼻喉科(1例)，因精神行为异常致颈部伤入院)；非省会级医院送检科室从多到少依次为神经内科(172例)，ICU(18例)，儿科(12例)，呼吸科(1例)。其余科室无送检病例。
2.1.3 疑诊病例和确诊抗NMDAR脑炎患者年龄、性别分布
疑诊病例年龄最小5个月，最大82岁；确诊155例患者中，最小9岁，最大77岁，平均(27.9±12.0) 岁。其中女89例，男66例，男女比例1 :1.3。患者女性平均年龄(26.5±11.31) 岁，男性平均年龄(29.0±13.0) 岁。男女均以10~29岁年龄段构成比较高。见表 2。
表2
疑诊病例和确诊抗NMDAR脑炎患者年龄、性别分布
Table2.
Age and sex distribution of suspected and confirmed cases of anti-NMDAR encephalitis
2.2 确诊病例的情况
2.2.1 首发症状、病程中出现的症状和误诊情况
确诊的155例患者中，127例病例资料详尽，进行了详细分析。
确诊病例的首发、病程中出现的症状及构成比见表 3，患者以精神症状起病比例最高，达50.3%，余首诊症状有癫痫发作、语言功能障碍、睡眠障碍、头痛、肢体麻木、发热、自主神经功能紊乱、运动障碍、视物障碍、意识水平下降及认知障碍等。
表3
首发及病程中出现的症状及构成比(例，%)
Table3.
The symptoms of starting and appear in the course of the disease and composition ratio(n, %)
其中107例首诊误诊，2次及以上转院，发病至确诊时间为0.5~36个月；首诊误诊率84.3%。首诊误诊为感染性脑炎63例，分别为病毒性脑炎40例，结核性脑膜脑炎21例，坏死性出血性脑炎1例，感染性脑病1例；原发性精神障碍10例，其中误诊恶性综合征4例，行电休克治疗2例；误诊为焦虑抑郁症10例、痴呆2例。合并甲状腺疾病5例(2例甲减，2例甲亢，1例桥本甲状腺炎)，其中2例误诊成桥本氏脑病。26例以癫痫发作为首发症状的的患者中，20例误诊为“癫痫”，未在入院第1周内行脑脊液抗体检查，余6例入院时疑诊为自身免疫性脑炎并及时送检脑脊液抗体。
2.2.2 伴发肿瘤情况
127例确诊的抗NMDAR脑炎患者伴发肿瘤及死亡情况见表 4。合并肿瘤18例，其中1例男性合并绒癌伴畸胎瘤，17例女性分别为:畸胎瘤11例，垂体瘤2例，肾错构瘤1例，肾癌1例，膀胱区占位1例和肾上腺占位1例(性质不详)。女性更易患肿瘤，尤其是畸胎瘤，男女性别比差异具有统计学意义。死亡与男女性别差异无统计学意义。
表4
确诊抗NMDAR脑炎患者伴发肿瘤及死亡情况(n，%)
Table4.
Condition of tumor and mortality of confirmed anti-NMDAR encephalitis patients(n, %)
3 讨论
3.1 抗NMDAR脑炎的诊断标准及抗体检测方法
自身免疫性脑炎分为特异性抗原抗体相关性脑炎以及非特异性抗原抗体相关性脑炎。抗NMDAR脑炎是特异性抗原抗体相关性脑炎中的代表，通过检测血清和脑脊液中抗NMDAR抗体确诊。脑脊液抗体较血清抗体特异性更强，对确诊抗NMDAR脑炎有决定性意义。尽管Graus[5]提出拟诊抗NMDAR脑炎的概念，必须同时满足以下3项: ① 快速起病(病程 < 3个月)，临床表现具有上述6项确诊症状中的至少4项；② 至少有1项辅助检查异常；③ 排除其他可能的病因。如伴发畸胎瘤则只需要满足至少3项主要症状即可诊断。但临床工作中，对拟诊提出的“排除其他可能的病因”是非常困难的，所以对怀疑抗NMDAR脑炎的患者，一般应送检脑脊液抗体，从送检的病例数能识别出临床医师对抗NMDAR脑炎的认识情况。四川省的标本一般送北京协和医院和四川金域检验中心这两大第三方机构。两大第三方机构均采取了间接免疫荧光法(IIF)[6]。IIF根据抗原底物不同分为基于细胞底物的试验(Cell based assay，CBA)和基于组织底物的试验(Tissue based assay，TBA)。目前认为，CBA法较TBA法准确性和特异性更高，脑脊液阳性较血清阳性准确性更高[7]。本文中确诊的病例指脑脊液抗NMDAR抗体CBA法阳性且排除其他病因的患者，未纳入仅有血清标本阳性的病例。
3.2 抗NMDAR脑炎在四川省的诊断现状及误诊分析
抗NMDAR脑炎在我国的认识时间尚短，许多临床医生不能正确认识。从本文统计的数据分析，四川省省会级城市三甲医院对抗NMDAR脑炎认识早，集中了大量病例，而省会级城市非三甲医院、地级市医院仅有散在病例，一方面可能由于后者对抗NMDAR脑炎认识程度还有待提高，另一方面也可能因为患者临床症状重，但抗体报告周期长，不能及时诊断，医生缺乏救治信心，容易把患者转诊到省会级三甲医院。抗NMDAR脑炎症状多样，可能就诊于多个科室，省会级城市的三甲医院各科室送检抗体以鉴别诊断，但地级市医院精神科、心理科、儿科、老年科、感染科、急诊科等科室，对此病的认识有待提高。
抗NMDAR脑炎分为前驱期、精神症状期、无反应期、运动过多期、逐渐恢复期[8, 9]。前驱期出现类似上呼吸道病毒感染表现，无特异性；精神症状期常情绪及行为异常明显，随着病情加重出现对外界言语无反应等；运动过多期可出现癫痫、肢体功能障碍及不自主运动，此阶段可出现中枢性低通气障碍、自主神经功能障碍；恢复期是一个逐级化的过程，与症状出现顺序相反。各期可有重叠。
本文中127例患者，出现精神行为异常117例，占92.1%，误诊为病毒性脑炎最多见。从表 3可以看出，抗NMDAR脑炎病程中出现癫痫、低通气障碍、自主神经功能紊乱的比例很高，若出现这些症状，同时常规抗病毒治疗效果差时，应考虑有抗NMDAR脑炎可能，若合并畸胎瘤，则可能更大。误诊为结核性脑膜脑炎的原因可能因结核性脑膜脑炎常使用地塞米松，而地塞米松对抗NMDAR脑炎也有一定的治疗作用，故治疗后复查脑脊液细胞数、蛋白可能有所好转，使得临床医生误以为抗结核治疗有效。误诊为坏死性出血性脑炎1例，此例患者反复行腰穿检查，导致血性脑脊液，而误诊为坏死性出血性脑炎伴蛛网膜下腔出血。癫痫是抗NMDAR脑炎第二大症状，本文以癫痫首发的患者占20.5%，癫痫在整个病程中出现占71.7%。对于既往无癫痫发作的患者突发癫痫，并出现癫痫不能解释的不自主运动障碍、精神障碍，单用抗癫痫药物不能控制时，需进一步追查癫痫原因。患者口面部的不自主运动是比较有意义的线索，临床上需注意与癫痫的部分性发作相区分[10]。误诊为原发性精神障碍10例出现在精神科，精神科医师应摒弃先入为主的观念，适当的脑脊液、影像学、脑电图、诱发电位[11]等检查有助于鉴别。抗NMDAR脑炎患者精神症状突出，病初常使用抗精神病药物、镇静药物，出现自主神经功能症状、低通气障碍、意识障碍、高热、肌强直、肌酶升高等，很难与恶性综合征鉴别。及时送检脑脊液抗体是鉴别诊断的关键。其他以语言障碍、睡眠障碍、肢体麻木、自主神经功能紊乱、运动障碍、视物障碍等少见症状首发的患者更易误诊。由于这些早期症状无特异性，易误诊为焦虑抑郁症，直至患者出现新的症状、体征，才转变思路，延长误诊时间。鉴别诊断要点在于临床的仔细观察，抗NMDAR脑炎睡眠障碍较焦虑抑郁症严重，镇静药物改善不明显，同时伴烦躁不安、幻觉等精神症状。本文中误诊桥本氏脑病2例患者均伴有甲状腺疾病，鉴别要点在于诊断桥本氏脑病前需先排除自身免疫性脑炎。总之，临床上应综合分析，早期行抗体筛查，才能做出正确判断。
3.3 四川省抗NMDAR脑炎的流行病学特征
既往认为，本病以女性发病为主，国外577例抗NMDAR脑炎研究中女性比例占81%[12]，但本文男女比例1: 1.3，与意大利多中心研究结果较为接近(1: 1.2) [13]。男性患者比重不断升高，更新了抗NMDAR脑炎主要发生于女性的观念。比较公认的说法是女性发病与雌激素水平有关。至于成年男性，有学者认为抗NMDAR脑炎起病的原因可能与病毒感染、其他自身免疫或脱髓鞘疾病有关[14]。尽管起病因素不同，死亡人数与性别差异无统计学意义。
本文患者最小年龄9岁，搜索文献，四川省曾报道最小年龄为2岁7个月的抗NMDAR脑炎患者[15]。事实上，抗NMDAR脑炎可发生于儿童各年龄段，首都医科大学北京儿童医院报道最小年龄为6月龄[16]。
有研究显示，5%~50%的抗NMDAR脑炎与肿瘤相关[17]，本文18/127例(14.2%)存在肿瘤，较文献报道的比例(38%)[12]偏低。这可能因肿瘤过小[18]，现有的检查不易发现，随着随访时间延长，可能会发现更多的肿瘤。本文中女性更易患肿瘤(17/18)，畸胎瘤占全部肿瘤的66.7%，且合并畸胎瘤多为绝经前女性，考虑与女性雌激素水平有关。而男性和儿童肿瘤例数少。
认识抗NMDAR脑炎至今，已成为神经科的热点，从最初易误诊、漏诊，到现在四川省内多家大型医院均能认识这一疾病，但省会级城市中非三甲医院、地级市医院的认识有待提高和重视。
