炎症在癫痫发病机制中的作用越来越受到关注，成为近年来的研究热点。文章将对血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）、高迁移率族蛋白 1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）、白介素-1（Interleukin，IL-1）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、趋化因子（Chemotactic factors）及补体因子（Complement factors）在癫痫发病机制中的作用进行总结，分析并概述干预这些炎症通路作为癫痫辅助治疗的前景，为癫痫致病机制和临床诊治研究提供一定帮助。
引用本文： 彭安娇, 何时旭, 朱曦, 邱湘苗, 张霖, 赖婉琳, 陈蕾. 炎症在癫痫发病机制中的研究进展. 癫痫杂志, 2018, 4(1): 36-39. doi: 10.7507/2096-0247.20180009 复制
癫痫的发病机制目前仍不清楚，许多原因如感染、创伤、缺血等均可引起癫痫发作。近年来，研究发现炎症因子除了引起局部炎症反应外还能够直接影响神经元以及胶质细胞的电活动，调节中枢神经兴奋性。反之除了这些经典致炎因素外，研究还发现癫痫发作也会引起神经炎症反应，进一步加重中枢神经系统的损伤，形成难治性癫痫的病理基础[1]。因此，炎症与癫痫的关系是近年来的研究热点。本文就目前研究比较清楚的炎症因子以及其在癫痫发病机制中的作用进行概述。
1 血脑屏障
血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）是介于血液和脑脊液之间由血管内皮细胞、血管基膜、星形胶质细胞足突构成的动态屏障，通过阻止有害物质进入颅内从而保护脑的内环境。机体在受到感染、缺氧、外伤、肿瘤等刺激时，外周或中枢炎症反应激活导致 BBB 破坏。循环系统的淋巴细胞、免疫球蛋白、白蛋白等物质通过破坏的 BBB 进入中枢，与神经元以及胶质细胞上相应受体结合，激活细胞内信号通路，导致细胞外磷离子浓度升高以及胶质细胞的活化。最终导致神经元兴奋性增高，癫痫发作的阈值降低[2]。反过来，BBB 破坏时释放出 S100B 等蛋白，又会引起中枢系统的炎症，加重神经系统损伤[3]。
2 高迁移率族蛋白 1
高迁移率族蛋白 1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）是一种与 DNA 结合并参与 DNA 转录、翻译和修复的非组蛋白。在应激、缺氧以及创伤等因素的刺激下，HMGB1 从细胞核转移到细胞浆中再释放到细胞外，经氧化形成具有活性的二硫化的 HMGB1。二硫化的 HMGB1 与 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）结合后启动神经炎症反应。近年研究发现激活该通路还能够调节海马的长时程增强（Long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（Long-term depression，LTD）[4]。
在急性损伤诱导的癫痫模型中可以观察到，在损伤部位的星形胶质细胞以及神经元中，HMGB1 从细胞核转移到胞浆中，由于该过程为 HMGB1 释放到细胞外并发挥功能的必要步骤，且这种现象从癫痫发作前 1 h 开始直至发作结束。推测 HMGB1 可能参与了癫痫的启动环节[5, 6]。研究发现向癫痫模型的脑室内注射 HMGB1 后，癫痫发作频率及严重程度均明显增加[7]。当给小鼠注射 HMGB1 的拮抗剂或敲除 TLR4 基因后则会有效降低癫痫发作的频率和严重程度[8]。Balosso 等[9]采用海马神经元进行原代培养发现二硫化的 HMGB1 与 TLR4 受体结合后在数分钟之内诱导 Src 激酶介导的 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR）复合物上 NR2B 亚基的磷酸化，进而促进神经元钙离子内流，由此推测 HMGB1 可通过调节神经元钙离子内流从而调节神经元兴奋性。此外，研究还发现脑震荡 4 h 之内海马区齿状核的神经元上 TLR4 表达上调，并且在 24 h 之内达到高峰并持续 1 周。既往研究发现，当齿状回兴奋性增高时癫痫发作的风险增加，由此推测外伤后 HMGB1/TLR4 信号通路的激活能够通过增加齿状回的兴奋性诱导癫痫发作[10]。
在难治性癫痫患者切除的脑组织中也发现海马组织，以及大脑皮层上 HMGB1 从细胞核中转移到细胞浆中，TLR4 受体上调，表明难治性癫痫患者脑组织中存在该信号通路的激活[5]。Walker 等研究发现，在正常对照组以及控制良好的癫痫大鼠外周血中检测不到二硫化的 HMGB1，而当血液中二硫化的 HMGB1 升高时，癫痫再次发作的风险显著增加[6]。表明 HMGB1-TLR4 信号通路的激活可能引起神经元持久性的改变，导致疾病进展为药物难治性癫痫，但具体机制有待进一步研究。以上研究结果表明二硫化的 HMGB1 或许能够作为预测癫痫治疗预后的生物指标，阻断该通路有可能为难治性癫痫的治疗提供新的途径。
3 白介素-1
白介素-1（Interleukin，IL-1）具有两种不同的分子形式，即 IL-1α 和 IL-1β。其中 IL-1β 是一个重要的炎症因子，它与靶细胞上的受体 IL-1R 结合后激活靶细胞内的核因子 κB（NF-κB）以及丝裂原活化蛋白激酶信号通路，诱导一系列炎症相关分子的表达，扩大炎症反应。近年来研究已有发现 IL-1β 和 IL-1R 结合后还可以通过激活受体介导的细胞自分泌和旁分泌信号，促进神经胶质细胞和血管内皮细胞释放神经活性分子如一氧化氮、前列腺素、神经递质以及神经营养因子等，或者直接调节神经元的受体表达水平，从而调节神经元的兴奋性[11]。
研究发现，在电刺激诱导的癫痫动物模型海马组织内 IL-1βmRNA 的表达在短时间内明显增高，而在正常对照组中几乎检测不到 IL-1βmRNA 的表达。经免疫组织化学分析发现，IL-1β 主要表达在活化的星形胶质细胞以及小胶质细胞上，星形胶质细胞以及神经元的 IL-1R 表达也明显上调。在癫痫持续状态的动物模型中也检测到 IL-1βmRNA 的持续表达，且主要发生在与癫痫形成以及扩散相关的区域[12, 13]。注入 IL-1β 干扰剂 IL-1Ra 干扰 IL-1β 信号通路，或者直接敲除 IL-1β 基因后大鼠对癫痫的易感性降低，癫痫发作频率显著降低。相反，在诱导癫痫发作之前如果向模型的脑室系统中注射 IL-1β 激活 IL-1β/IL-1R 信号通路则会明显增加癫痫的易感性。研究还发现 IL-1β 与神经元上的 IL-1R1 结合后也能够促进神经元钙离子的内流[14]，而注射 IL-1R1 拮抗剂时钙离子内流效应明显降低。IL-1 与 IL-1R 结合还能够抑制 γ-氨基丁酸 A 型受体（γ-amino butyric acid A receptor，GABAA）介导的电流[15]，同时抑制谷氨酸的再摄取、促进谷氨酸的释放，增加细胞外谷氨酸的总体含量[16]。以上研究表明，IL-1β/IL-1R 信号通路的激活能够调节细胞外谷氨酸以及钙离子内流情况，从多方面调节神经元的兴奋性。
研究还发现，经手术切除的药物难治性癫痫患者脑组织中可观察到小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元上 IL-1β 以及相应受体 IL-1R 表达上调。在肿瘤引起癫痫的患者脑组织中 IL-1β 的含量与患者癫痫发作的频率存在相关性[17]。上述研究结果提示，IL-1β/IL-1R 信号通路在癫痫中起重要作用。值得关注的是，Kenney-Jung 等[18]报道了一例继发于热性感染相关性癫痫综合征的药物难治性癫痫患者，其采用 IL-1 受体拮抗剂阿那白滞素治疗后症状明显改善，提示针对 IL-1β/IL-1R 信号通路进行干预或许能够成为难治性癫痫治疗的新手段。
4 肿瘤坏死因子
脑组织中肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）受体分为两类，即 TNFR1 和 TNFR2。当 TNF-α 与 TNFR1 结合时具有致痫的作用，而 TNF-α 与 TNFR2 结合则具有神经保护的作用。癫痫模型中可发现大脑额叶神经元上 TNFR1 上调而 TNFR2 下调[14]。在颞叶内侧癫痫患者手术切除的脑组织标本上可以观察到 TNF-α 表达上调，而在非癫痫患者相对正常的脑组织中几乎检测不到 TNF-α，作者在动物实验中对这些结果进行了验证[14]。以上研究结果表明，在癫痫患者中 TNF-α 在脑内的浓度以及细胞表达的 TNF-α 受体类型决定了 TNF-α 最终的作用结果。研究发现，TNF-α 通过直接作用于神经元或者通过影响突触的结构和功能从而调节神经兴奋性。例如，TNF-α 可以直接调节突触上 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）以及 GABAA 的的合成和聚集[19]。TNF-α 还可激活细胞内的蛋白磷酸酶调节钙离子的通透性从而调控突触的兴奋性。同时，TNF-α 还能够诱导谷氨酸从小胶质细胞以及星形胶质细胞中释放。在小胶质细胞中，TNF-α 活化谷氨酰胺转移酶，促进谷氨酰胺转化为谷氨酸并进行释放。在星形胶质细胞中，TNF-α 能够增加细胞内钙动员进一步促进谷氨酸的释放[2]。此外，在癫痫易感区内小胶质细胞上 TNF-α 的增高还会导致突触持久性的改变，降低癫痫的阈值的同时引起多种癫痫的并发症，如焦虑、抑郁、认知改变等[16]。Lagarde 等尝试采用抗 TNF-α 单克隆抗体阿达木单抗对 11 例 Rasmussen 脑炎进行治疗，发现其中 5 例患者症状得到明显改善，另外 3 例患者神经功能趋于稳定[20]。
5 趋化因子
趋化因子（Chemotactic factor）除了可以诱导外周白细胞透过 BBB 进入中枢，聚集到受损的区域外，近年来的研究还发现其能够调节电压门控离子通道从而具有神经调节的作用[21]。研究发现颞叶内侧癫痫患者脑组织中 CX3CL1 上调，由于 CX3CL1 能够磷酸化 GABAA 的单个或者多个亚基稳定该受体。推测在颞叶内侧癫痫患者脑组织中 CX3CL1 的表达增高是通过促进 GABA 能神经元的功能从而降低癫痫神经元的兴奋性[21]。在药物难治性癫痫患者手术切除的脑组织中也观察到 CCR5、CCL2 以及 CCR2 均表达增高[22]。研究发现，在癫痫患者以及癫痫大鼠模型的海马组织中 CCR5 及相应的配体（CCL3 和 CCL5）表达增高，CCR5 阳性细胞以及活化的胶质细胞增多，并且伴随大量神经元的丢失、BBB 通透性增加。如预先注射 mirRNA 干扰 CCR5 的表达则能够有效抑制白细胞穿过 BBB，减轻 BBB 的破坏、大脑相应的病理改变以及癫痫发作[23]。在大鼠模型中，注射 LPS 模拟炎症反应也发现 CCL2 以及 CCR2 增高，大鼠癫痫发作频率增加。选择性抑制 CCR2 的表达则有效减轻了大鼠癫痫发作的频率。同样，注射脂多糖后如果往大鼠颅内注射 CCL2 抗体也可减轻癫痫发作[24]。这些研究结果均表明 CCL2 等趋化因子参与了癫痫的发病，但具体机制有待进一步研究。
6 补体因子
补体系统是先天性免疫的组成部分，能够对机体的炎症反应进行调节。近年发现无论是在癫痫患者还是动物模型中均存在补体表达增高。如药物难治性癫痫患者切除的海马组织及局灶性皮质发育不良的组织中均检测到补体 C1、C3、C4、和 C5b-C9 以及相应 mRNA 表达上调，这些改变主要位于胶质细胞上，仅少量表达在神经元上，以神经元丢失最多的区域较为明显[25, 26]。Kharatishvili 等[27]在癫痫模型中发现补体 C3 上调，核磁共振检测表明 BBB 破坏区域与补体 C3 含量增高的区域相对应，提示补体可能介导了 BBB 的破坏。此外，研究还发现诱导癫痫持续状态后 C5ar1 和 C5ar1 阳性的小胶质细胞增高了 20 倍左右。培养小胶质细胞时当培养液中不加入 C5a 时外向电流较小，加入 C5a 后外向电流变大，而加入 C5a 的同时加入拮抗剂则可以减小相应的外向电流，由此推测 C5a 可以直接调节神经元的兴奋性[28]。以上研究表明，补体系统能够通过调节神经元以及胶质细胞的兴奋性、介导 BBB 的破坏以及介导神经元的丢失，从多方面参与癫痫的发病机制研究。采用 C5ar1 的拮抗剂 PMX53 对大鼠进行预处理后再诱导癫痫持续状态发现癫痫发作的强度明显减轻[28]，提示针对补体设计靶向药物也许能够成为新的癫痫治疗的治疗措施。
7 小结
综上，越来越多的研究表明炎症在癫痫发病机制中的起到了关键作用，其中 HMGB1、IL-1、TNF-α、趋化因子以及补体是目前研究的重点。针对这些炎症信号通路设计相应的靶向药物能够为癫痫治疗提供新的方向。但总的来说，目前的研究多为基础性研究，有待大型临床研究以及更加深入的基础研究进行证实。
癫痫的发病机制目前仍不清楚，许多原因如感染、创伤、缺血等均可引起癫痫发作。近年来，研究发现炎症因子除了引起局部炎症反应外还能够直接影响神经元以及胶质细胞的电活动，调节中枢神经兴奋性。反之除了这些经典致炎因素外，研究还发现癫痫发作也会引起神经炎症反应，进一步加重中枢神经系统的损伤，形成难治性癫痫的病理基础[1]。因此，炎症与癫痫的关系是近年来的研究热点。本文就目前研究比较清楚的炎症因子以及其在癫痫发病机制中的作用进行概述。
1 血脑屏障
血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）是介于血液和脑脊液之间由血管内皮细胞、血管基膜、星形胶质细胞足突构成的动态屏障，通过阻止有害物质进入颅内从而保护脑的内环境。机体在受到感染、缺氧、外伤、肿瘤等刺激时，外周或中枢炎症反应激活导致 BBB 破坏。循环系统的淋巴细胞、免疫球蛋白、白蛋白等物质通过破坏的 BBB 进入中枢，与神经元以及胶质细胞上相应受体结合，激活细胞内信号通路，导致细胞外磷离子浓度升高以及胶质细胞的活化。最终导致神经元兴奋性增高，癫痫发作的阈值降低[2]。反过来，BBB 破坏时释放出 S100B 等蛋白，又会引起中枢系统的炎症，加重神经系统损伤[3]。
2 高迁移率族蛋白 1
高迁移率族蛋白 1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）是一种与 DNA 结合并参与 DNA 转录、翻译和修复的非组蛋白。在应激、缺氧以及创伤等因素的刺激下，HMGB1 从细胞核转移到细胞浆中再释放到细胞外，经氧化形成具有活性的二硫化的 HMGB1。二硫化的 HMGB1 与 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）结合后启动神经炎症反应。近年研究发现激活该通路还能够调节海马的长时程增强（Long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（Long-term depression，LTD）[4]。
在急性损伤诱导的癫痫模型中可以观察到，在损伤部位的星形胶质细胞以及神经元中，HMGB1 从细胞核转移到胞浆中，由于该过程为 HMGB1 释放到细胞外并发挥功能的必要步骤，且这种现象从癫痫发作前 1 h 开始直至发作结束。推测 HMGB1 可能参与了癫痫的启动环节[5, 6]。研究发现向癫痫模型的脑室内注射 HMGB1 后，癫痫发作频率及严重程度均明显增加[7]。当给小鼠注射 HMGB1 的拮抗剂或敲除 TLR4 基因后则会有效降低癫痫发作的频率和严重程度[8]。Balosso 等[9]采用海马神经元进行原代培养发现二硫化的 HMGB1 与 TLR4 受体结合后在数分钟之内诱导 Src 激酶介导的 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl- D-aspartate receptor，NMDAR）复合物上 NR2B 亚基的磷酸化，进而促进神经元钙离子内流，由此推测 HMGB1 可通过调节神经元钙离子内流从而调节神经元兴奋性。此外，研究还发现脑震荡 4 h 之内海马区齿状核的神经元上 TLR4 表达上调，并且在 24 h 之内达到高峰并持续 1 周。既往研究发现，当齿状回兴奋性增高时癫痫发作的风险增加，由此推测外伤后 HMGB1/TLR4 信号通路的激活能够通过增加齿状回的兴奋性诱导癫痫发作[10]。
在难治性癫痫患者切除的脑组织中也发现海马组织，以及大脑皮层上 HMGB1 从细胞核中转移到细胞浆中，TLR4 受体上调，表明难治性癫痫患者脑组织中存在该信号通路的激活[5]。Walker 等研究发现，在正常对照组以及控制良好的癫痫大鼠外周血中检测不到二硫化的 HMGB1，而当血液中二硫化的 HMGB1 升高时，癫痫再次发作的风险显著增加[6]。表明 HMGB1-TLR4 信号通路的激活可能引起神经元持久性的改变，导致疾病进展为药物难治性癫痫，但具体机制有待进一步研究。以上研究结果表明二硫化的 HMGB1 或许能够作为预测癫痫治疗预后的生物指标，阻断该通路有可能为难治性癫痫的治疗提供新的途径。
3 白介素-1
白介素-1（Interleukin，IL-1）具有两种不同的分子形式，即 IL-1α 和 IL-1β。其中 IL-1β 是一个重要的炎症因子，它与靶细胞上的受体 IL-1R 结合后激活靶细胞内的核因子 κB（NF-κB）以及丝裂原活化蛋白激酶信号通路，诱导一系列炎症相关分子的表达，扩大炎症反应。近年来研究已有发现 IL-1β 和 IL-1R 结合后还可以通过激活受体介导的细胞自分泌和旁分泌信号，促进神经胶质细胞和血管内皮细胞释放神经活性分子如一氧化氮、前列腺素、神经递质以及神经营养因子等，或者直接调节神经元的受体表达水平，从而调节神经元的兴奋性[11]。
研究发现，在电刺激诱导的癫痫动物模型海马组织内 IL-1βmRNA 的表达在短时间内明显增高，而在正常对照组中几乎检测不到 IL-1βmRNA 的表达。经免疫组织化学分析发现，IL-1β 主要表达在活化的星形胶质细胞以及小胶质细胞上，星形胶质细胞以及神经元的 IL-1R 表达也明显上调。在癫痫持续状态的动物模型中也检测到 IL-1βmRNA 的持续表达，且主要发生在与癫痫形成以及扩散相关的区域[12, 13]。注入 IL-1β 干扰剂 IL-1Ra 干扰 IL-1β 信号通路，或者直接敲除 IL-1β 基因后大鼠对癫痫的易感性降低，癫痫发作频率显著降低。相反，在诱导癫痫发作之前如果向模型的脑室系统中注射 IL-1β 激活 IL-1β/IL-1R 信号通路则会明显增加癫痫的易感性。研究还发现 IL-1β 与神经元上的 IL-1R1 结合后也能够促进神经元钙离子的内流[14]，而注射 IL-1R1 拮抗剂时钙离子内流效应明显降低。IL-1 与 IL-1R 结合还能够抑制 γ-氨基丁酸 A 型受体（γ-amino butyric acid A receptor，GABAA）介导的电流[15]，同时抑制谷氨酸的再摄取、促进谷氨酸的释放，增加细胞外谷氨酸的总体含量[16]。以上研究表明，IL-1β/IL-1R 信号通路的激活能够调节细胞外谷氨酸以及钙离子内流情况，从多方面调节神经元的兴奋性。
研究还发现，经手术切除的药物难治性癫痫患者脑组织中可观察到小胶质细胞、星形胶质细胞及神经元上 IL-1β 以及相应受体 IL-1R 表达上调。在肿瘤引起癫痫的患者脑组织中 IL-1β 的含量与患者癫痫发作的频率存在相关性[17]。上述研究结果提示，IL-1β/IL-1R 信号通路在癫痫中起重要作用。值得关注的是，Kenney-Jung 等[18]报道了一例继发于热性感染相关性癫痫综合征的药物难治性癫痫患者，其采用 IL-1 受体拮抗剂阿那白滞素治疗后症状明显改善，提示针对 IL-1β/IL-1R 信号通路进行干预或许能够成为难治性癫痫治疗的新手段。
4 肿瘤坏死因子
脑组织中肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）受体分为两类，即 TNFR1 和 TNFR2。当 TNF-α 与 TNFR1 结合时具有致痫的作用，而 TNF-α 与 TNFR2 结合则具有神经保护的作用。癫痫模型中可发现大脑额叶神经元上 TNFR1 上调而 TNFR2 下调[14]。在颞叶内侧癫痫患者手术切除的脑组织标本上可以观察到 TNF-α 表达上调，而在非癫痫患者相对正常的脑组织中几乎检测不到 TNF-α，作者在动物实验中对这些结果进行了验证[14]。以上研究结果表明，在癫痫患者中 TNF-α 在脑内的浓度以及细胞表达的 TNF-α 受体类型决定了 TNF-α 最终的作用结果。研究发现，TNF-α 通过直接作用于神经元或者通过影响突触的结构和功能从而调节神经兴奋性。例如，TNF-α 可以直接调节突触上 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPAR）以及 GABAA 的的合成和聚集[19]。TNF-α 还可激活细胞内的蛋白磷酸酶调节钙离子的通透性从而调控突触的兴奋性。同时，TNF-α 还能够诱导谷氨酸从小胶质细胞以及星形胶质细胞中释放。在小胶质细胞中，TNF-α 活化谷氨酰胺转移酶，促进谷氨酰胺转化为谷氨酸并进行释放。在星形胶质细胞中，TNF-α 能够增加细胞内钙动员进一步促进谷氨酸的释放[2]。此外，在癫痫易感区内小胶质细胞上 TNF-α 的增高还会导致突触持久性的改变，降低癫痫的阈值的同时引起多种癫痫的并发症，如焦虑、抑郁、认知改变等[16]。Lagarde 等尝试采用抗 TNF-α 单克隆抗体阿达木单抗对 11 例 Rasmussen 脑炎进行治疗，发现其中 5 例患者症状得到明显改善，另外 3 例患者神经功能趋于稳定[20]。
5 趋化因子
趋化因子（Chemotactic factor）除了可以诱导外周白细胞透过 BBB 进入中枢，聚集到受损的区域外，近年来的研究还发现其能够调节电压门控离子通道从而具有神经调节的作用[21]。研究发现颞叶内侧癫痫患者脑组织中 CX3CL1 上调，由于 CX3CL1 能够磷酸化 GABAA 的单个或者多个亚基稳定该受体。推测在颞叶内侧癫痫患者脑组织中 CX3CL1 的表达增高是通过促进 GABA 能神经元的功能从而降低癫痫神经元的兴奋性[21]。在药物难治性癫痫患者手术切除的脑组织中也观察到 CCR5、CCL2 以及 CCR2 均表达增高[22]。研究发现，在癫痫患者以及癫痫大鼠模型的海马组织中 CCR5 及相应的配体（CCL3 和 CCL5）表达增高，CCR5 阳性细胞以及活化的胶质细胞增多，并且伴随大量神经元的丢失、BBB 通透性增加。如预先注射 mirRNA 干扰 CCR5 的表达则能够有效抑制白细胞穿过 BBB，减轻 BBB 的破坏、大脑相应的病理改变以及癫痫发作[23]。在大鼠模型中，注射 LPS 模拟炎症反应也发现 CCL2 以及 CCR2 增高，大鼠癫痫发作频率增加。选择性抑制 CCR2 的表达则有效减轻了大鼠癫痫发作的频率。同样，注射脂多糖后如果往大鼠颅内注射 CCL2 抗体也可减轻癫痫发作[24]。这些研究结果均表明 CCL2 等趋化因子参与了癫痫的发病，但具体机制有待进一步研究。
6 补体因子
补体系统是先天性免疫的组成部分，能够对机体的炎症反应进行调节。近年发现无论是在癫痫患者还是动物模型中均存在补体表达增高。如药物难治性癫痫患者切除的海马组织及局灶性皮质发育不良的组织中均检测到补体 C1、C3、C4、和 C5b-C9 以及相应 mRNA 表达上调，这些改变主要位于胶质细胞上，仅少量表达在神经元上，以神经元丢失最多的区域较为明显[25, 26]。Kharatishvili 等[27]在癫痫模型中发现补体 C3 上调，核磁共振检测表明 BBB 破坏区域与补体 C3 含量增高的区域相对应，提示补体可能介导了 BBB 的破坏。此外，研究还发现诱导癫痫持续状态后 C5ar1 和 C5ar1 阳性的小胶质细胞增高了 20 倍左右。培养小胶质细胞时当培养液中不加入 C5a 时外向电流较小，加入 C5a 后外向电流变大，而加入 C5a 的同时加入拮抗剂则可以减小相应的外向电流，由此推测 C5a 可以直接调节神经元的兴奋性[28]。以上研究表明，补体系统能够通过调节神经元以及胶质细胞的兴奋性、介导 BBB 的破坏以及介导神经元的丢失，从多方面参与癫痫的发病机制研究。采用 C5ar1 的拮抗剂 PMX53 对大鼠进行预处理后再诱导癫痫持续状态发现癫痫发作的强度明显减轻[28]，提示针对补体设计靶向药物也许能够成为新的癫痫治疗的治疗措施。
7 小结
综上，越来越多的研究表明炎症在癫痫发病机制中的起到了关键作用，其中 HMGB1、IL-1、TNF-α、趋化因子以及补体是目前研究的重点。针对这些炎症信号通路设计相应的靶向药物能够为癫痫治疗提供新的方向。但总的来说，目前的研究多为基础性研究，有待大型临床研究以及更加深入的基础研究进行证实。