引用本文： 欧阳梅, 李花, 胡湘蜀, 李恺煇, 周青, 张佩琪, 金洋, 费凌霞, 周锦华, 沈鼎烈. DEPDC5基因突变的遗传性局灶性癫痫的临床研究 . 癫痫杂志, 2018, 4(3): 192-200. doi: 10.7507/2096-0247.20180034 复制
癫痫与遗传关系非常密切。得益于基因检测技术的发展，越来越多的癫痫相关基因被报道，对已报道的基因进行总结发现突变直接导致癫痫的基因有 400 余个[1]。一种类型的癫痫可有多种致病基因，一种基因突变可导致不同的表型，基因突变与表型的关系尚待进一步研究。DEPDC5 被报道与常染色体显性遗传额叶癫痫相关[2]，但目前国内尚未见 DEPDC5 基因突变导致该类疾病的详细报道。现对我院确诊的 3 个 DEPDC5 基因突变的家系进行分析。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2014 年 9 月—2017 年 9 月在广东三九脑科医院就诊的家族性遗传性癫痫患者临床资料。在患者及家属知情同意下进行癫痫相关的基因检测（检测单位：北京康旭检验和北京迈基诺检验公司）。患者入院时进行病史采集、视频脑电图（VEEG）、头颅核磁共振（MRI，1.5T，Philips）、腹部彩色多普勒超声、血常规、血液生化等常规检查。诊断标准：DEPDC5 基因突变、家族性局灶性癫痫。
1.2 分析指标
分析 DEPDC5 基因突变患者的遗传方式、临床特点，包括起病年龄、家族史、病程演变和癫痫发作类型、脑电图（EEG）特点、头颅 MRI、药物治疗效果、韦氏量表评分等。
2 结果
2.1 临床资料
3 个家系共有 8 例患者，其中 2 例因病情轻未进行详细的分析，对另 6 例患者进行分析发现，表现为不完全显性遗传，发作形式为额叶或者颞叶的局灶性癫痫，认知功能基本正常，不伴其他系统的功能障碍。患者予以药物治疗为主，但 1 例出现药物难治性，最终通过外科治疗治愈。见图 1、表 1。
图1
家系图
a. 家系一；b.家系二；c.家系三
Figure1. Pedigree charta. family one; b. family two; c. family three
表1
3个家系中不同患者的临床资料分析
Table1.
Clinical data of patients from the three families
家系一：先证者李某，女，6 岁 10 月龄。右利手，因“发作性意识不清伴肢体抽搐 2 个月余”于 2016 年 5 月 31 日第一次入院，4 岁 8 月龄开始起病，无诱因出现发作。表现为头晕，端肩，低头，双上肢轻微抖动，持续 2 s 缓解；发作频率：1～2 次/d，前后持续 20 d。 20 d 后开始另一种发作，表现为无先兆，头眼左偏，身体左侧转动 1～3 圈，每次发作持续 10～20 s 或 1～2 min；发作后诉头晕、哭泣。发作频率约 1 次/2 h，严重时 5 次/ h。发作规律为 70% 清醒时发作。 起病后曾口服奥卡西平、丙戊酸钠缓释片、左乙拉西坦、拉莫三嗪等药物，入院时口服丙戊酸钠口服液 5.5 mL 每日两次，拉莫三嗪 25 mg 每日两次，奥卡西平 0.075 g 睡前一次。生长发育史：患儿为第二胎，超预产期 11 d，顺产。生长发育正常，1 岁会走路及讲话，现语言理解及表达同正常同龄人。母孕3产2。第一胎哥哥有癫痫病史，母亲第三胎孕 5 个月产检时发现严重先天性心脏病，当时行引产处理。外公有癫痫病史，17 岁起病，“偏方”控制，27 岁后无发作。另有一表姨，有癫痫病史，据称预后好，未能随访到。查体未见异常。辅助检查：VEEG 示背景呈右半球弥漫性慢活动；间歇期癫痫放电：弥漫性棘慢波，右前头著；发作期症状学（29 次/d）：轴-肢带型强直→左侧偏转→不对称强直阵挛→左侧转圈；EEG 起源右半球（图 2a, b）。头颅 MRI 提示右侧额叶内侧面脑沟发育异常；FDG-PET 示右侧眶额区、额叶内侧面、额上回、额中回低代谢（图 3、图 4a～c）。 超声心动图、腹部彩色多普勒超声无异常。韦氏智力（5 岁）：全量表 95，言语 83，操作 110。加用苯巴比妥 30 mg 每日两次，随访期间 1 年 10 个月至今无发作。
图3
家系一先证者影像学资料
MRI（1.5T，T2flair 序列） 示右侧额叶内侧面异常脑沟；FDG-PET 示右侧眶额区、额叶内侧面、额上回、额中回低代谢
Figure3. Imaging of proband of family oneMRI （1.5T, T2flair sequence） shows the abnormal sulcus at the right medial frontal lobe; FDG-PET shows low metabolism at the right orbital frontal area, the medial. superior and middle frontal gyrus
患者 1/Ⅳ1：先证者哥哥，男，8 岁。出生 48 d 因发热体温达 38.7℃，出现单侧肢体抽搐，每次持续 1～2 min 缓解，前后发作 10 d 后控制，住院脑脊液检查未见明显异常，当地医院诊断“病毒性脑炎”。查体：智力差，左侧肢体轻偏瘫。7 岁时至我院检查 VEEG 提示睡眠期癫痫异常脑电波持续发放，发作期症状学为左侧强直阵挛。头颅 MRI 提示为围外侧裂缺血性改变。现服丙戊酸钠缓释片、拉莫三嗪治疗，未见发作。
家系二：先证者吴某，男，25 岁。右利手，9 岁起病。首次发作表现为坐时身体侧歪倒下，意识障碍，双眼上翻，具体情况不详。此后表现为自觉右上肢僵硬，右侧肢体强直、上肢著，发作后期出现拍打、挥舞、蹬踏、翻滚等动作。每月发作数次，睡醒后易出现。曾服用卡马西平、丙戊酸钠、氯硝西泮；现服用左乙拉西坦 0.375 g 每日两次，卡马西平早 0.2 g、中晚 0.3 g。家族史：父亲有癫痫病史。患者祖母有左侧肢体痉挛性偏瘫，具体情况不详。母孕 6 产 5，母孕期正常，足月第二胎出生，生长发育正常。初中毕业，成绩中等，曾做司机/送货等工作，现待业在家。查体未见异常。VEEG 示背景正常；间歇期癫痫放电：左半球；发作期症状学（4d 记录到 19 次发作）：先兆（右上肢发僵）→右侧肌张力障碍→舞蹈样动作（左侧、躯干）→发作后咳嗽；EEG 起源无侧向性。头颅 MRI 及头颅正电子发射计算机断层显像（FDG-PET）均未见明确异常（图 4d～e）。韦氏智力测验/记忆测验：全量表 106，言语 90，操作 125；记忆 81。随访期间仍频繁发作，多次记录症状学，刻板。已进行系统术前评估，并于 2018 年 2 月在 SEEG 指引下行致痫灶切除，术后随访 3 个月无发作。
图4
3个家系患者头颅 MRI
a～c. 家系一 1/Ⅳ1 头颅 MRI 示双侧围外侧裂周围异常信号，考虑为脑膜炎后遗改变；d、e. 家系二 2/Ⅱ2 头颅 MRI 示右侧侧脑室后角旁异常信号；f. 家系三中 3/Ⅰ1 头颅 MRI 示双侧颞叶内侧信号增高，左侧为著
Figure4. Cranial MRI of three family patientsa～c. cranial MRI of 1/Ⅳ1 shows abnormal signals around both sides of the peri-ventral fissure, considering changes in the meningitis; d, e. 2/Ⅱ2 Abnormal signal at the posterior horn of the lateral ventricle; f. 3/Ⅰ1 showed increased signal in the medial bilateral temporal lobe, left significance
患者 2/Ⅱ2：先证者父亲，男，51 岁。右利手，15 岁左右出现癫痫发作。表现为发作性意识障碍，肢体抽搐，具体情况不详，近 20 年未见发作。2017 年我院头颅 MRI 平扫示右侧侧脑室后角旁胶质增生。VEEG 报告：正常脑电图（清醒/睡眠）。
家系三：先证者杨某，男，9 岁 6 月龄。右利手，患者 5 岁起病。表现为大叫，一侧肢体抽搐，双眼上翻，持续 1 min。此后间有发作，发作频率不详，予服用钙片后最长 2 年无发作，7 岁时（2013 年）睡眠中出现大叫，双眼上翻，双上肢屈曲抽搐，双下肢抽搐，口角向左偏斜，嘴唇发绀，持续 1 min。此后多于睡眠、初醒时发作，1 次/2～3 d，最长间歇 2 个月。不规则服用卡马西平（早晚 1 粒）治疗。出生生长发育史：母孕 1 产 1，母孕期正常，足月，自然分娩产程超过 20 h 后改为剖宫产，生后无窒息。1 岁会走路、讲话。目前读小学 5 年级，成绩差，小学 1～2 年级时成绩好。入院查体未见异常。辅助检查：VEEG 示间歇期双颞区慢波增多，双颞癫痫样放电，右著。发作期症状学：自动运动→双侧不对称强直（左著）左侧强直阵挛→全面性强直阵挛。EEG 起源右半球（图 2c～e）。头颅 MRI 平扫未见明显异常（图 4f），血常规、离子五项、肝肾功能未见明显异常。心电图大致正常。韦氏记忆量表：55。韦氏智力量表：全量表 65，言语智商低于操作智商。调整用药为奥卡西平 0.3 g 每日三次无发作。随访 1 年无发作。
患者 3/Ⅰ1：先证者父亲，32 岁。21 岁（2003 年）开始出现发作，无诱因。表现为突然意识不清，咂嘴，双手持物掉落，瞪眼，出大汗，流涎，持续数分钟缓解。发作前预感为思维停顿，发作后无不适；发作频率无规律，频繁时 1 d 发作 1～2 次，至少每月发作 1 次。最长无发作期 2 年。2016 年 7 月开始发作频率增多，平均每月 1～2 次。诊治经过：起病后曾服用卡马西平等药物，入院前卡马西平 0.1 g 每日两次。入院查体未见异常。辅助检查：24 h VEEG 示间歇期阵发性慢波增多，双颞，左著，癫痫样放电，弥漫性（左右非同步/同步），左颞著；发作期症状学：自动运动；EEG 起源无侧向性。头颅 MRI 示左侧颞叶内侧局灶性脑皮质发育不良。心电图、腹部彩色多普勒超声正常。简易精神状态量表（Mini-mental State Examination，MMSE） 29 分。调整治疗为奥卡西平 0.3 g 每日两次，随访 10 个月无发作。
2.2 基因分析结果
3 个家系中家系一及家系三先证者及父母的 DEPDC5 基因突变的一代测序图见图 5。
图5
家系一及家系三中先证者及父母外周血的DEPDC5基因突变的一代测序图
a. 家系一基因实变分析：先证者、母亲及哥哥一代测序
a. Family one gene mutation analysis: proband, mother, and older brother sequencing
3 讨论
Ingrid Scheffer 教授早在 1998 年描述了常染色显性遗传的家族性可变性病灶的局灶性癫痫，在此后的研究中报道了多个与该疾病相关的基因突变及临床分析，并进行了相应的功能研究，包括 KCNT1 基因、DEPDC5 基因。DEPDC5 基因因其转录蛋白包含一个 80 个氨基酸的 Dishevelled，Egl-10 and Pleckstrin ［DEP］ 功能区而命名（DEPDC5），该基因定位于染色体 22q12，表现为不完全显性遗传的特点，基因包括 160 084 bp 的核苷酸，表达转录全长 1 604 个氨基酸构成的蛋白，主要在神经元中表达[3]，致病突变主要表现为截短突变。而 Stéphanie 提出该基因可表现为常染色体夜发性额叶癫痫[4]，也可表现为家族性颞叶癫痫。甚至有报道在儿童中可表现为 Rolandic 癫痫发作[5]。在 82 例遗传性局灶性癫痫中，DEPDC5 基因突变率为 12%～37%，功能表达下降为主要的致病机制[6]。
本研究 3 个家系基因突变分析显示其中家系一和二为核苷酸插入导致移码突变，并造成氨基酸合成提前终止，而家系三为核苷酸替换导致无义突变，氨基酸合成直接终止。所有患者基因突变均提示基因功能下调，这与文献报道一致，提示为致病性突变。文献报道多为无义突变，但在我国患者中多表现为核苷酸插入导致基因变异，是否可能与本研究家系较少，或者我国人群变异位点分布与欧美有差异仍需进一步证实。此外，文献报道的 50%～85% 不全外显率，家系一中先证者母亲为基因位点阳性，但无癫痫发作及其他神经系统体征，是否为一种外显不全的现象有待进一步证实，因为家族其他同胞少及伦理因素目前无法证实。我们报道的 3 个家系中的 8 例患者，7 例均智力正常，与文献报道一致。家系一中先证者哥哥 ZV1 出生后颅内感染病史明确，患者生长发育迟滞、智力障碍、左侧肢体轻偏瘫，结合头颅 MRI 表现，考虑该患者癫痫与颅内感染后遗症的关系密切，DEPDC5 基因突变的致病性难以明确。
Baulac 等[7]曾报道了 DEPDC5 基因突变 4 个家系中的 7 例患者的详细术前评估，所有患者均为药物难治性，通过 MRI 及 PET-CT，或者 SEEG 证实均为局灶性起源发作，病灶可位于额叶、颞叶、岛前小叶、中央区等各个脑区，即使 MRI 阴性通过症状学进行定位并通过 SEEG 及后续的切除性手术最终证实了致痫灶。研究证实疾病在患者个体表现为独立、单一的致痫灶，对于非功能区行切除性手术治疗，预后良好，最终病理证实多为局灶性发育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）I 型或者 IIa 型，随诊最长 13 年无发作[7]，提示对于该类患者而言，外科手术治疗可能是最终的治疗策略。本研究中家系一和二先证者均表现为额叶癫痫，家系三先证者及父亲均表现为颞叶癫痫，提示均为局灶性癫痫，与文献报道基本一致[8]。然而，本研究中的 8 例患者中仅 1 例临床表现为药物难治性癫痫，合并使用两种以上抗癫痫药物（AEDs）仍不能控制。其中 2 例先证者拟手术治疗进入常规术前评估流程，1 例在等待手术期间调整药物后至今随访 1 年 10 个月无发作，另 1 例患者最终进入外科干预流程（另文报道）。国内北京天坛医院曾报道过对一例 DEPDC5 基因突变患者进行手术治疗，但资料欠详细。存在 DEPDC5 基因突变的局灶性癫痫是否需要手术治疗可能依据个体化考虑，或需要更多具有长期预后观察的研究来证实。
家族性遗传性局灶性癫痫同时多见于结节性硬化症（Tuber sclerosis complex，TSC）患者，文献报道 DEPDC5 与 TSC 最后作用于共同的分子生物途径 mTOR Complex 1 （mTORC1）通路导致疾病发生，该通路与神经元的增殖、分化、迁徙密切相关。分子机制提示雷帕霉素、生酮饮食均可能为该类疾病有效，但尚处于疾病治疗探索阶段[9, 10]。本研究中 3 个家系患者均以 AEDs 治疗为主。
本研究不足之处，对家系中其他成员未进行更为详细的基因检测，如家系二中先证者祖母有单侧痉挛性偏瘫，未行基因检测，故不能排除是否为疾病的其他临床表型
癫痫与遗传关系非常密切。得益于基因检测技术的发展，越来越多的癫痫相关基因被报道，对已报道的基因进行总结发现突变直接导致癫痫的基因有 400 余个[1]。一种类型的癫痫可有多种致病基因，一种基因突变可导致不同的表型，基因突变与表型的关系尚待进一步研究。DEPDC5 被报道与常染色体显性遗传额叶癫痫相关[2]，但目前国内尚未见 DEPDC5 基因突变导致该类疾病的详细报道。现对我院确诊的 3 个 DEPDC5 基因突变的家系进行分析。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集 2014 年 9 月—2017 年 9 月在广东三九脑科医院就诊的家族性遗传性癫痫患者临床资料。在患者及家属知情同意下进行癫痫相关的基因检测（检测单位：北京康旭检验和北京迈基诺检验公司）。患者入院时进行病史采集、视频脑电图（VEEG）、头颅核磁共振（MRI，1.5T，Philips）、腹部彩色多普勒超声、血常规、血液生化等常规检查。诊断标准：DEPDC5 基因突变、家族性局灶性癫痫。
1.2 分析指标
分析 DEPDC5 基因突变患者的遗传方式、临床特点，包括起病年龄、家族史、病程演变和癫痫发作类型、脑电图（EEG）特点、头颅 MRI、药物治疗效果、韦氏量表评分等。
2 结果
2.1 临床资料
3 个家系共有 8 例患者，其中 2 例因病情轻未进行详细的分析，对另 6 例患者进行分析发现，表现为不完全显性遗传，发作形式为额叶或者颞叶的局灶性癫痫，认知功能基本正常，不伴其他系统的功能障碍。患者予以药物治疗为主，但 1 例出现药物难治性，最终通过外科治疗治愈。见图 1、表 1。
图1
家系图
a. 家系一；b.家系二；c.家系三
Figure1. Pedigree charta. family one; b. family two; c. family three
表1
3个家系中不同患者的临床资料分析
Table1.
Clinical data of patients from the three families
家系一：先证者李某，女，6 岁 10 月龄。右利手，因“发作性意识不清伴肢体抽搐 2 个月余”于 2016 年 5 月 31 日第一次入院，4 岁 8 月龄开始起病，无诱因出现发作。表现为头晕，端肩，低头，双上肢轻微抖动，持续 2 s 缓解；发作频率：1～2 次/d，前后持续 20 d。 20 d 后开始另一种发作，表现为无先兆，头眼左偏，身体左侧转动 1～3 圈，每次发作持续 10～20 s 或 1～2 min；发作后诉头晕、哭泣。发作频率约 1 次/2 h，严重时 5 次/ h。发作规律为 70% 清醒时发作。 起病后曾口服奥卡西平、丙戊酸钠缓释片、左乙拉西坦、拉莫三嗪等药物，入院时口服丙戊酸钠口服液 5.5 mL 每日两次，拉莫三嗪 25 mg 每日两次，奥卡西平 0.075 g 睡前一次。生长发育史：患儿为第二胎，超预产期 11 d，顺产。生长发育正常，1 岁会走路及讲话，现语言理解及表达同正常同龄人。母孕3产2。第一胎哥哥有癫痫病史，母亲第三胎孕 5 个月产检时发现严重先天性心脏病，当时行引产处理。外公有癫痫病史，17 岁起病，“偏方”控制，27 岁后无发作。另有一表姨，有癫痫病史，据称预后好，未能随访到。查体未见异常。辅助检查：VEEG 示背景呈右半球弥漫性慢活动；间歇期癫痫放电：弥漫性棘慢波，右前头著；发作期症状学（29 次/d）：轴-肢带型强直→左侧偏转→不对称强直阵挛→左侧转圈；EEG 起源右半球（图 2a, b）。头颅 MRI 提示右侧额叶内侧面脑沟发育异常；FDG-PET 示右侧眶额区、额叶内侧面、额上回、额中回低代谢（图 3、图 4a～c）。 超声心动图、腹部彩色多普勒超声无异常。韦氏智力（5 岁）：全量表 95，言语 83，操作 110。加用苯巴比妥 30 mg 每日两次，随访期间 1 年 10 个月至今无发作。
图3
家系一先证者影像学资料
MRI（1.5T，T2flair 序列） 示右侧额叶内侧面异常脑沟；FDG-PET 示右侧眶额区、额叶内侧面、额上回、额中回低代谢
Figure3. Imaging of proband of family oneMRI （1.5T, T2flair sequence） shows the abnormal sulcus at the right medial frontal lobe; FDG-PET shows low metabolism at the right orbital frontal area, the medial. superior and middle frontal gyrus
患者 1/Ⅳ1：先证者哥哥，男，8 岁。出生 48 d 因发热体温达 38.7℃，出现单侧肢体抽搐，每次持续 1～2 min 缓解，前后发作 10 d 后控制，住院脑脊液检查未见明显异常，当地医院诊断“病毒性脑炎”。查体：智力差，左侧肢体轻偏瘫。7 岁时至我院检查 VEEG 提示睡眠期癫痫异常脑电波持续发放，发作期症状学为左侧强直阵挛。头颅 MRI 提示为围外侧裂缺血性改变。现服丙戊酸钠缓释片、拉莫三嗪治疗，未见发作。
家系二：先证者吴某，男，25 岁。右利手，9 岁起病。首次发作表现为坐时身体侧歪倒下，意识障碍，双眼上翻，具体情况不详。此后表现为自觉右上肢僵硬，右侧肢体强直、上肢著，发作后期出现拍打、挥舞、蹬踏、翻滚等动作。每月发作数次，睡醒后易出现。曾服用卡马西平、丙戊酸钠、氯硝西泮；现服用左乙拉西坦 0.375 g 每日两次，卡马西平早 0.2 g、中晚 0.3 g。家族史：父亲有癫痫病史。患者祖母有左侧肢体痉挛性偏瘫，具体情况不详。母孕 6 产 5，母孕期正常，足月第二胎出生，生长发育正常。初中毕业，成绩中等，曾做司机/送货等工作，现待业在家。查体未见异常。VEEG 示背景正常；间歇期癫痫放电：左半球；发作期症状学（4d 记录到 19 次发作）：先兆（右上肢发僵）→右侧肌张力障碍→舞蹈样动作（左侧、躯干）→发作后咳嗽；EEG 起源无侧向性。头颅 MRI 及头颅正电子发射计算机断层显像（FDG-PET）均未见明确异常（图 4d～e）。韦氏智力测验/记忆测验：全量表 106，言语 90，操作 125；记忆 81。随访期间仍频繁发作，多次记录症状学，刻板。已进行系统术前评估，并于 2018 年 2 月在 SEEG 指引下行致痫灶切除，术后随访 3 个月无发作。
图4
3个家系患者头颅 MRI
a～c. 家系一 1/Ⅳ1 头颅 MRI 示双侧围外侧裂周围异常信号，考虑为脑膜炎后遗改变；d、e. 家系二 2/Ⅱ2 头颅 MRI 示右侧侧脑室后角旁异常信号；f. 家系三中 3/Ⅰ1 头颅 MRI 示双侧颞叶内侧信号增高，左侧为著
Figure4. Cranial MRI of three family patientsa～c. cranial MRI of 1/Ⅳ1 shows abnormal signals around both sides of the peri-ventral fissure, considering changes in the meningitis; d, e. 2/Ⅱ2 Abnormal signal at the posterior horn of the lateral ventricle; f. 3/Ⅰ1 showed increased signal in the medial bilateral temporal lobe, left significance
患者 2/Ⅱ2：先证者父亲，男，51 岁。右利手，15 岁左右出现癫痫发作。表现为发作性意识障碍，肢体抽搐，具体情况不详，近 20 年未见发作。2017 年我院头颅 MRI 平扫示右侧侧脑室后角旁胶质增生。VEEG 报告：正常脑电图（清醒/睡眠）。
家系三：先证者杨某，男，9 岁 6 月龄。右利手，患者 5 岁起病。表现为大叫，一侧肢体抽搐，双眼上翻，持续 1 min。此后间有发作，发作频率不详，予服用钙片后最长 2 年无发作，7 岁时（2013 年）睡眠中出现大叫，双眼上翻，双上肢屈曲抽搐，双下肢抽搐，口角向左偏斜，嘴唇发绀，持续 1 min。此后多于睡眠、初醒时发作，1 次/2～3 d，最长间歇 2 个月。不规则服用卡马西平（早晚 1 粒）治疗。出生生长发育史：母孕 1 产 1，母孕期正常，足月，自然分娩产程超过 20 h 后改为剖宫产，生后无窒息。1 岁会走路、讲话。目前读小学 5 年级，成绩差，小学 1～2 年级时成绩好。入院查体未见异常。辅助检查：VEEG 示间歇期双颞区慢波增多，双颞癫痫样放电，右著。发作期症状学：自动运动→双侧不对称强直（左著）左侧强直阵挛→全面性强直阵挛。EEG 起源右半球（图 2c～e）。头颅 MRI 平扫未见明显异常（图 4f），血常规、离子五项、肝肾功能未见明显异常。心电图大致正常。韦氏记忆量表：55。韦氏智力量表：全量表 65，言语智商低于操作智商。调整用药为奥卡西平 0.3 g 每日三次无发作。随访 1 年无发作。
患者 3/Ⅰ1：先证者父亲，32 岁。21 岁（2003 年）开始出现发作，无诱因。表现为突然意识不清，咂嘴，双手持物掉落，瞪眼，出大汗，流涎，持续数分钟缓解。发作前预感为思维停顿，发作后无不适；发作频率无规律，频繁时 1 d 发作 1～2 次，至少每月发作 1 次。最长无发作期 2 年。2016 年 7 月开始发作频率增多，平均每月 1～2 次。诊治经过：起病后曾服用卡马西平等药物，入院前卡马西平 0.1 g 每日两次。入院查体未见异常。辅助检查：24 h VEEG 示间歇期阵发性慢波增多，双颞，左著，癫痫样放电，弥漫性（左右非同步/同步），左颞著；发作期症状学：自动运动；EEG 起源无侧向性。头颅 MRI 示左侧颞叶内侧局灶性脑皮质发育不良。心电图、腹部彩色多普勒超声正常。简易精神状态量表（Mini-mental State Examination，MMSE） 29 分。调整治疗为奥卡西平 0.3 g 每日两次，随访 10 个月无发作。
2.2 基因分析结果
3 个家系中家系一及家系三先证者及父母的 DEPDC5 基因突变的一代测序图见图 5。
图5
家系一及家系三中先证者及父母外周血的DEPDC5基因突变的一代测序图
a. 家系一基因实变分析：先证者、母亲及哥哥一代测序
a. Family one gene mutation analysis: proband, mother, and older brother sequencing
3 讨论
Ingrid Scheffer 教授早在 1998 年描述了常染色显性遗传的家族性可变性病灶的局灶性癫痫，在此后的研究中报道了多个与该疾病相关的基因突变及临床分析，并进行了相应的功能研究，包括 KCNT1 基因、DEPDC5 基因。DEPDC5 基因因其转录蛋白包含一个 80 个氨基酸的 Dishevelled，Egl-10 and Pleckstrin ［DEP］ 功能区而命名（DEPDC5），该基因定位于染色体 22q12，表现为不完全显性遗传的特点，基因包括 160 084 bp 的核苷酸，表达转录全长 1 604 个氨基酸构成的蛋白，主要在神经元中表达[3]，致病突变主要表现为截短突变。而 Stéphanie 提出该基因可表现为常染色体夜发性额叶癫痫[4]，也可表现为家族性颞叶癫痫。甚至有报道在儿童中可表现为 Rolandic 癫痫发作[5]。在 82 例遗传性局灶性癫痫中，DEPDC5 基因突变率为 12%～37%，功能表达下降为主要的致病机制[6]。
本研究 3 个家系基因突变分析显示其中家系一和二为核苷酸插入导致移码突变，并造成氨基酸合成提前终止，而家系三为核苷酸替换导致无义突变，氨基酸合成直接终止。所有患者基因突变均提示基因功能下调，这与文献报道一致，提示为致病性突变。文献报道多为无义突变，但在我国患者中多表现为核苷酸插入导致基因变异，是否可能与本研究家系较少，或者我国人群变异位点分布与欧美有差异仍需进一步证实。此外，文献报道的 50%～85% 不全外显率，家系一中先证者母亲为基因位点阳性，但无癫痫发作及其他神经系统体征，是否为一种外显不全的现象有待进一步证实，因为家族其他同胞少及伦理因素目前无法证实。我们报道的 3 个家系中的 8 例患者，7 例均智力正常，与文献报道一致。家系一中先证者哥哥 ZV1 出生后颅内感染病史明确，患者生长发育迟滞、智力障碍、左侧肢体轻偏瘫，结合头颅 MRI 表现，考虑该患者癫痫与颅内感染后遗症的关系密切，DEPDC5 基因突变的致病性难以明确。
Baulac 等[7]曾报道了 DEPDC5 基因突变 4 个家系中的 7 例患者的详细术前评估，所有患者均为药物难治性，通过 MRI 及 PET-CT，或者 SEEG 证实均为局灶性起源发作，病灶可位于额叶、颞叶、岛前小叶、中央区等各个脑区，即使 MRI 阴性通过症状学进行定位并通过 SEEG 及后续的切除性手术最终证实了致痫灶。研究证实疾病在患者个体表现为独立、单一的致痫灶，对于非功能区行切除性手术治疗，预后良好，最终病理证实多为局灶性发育不良（Focal cortical dysplasia，FCD）I 型或者 IIa 型，随诊最长 13 年无发作[7]，提示对于该类患者而言，外科手术治疗可能是最终的治疗策略。本研究中家系一和二先证者均表现为额叶癫痫，家系三先证者及父亲均表现为颞叶癫痫，提示均为局灶性癫痫，与文献报道基本一致[8]。然而，本研究中的 8 例患者中仅 1 例临床表现为药物难治性癫痫，合并使用两种以上抗癫痫药物（AEDs）仍不能控制。其中 2 例先证者拟手术治疗进入常规术前评估流程，1 例在等待手术期间调整药物后至今随访 1 年 10 个月无发作，另 1 例患者最终进入外科干预流程（另文报道）。国内北京天坛医院曾报道过对一例 DEPDC5 基因突变患者进行手术治疗，但资料欠详细。存在 DEPDC5 基因突变的局灶性癫痫是否需要手术治疗可能依据个体化考虑，或需要更多具有长期预后观察的研究来证实。
家族性遗传性局灶性癫痫同时多见于结节性硬化症（Tuber sclerosis complex，TSC）患者，文献报道 DEPDC5 与 TSC 最后作用于共同的分子生物途径 mTOR Complex 1 （mTORC1）通路导致疾病发生，该通路与神经元的增殖、分化、迁徙密切相关。分子机制提示雷帕霉素、生酮饮食均可能为该类疾病有效，但尚处于疾病治疗探索阶段[9, 10]。本研究中 3 个家系患者均以 AEDs 治疗为主。
本研究不足之处，对家系中其他成员未进行更为详细的基因检测，如家系二中先证者祖母有单侧痉挛性偏瘫，未行基因检测，故不能排除是否为疾病的其他临床表型
