颞叶癫痫（TLE）是指异常过度放电起源于一侧或双侧颞叶结构的癫痫，是最常见的成人局灶性癫痫，也是最常见的药物难治性癫痫。内侧（Mesial）TLE 是 TLE 的主要类型，手术切除致痫灶是有效治疗方法。然而，部分患者的症状则较轻，并且能够在服用或未服用抗癫痫药物治疗的情况下达到无限期的缓解期，被认为是良性（benign）MTLE，此类患者经常有发热发作和癫痫的家族史。目前研究者认为 MTLE 可能与海马硬化和遗传因素有关，文章就 bMTLE 的研究进展进行总结，以提高临床对其认识。
引用本文： 黄小冬, 任惠. 良性内侧颞叶癫痫的研究进展. 癫痫杂志, 2019, 5(1): 38-40. doi: 10.7507/2096-0247.20190008 复制
颞叶癫痫（Temporal lobe epilepsy，TLE）是指异常过度放电起源于一侧或双侧颞叶结构的癫痫，是最常见的成人局灶性癫痫[1]，也是最常见的药物难治性癫痫，约占药物难治性癫痫的 60%～80%[2]。根据发作起源部位可分为内侧型、外侧型和混合型 3 种，起源于颞叶内侧的海马、海马旁回、杏仁核和内嗅皮层等结构[3]的内侧颞叶癫痫（Mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）是 TLE 的主要类型，占全部 TLE 的 70%[4]。海马硬化（Hippocampal sclerosis，HS）是导致 MTLE 耐药的主要机制[5]，因此，手术切除致痫灶是有效治疗方法。尽管许多 MTLE 患者表现为顽固性耐药，另一些患者的症状则较轻，并且能够在服用或未服用抗癫痫药物（AEDs）治疗的情况下达到无限期的缓解期，被认为是良性内侧颞叶癫痫（benign mesial temporal lobe epilepsy，bMTLE）[6]。近年来对药物难治性颞叶癫痫（Refractory temporal lobe epilepsy，RTLE）进行了大量研究，然而对 bMTLE 的关注却较少。本文就 bMTLE 的研究进展作一综述。
1 定义与流行病学
目前 bMTLE 的普遍定义为：指在服用或未服用 AEDs 下，至少 24 个月无发作的一类 TLE，经常有热性惊厥和癫痫的家族史[7]。TLE 可发生于任何年龄，以青少年多见，bMTLE 起病则相对较晚，常青年或成人期起病[8]。良性病程只有在长时间的观察之后才能确定，由 Spooner 等[9]进行的一项前瞻性随访研究发现，190 例非病灶 TLE 患者中，有 109 例（ 56%）的患者癫痫缓解期为 3 年或更久，被认为是良性颞叶癫痫（bTLE）。bTLE 患者中约有 30.3% 起源于内侧颞叶，67.4% 起源于新皮质[10]，由此可见，在 bTLE 患者中，bMTLE 占了不小的比例。
2 病因与发病机制
2.1 海马硬化
引起 MTLE 发作的原因多种多样，目前研究较多致痫因素之一的是 HS[11]，约 70% MTLE 患者存在 HS[4]，bMTLE 患者中约有 40% 患者显示有 HS 的证据[7]。HS 的最常见的组织学改变是海马神经细胞丢失和神经胶质细胞增生[12]。HS 的发生与促发损伤有关[13]，如热性惊厥、癫痫持续状态、颅脑外伤、缺血缺氧、炎症、感染等[14]。儿童期热性惊厥与随后出现的 HS 有一定联系，研究显示约 11% 的持续性热性惊厥状态患者在 72 h 内核磁共振（MRI）即可显示海马急性损伤，表现为海马水肿，经随访 1 年后发现，这些海马急性损伤的患者中部分发展成 MRI 上可见的 HS，甚至出现癫痫发作[15, 16]。而低龄患者外伤性癫痫的发生率高，低龄患者大脑发育及皮层发育不成熟、抑制性神经反射结构欠完整，易受外界刺激导致神经元的异常放电[17]。HS 导致 TLE 的病理生理机制尚不明确，有研究表示 HS 与癫痫发作相互影响、互为因果，即癫痫发作产生兴奋性氨基酸、热休克蛋白等促进海马变性物质，可导致海马神经元变性，癫痫发作反复或持续状态导致 HS；另一方面海马发生硬化时，神经纤维重组形成兴奋环路又进一步加重癫痫发作[18]。
2.2 遗传因素
少数对 bMTLE 的研究认为遗传因素是其主要病因[7]。家族性颞叶癫痫（Family temporal lobe epilepsy，FTLE）是 Berkovic 等[19]在 1996 年基于大量双胞胎癫痫患者的研究中首次描述的一种良性综合征，2010 年国际抗癫痫联盟（ILAE）提出 FTLE 是一种新特征的癫痫综合征，是一种常染色体显性遗传性癫痫，又不完全外显，其外显率 60%，发作程度不同，但大多数患者对 AEDs 反应良好[20]。家族性内侧颞叶癫痫（Family mesial temporal lobe epilepsy，FMTLE）是其一个亚型，Crompton 等[21]研究认为 FMTLE 一种表现复杂遗传的良性癫痫综合征，可呈常染色体显性或 X-性染色体连锁遗传。Hedera 等[22]对一个四代同族中符合家族性 MTLE 诊断标准的 21 例患者进行 DNA 分析，发现 FMTLE 的一个基因位于 4 号染色体长臂（4q13.2-q23.1）。Fanciulli 等[23]对另外一个 bFMTLE 表型家族中的 6 例患者进行外显子组测序，发现 bFMTLE 与 3 号染色体长臂（3q26）有关，但其分子发病机制尚不清楚。
2.3 癫痫大脑网络与良性内侧颞叶癫痫
近年关于癫痫大脑网络的研究提出结构网络和功能网络，前者指神经元的组成及大脑区域相互之间物理连接，后者指互相独立的脑部区域间的动态活性的联合[24]。Kinjo 等[25]最近一项研究指出，大脑神经网络错综复杂，即使单个神经元在神经功能中也能起重要作用，MTLE 可起源于颞叶内侧结构，也可由其他直接或间接通路传导至内侧颞叶引起，若大脑神经网络中非关键连接出现异常，则可表现为轻微临床症状，即良性癫痫发作。
3 临床表现及特点
bMTLE 患者中 30% 有癫痫或热性惊厥家族史，在受影响的亲属中，最常见的癫痫表现型也是 bMTLE，此类患者既往头部损伤、脑血管病、酒精或药物滥用病史不明显[7]。bMTLE 具有一般 TLE 的临床症状，但其临床表现通常更轻微，以部分性发作为主，也可出现复杂部分性发作、继发性全面强直阵挛发作和癫痫持续状态[1, 26]，部分患者可仅表现为先兆发作，以内脏症状、恐惧感、陌生感和似曾相识感最为常见，部分患者可出现口咽自动症和手足自动症，发作后可出现头痛、头昏、全身肌肉酸痛、嗜睡、意识模糊及短暂性遗忘等症状[27]。
FMTLE 临床表现与 bMTLE 类似，发作症状轻微、对 AEDs 反应良好，但其癫痫发作频率及热性惊厥（3%～4%）发生率更低[20]。
4 脑电图与神经影像学
脑电图（EEG）是确诊癫痫必不可少的检查手段，大多数 bMTLE 患者（61%）常规 EEG 可无异常，长程视频脑电图（VEEG）检出率可能更高[26]。一项旨在对预后因素的研究结果显示，约 32%（9/28）的 bMTLE 患者在 MRI 上有 HS 的证据[28]。散发性 bMTLE 患者海马 MRI 异常可表现为海马体积缩小、T2 序列海马信号增高[29]；Coan 等[30]对 152 例（其中 46 例无症状） FMTLE 患者及一级家属研究发现，FMTLE 患者或无症状一级家属均可出现 T1 序列或 T2 序列海马信号改变，说明导致 FMTLE 海马信号的细微异常不一定与癫痫发作有关，可能由遗传因素决定，海马信号异常不一定出现癫痫发作。诊断 HS 主要依靠海马体积缩小及 T2 序列海马信号增高两个指标，其他指标如指标的存在海马体积的测量、冠状位 T2 水抑制像信号改变、颞叶体积缩小及侧脑室颞角扩大等也有助于诊断[31]。当然，对于 MRI 结果的判断，还取决于 MRI 的图像质量以及阅片者专业知识水平。
5 诊断、治疗及预后
bMTLE 主要根据临床症状、EEG 检查、影像学检查进行诊断，然而此类患者临床症状轻、抽搐少见以及对此病缺乏全面认识，常导致误诊或漏诊，误诊率高达 50%，平均所需确诊时间长达 10.5 年之久[8]。根据定义，bMTLE 很容易治疗，在大多数患者（> 90%）的癫痫发作很容易被单一的 AEDs 控制，最常见的是低剂量的卡马西平或奥卡西平[7]。Labate 等[32]近期一项对 101 例 bMTLE 患者的前瞻性研究发现，其中 85 例通过平均 12.2 年的随访，有 75.3%（64 例）患者仍控制发作，24.7%（21 例）的 bMTLE 患者转变为 RTLE，平均每 100 例患者每年有 2 例 bMTLE 转变为 RTLE，而在不伴 HS 亚组中转变为 RTLE 的概率更低，伴 HS 患者转变为 RTLE 的概率是不伴 HS 患者的 3 倍，此项研究还指出 bMTLE 患者预后与癫痫发作年龄、是否有皮质发育不全史，以及是否伴 HS 有关。
6 结语
多项研究显示 bMTLE 患者所占比例不容忽视，但由于人们对其认识不足，实际 bMTLE 患者数量可能更多；此类患者较 RTLE 起病晚，临床症状轻，可能与 HS 和遗传因素有关； EEG 及影像学检查阳性率低，易误诊，但其对单一 AED 敏感性好，小剂量即可控制发作。目前 HS 与 bMTLE、bMTLE 与颞叶以外大脑网络的关系需进一步明确，海马改变的程度与症状严重程度的关系、bFMTLE 的基因位点亦值得进一步深入研究，早期明确良性病程标记，以指导临床治疗、评估患者预后。
颞叶癫痫（Temporal lobe epilepsy，TLE）是指异常过度放电起源于一侧或双侧颞叶结构的癫痫，是最常见的成人局灶性癫痫[1]，也是最常见的药物难治性癫痫，约占药物难治性癫痫的 60%～80%[2]。根据发作起源部位可分为内侧型、外侧型和混合型 3 种，起源于颞叶内侧的海马、海马旁回、杏仁核和内嗅皮层等结构[3]的内侧颞叶癫痫（Mesial temporal lobe epilepsy，MTLE）是 TLE 的主要类型，占全部 TLE 的 70%[4]。海马硬化（Hippocampal sclerosis，HS）是导致 MTLE 耐药的主要机制[5]，因此，手术切除致痫灶是有效治疗方法。尽管许多 MTLE 患者表现为顽固性耐药，另一些患者的症状则较轻，并且能够在服用或未服用抗癫痫药物（AEDs）治疗的情况下达到无限期的缓解期，被认为是良性内侧颞叶癫痫（benign mesial temporal lobe epilepsy，bMTLE）[6]。近年来对药物难治性颞叶癫痫（Refractory temporal lobe epilepsy，RTLE）进行了大量研究，然而对 bMTLE 的关注却较少。本文就 bMTLE 的研究进展作一综述。
1 定义与流行病学
目前 bMTLE 的普遍定义为：指在服用或未服用 AEDs 下，至少 24 个月无发作的一类 TLE，经常有热性惊厥和癫痫的家族史[7]。TLE 可发生于任何年龄，以青少年多见，bMTLE 起病则相对较晚，常青年或成人期起病[8]。良性病程只有在长时间的观察之后才能确定，由 Spooner 等[9]进行的一项前瞻性随访研究发现，190 例非病灶 TLE 患者中，有 109 例（ 56%）的患者癫痫缓解期为 3 年或更久，被认为是良性颞叶癫痫（bTLE）。bTLE 患者中约有 30.3% 起源于内侧颞叶，67.4% 起源于新皮质[10]，由此可见，在 bTLE 患者中，bMTLE 占了不小的比例。
2 病因与发病机制
2.1 海马硬化
引起 MTLE 发作的原因多种多样，目前研究较多致痫因素之一的是 HS[11]，约 70% MTLE 患者存在 HS[4]，bMTLE 患者中约有 40% 患者显示有 HS 的证据[7]。HS 的最常见的组织学改变是海马神经细胞丢失和神经胶质细胞增生[12]。HS 的发生与促发损伤有关[13]，如热性惊厥、癫痫持续状态、颅脑外伤、缺血缺氧、炎症、感染等[14]。儿童期热性惊厥与随后出现的 HS 有一定联系，研究显示约 11% 的持续性热性惊厥状态患者在 72 h 内核磁共振（MRI）即可显示海马急性损伤，表现为海马水肿，经随访 1 年后发现，这些海马急性损伤的患者中部分发展成 MRI 上可见的 HS，甚至出现癫痫发作[15, 16]。而低龄患者外伤性癫痫的发生率高，低龄患者大脑发育及皮层发育不成熟、抑制性神经反射结构欠完整，易受外界刺激导致神经元的异常放电[17]。HS 导致 TLE 的病理生理机制尚不明确，有研究表示 HS 与癫痫发作相互影响、互为因果，即癫痫发作产生兴奋性氨基酸、热休克蛋白等促进海马变性物质，可导致海马神经元变性，癫痫发作反复或持续状态导致 HS；另一方面海马发生硬化时，神经纤维重组形成兴奋环路又进一步加重癫痫发作[18]。
2.2 遗传因素
少数对 bMTLE 的研究认为遗传因素是其主要病因[7]。家族性颞叶癫痫（Family temporal lobe epilepsy，FTLE）是 Berkovic 等[19]在 1996 年基于大量双胞胎癫痫患者的研究中首次描述的一种良性综合征，2010 年国际抗癫痫联盟（ILAE）提出 FTLE 是一种新特征的癫痫综合征，是一种常染色体显性遗传性癫痫，又不完全外显，其外显率 60%，发作程度不同，但大多数患者对 AEDs 反应良好[20]。家族性内侧颞叶癫痫（Family mesial temporal lobe epilepsy，FMTLE）是其一个亚型，Crompton 等[21]研究认为 FMTLE 一种表现复杂遗传的良性癫痫综合征，可呈常染色体显性或 X-性染色体连锁遗传。Hedera 等[22]对一个四代同族中符合家族性 MTLE 诊断标准的 21 例患者进行 DNA 分析，发现 FMTLE 的一个基因位于 4 号染色体长臂（4q13.2-q23.1）。Fanciulli 等[23]对另外一个 bFMTLE 表型家族中的 6 例患者进行外显子组测序，发现 bFMTLE 与 3 号染色体长臂（3q26）有关，但其分子发病机制尚不清楚。
2.3 癫痫大脑网络与良性内侧颞叶癫痫
近年关于癫痫大脑网络的研究提出结构网络和功能网络，前者指神经元的组成及大脑区域相互之间物理连接，后者指互相独立的脑部区域间的动态活性的联合[24]。Kinjo 等[25]最近一项研究指出，大脑神经网络错综复杂，即使单个神经元在神经功能中也能起重要作用，MTLE 可起源于颞叶内侧结构，也可由其他直接或间接通路传导至内侧颞叶引起，若大脑神经网络中非关键连接出现异常，则可表现为轻微临床症状，即良性癫痫发作。
3 临床表现及特点
bMTLE 患者中 30% 有癫痫或热性惊厥家族史，在受影响的亲属中，最常见的癫痫表现型也是 bMTLE，此类患者既往头部损伤、脑血管病、酒精或药物滥用病史不明显[7]。bMTLE 具有一般 TLE 的临床症状，但其临床表现通常更轻微，以部分性发作为主，也可出现复杂部分性发作、继发性全面强直阵挛发作和癫痫持续状态[1, 26]，部分患者可仅表现为先兆发作，以内脏症状、恐惧感、陌生感和似曾相识感最为常见，部分患者可出现口咽自动症和手足自动症，发作后可出现头痛、头昏、全身肌肉酸痛、嗜睡、意识模糊及短暂性遗忘等症状[27]。
FMTLE 临床表现与 bMTLE 类似，发作症状轻微、对 AEDs 反应良好，但其癫痫发作频率及热性惊厥（3%～4%）发生率更低[20]。
4 脑电图与神经影像学
脑电图（EEG）是确诊癫痫必不可少的检查手段，大多数 bMTLE 患者（61%）常规 EEG 可无异常，长程视频脑电图（VEEG）检出率可能更高[26]。一项旨在对预后因素的研究结果显示，约 32%（9/28）的 bMTLE 患者在 MRI 上有 HS 的证据[28]。散发性 bMTLE 患者海马 MRI 异常可表现为海马体积缩小、T2 序列海马信号增高[29]；Coan 等[30]对 152 例（其中 46 例无症状） FMTLE 患者及一级家属研究发现，FMTLE 患者或无症状一级家属均可出现 T1 序列或 T2 序列海马信号改变，说明导致 FMTLE 海马信号的细微异常不一定与癫痫发作有关，可能由遗传因素决定，海马信号异常不一定出现癫痫发作。诊断 HS 主要依靠海马体积缩小及 T2 序列海马信号增高两个指标，其他指标如指标的存在海马体积的测量、冠状位 T2 水抑制像信号改变、颞叶体积缩小及侧脑室颞角扩大等也有助于诊断[31]。当然，对于 MRI 结果的判断，还取决于 MRI 的图像质量以及阅片者专业知识水平。
5 诊断、治疗及预后
bMTLE 主要根据临床症状、EEG 检查、影像学检查进行诊断，然而此类患者临床症状轻、抽搐少见以及对此病缺乏全面认识，常导致误诊或漏诊，误诊率高达 50%，平均所需确诊时间长达 10.5 年之久[8]。根据定义，bMTLE 很容易治疗，在大多数患者（> 90%）的癫痫发作很容易被单一的 AEDs 控制，最常见的是低剂量的卡马西平或奥卡西平[7]。Labate 等[32]近期一项对 101 例 bMTLE 患者的前瞻性研究发现，其中 85 例通过平均 12.2 年的随访，有 75.3%（64 例）患者仍控制发作，24.7%（21 例）的 bMTLE 患者转变为 RTLE，平均每 100 例患者每年有 2 例 bMTLE 转变为 RTLE，而在不伴 HS 亚组中转变为 RTLE 的概率更低，伴 HS 患者转变为 RTLE 的概率是不伴 HS 患者的 3 倍，此项研究还指出 bMTLE 患者预后与癫痫发作年龄、是否有皮质发育不全史，以及是否伴 HS 有关。
6 结语
多项研究显示 bMTLE 患者所占比例不容忽视，但由于人们对其认识不足，实际 bMTLE 患者数量可能更多；此类患者较 RTLE 起病晚，临床症状轻，可能与 HS 和遗传因素有关； EEG 及影像学检查阳性率低，易误诊，但其对单一 AED 敏感性好，小剂量即可控制发作。目前 HS 与 bMTLE、bMTLE 与颞叶以外大脑网络的关系需进一步明确，海马改变的程度与症状严重程度的关系、bFMTLE 的基因位点亦值得进一步深入研究，早期明确良性病程标记，以指导临床治疗、评估患者预后。