新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）目前仍在世界范围内呈现大流行的趋势，随着病毒的肆意蔓延及迅速变异，针对新冠病毒的疫苗研发工作也在不断深入。癫痫患者作为新冠疫苗的慎用人群，其适用条件的探究也在随着患者需求的增加而日渐清晰。目前已有相关指南对癫痫患者能否接种新冠疫苗给出初步建议，但针对患者个体情况的具体应用条件尚未明确。现有研究表明，目前已上市投入使用的疫苗中，接种后的神经系统不良反应虽存在，但癫痫患者并非疫苗接种的绝对禁忌人群。本文主要就新型冠状病毒疫苗针对癫痫患者的具体适用条件及相关建议作一综述。
引用本文： 刘家琪, 杨逸昊, 王胜, 童婧怡, 马琳, 蔡毅, 李其富. 新型冠状病毒疫苗与癫痫相关研究进展. 癫痫杂志, 2021, 7(4): 327-334. doi: 10.7507/2096-0247.20210053 复制
自 2019 年 12 月于我国湖北省武汉市发现多起病毒性肺炎病例至今，新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）以其蔓延迅速的特点，形成了全世界范围内的大流行。面对突如其来的疫情，我国积极开展了病毒研究以及疫苗研发的相关工作，为推动全世界共同抗疫进程做出了巨大的贡献。目前已有三种不同类型的新冠疫苗在大众的瞩目下先后问世且备受关注。然而，由于个体之间存在一定的体质差异，其担忧自身是否满足接种条件的现象越发普遍。
与此同时，在众多的慢性疾病当中，癫痫作为中枢神经系统最为常见的脑部慢性疾病之一，在全球范围内的患者数量约达七千万，但由于目前仍然缺乏新冠疫苗针对癫痫相关疾病科学而准确的临床试验，以及实验室试验的相关数据及专业分析，因此癫痫患者被列为新冠疫苗接种的慎用对象。
针对以上现状，本文根据已有文献及相关指南对现有的不同类型新冠疫苗的研究现状以及癫痫患者如何选择是否接种新冠疫苗作一综述，以期为新冠疫苗后期的改良工作以及临床工作者与癫痫患者提供参考。
1 新型冠状病毒
COVID-19 作为冠状病毒大家族中的一员，同样具有极具特色的冠状结构（图 1），其外层由刺突糖蛋白（S-蛋白）、膜糖蛋白（E-蛋白）以及小包膜糖蛋白（M-蛋白）构成，其中 S-蛋白作为宿主及抗体的靶蛋白，承担着与受体结合并与膜融合的任务，E-蛋白主要对于影响病毒的感染性起一定程度的作用，与此同时，M-蛋白与 E-蛋白相互作用，赋予 COVID-19 冠状外壳特定的功能结构。COVID-19 的内核主要由两部分组成，一部分为螺旋核衣壳蛋白（N-蛋白），主要参与病毒的感染、复制以及包装等过程，另一部分为其基因组，为一条正向单链 RNA，作为新型冠状病毒的遗传物质，其特性使得冠状病毒的复制过程由于不具有 DNA 的纠错功能而容易发生突变，这也是针对冠状病毒生物特性进行深入研究以及新冠疫苗的开发过程中正在不断攻克的难题之一。
图1
SARS-CoV-2 结构示意图
2 新型冠状病毒疫苗研究进展
目前，根据已知的 COCID-19 的生物学特性，针对新型冠状病毒疫苗的研究仍在继续并不断深入。当前，我国境内附条件批准上市并已投入使用的疫苗主要为灭活疫苗（北京科兴中维生物技术有限公司（Vero 细胞）、国药集团中国生物（北京公司、武汉公司））、腺病毒载体疫苗（康希诺生物（5 型腺病毒载体））以及重组亚单位疫苗（CHO 细胞）（中国科学院微生物研究所与安徽智飞龙科马生物制药有限公司共同研制），美国、英国、俄罗斯、印度等各国也已先后将多种新冠疫苗附条件紧急投入使用（图 2）。截至 2021 年 5 月 4 日，据世界卫生组织官方发布数据显示，全球累计报告接种新冠病毒疫苗 1 170 942 729 剂次。
图2
新型冠状病毒疫苗主要研发路径及当前全球主要上市疫苗种类
2.1 灭活疫苗
灭活疫苗，其原理为将其所针对的细菌或病毒首先进行培养，之后通过加热或使用化学试剂（通常是福尔马林）的方式对其进行灭活进而制备成疫苗。作为疫苗制备最传统的经典技术路线，灭活疫苗具有制备方法简单迅速、安全性高、易于保存、方便运输等优点，对于不具备疫苗制备条件的偏远地区存在一定的优势，但与此同时，也具有接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等不足之处。
一项基于 990 例从出生至 2 岁期间的婴幼儿接种灭活疫苗后出现癫痫发作的相关医疗数据的研究表明，患儿接种疫苗后出现癫痫发作，大多数情况下是由于基因或脑部相关结构存在缺陷导致，其中包括一些既往存在某种脑病或存在良性脑部病史且预后良好的患儿。该研究所涉及的样本来源于 1997 年至 2006 年向荷兰国家公共卫生与环境研究所（National Institute for Public Health and Environment）所报告的相关数据，研究者通过对其进行回顾性研究对患儿接种后癫痫发作的根本原因进行了分析，以此表明灭活疫苗本身并非诱发癫痫的直接原因[1]，为证明灭活疫苗对于癫痫患者具有一定安全性提供了有效证据。与此同时，我国一项基于研究 18~59 岁健康成年人接种新冠灭活疫苗安全性及有效性的随机对照双盲试验结果表明，接种灭活疫苗后的志愿者人群中未见明显剂量相关的安全问题，与其他类型疫苗如病毒载体疫苗或核酸疫苗等类型疫苗相比较，其受种者接种后发热的出现概率更低，并肯定了灭活疫苗具有一定的保护作用，但仍需进行长期随访与观察[2]。
2.2 重组病毒载体疫苗
重组病毒载体疫苗在当前阶段针对新型冠状病毒的研发成果主要为重组腺病毒载体疫苗，此种疫苗以腺病毒为载体，通过将新冠病毒当中的特征蛋白—S-蛋白与腺病毒重组，使得疫苗接种后机体相应的免疫细胞能够产生针对新型冠状病毒的抗体，激活粘膜免疫，并保存一定量的记忆性免疫细胞，当新型冠状病毒真正入侵机体时，即可通过激活多种免疫途径对受种者进行保护。作为一种新型基因工程疫苗，重组病毒载体疫苗具有高表达、易于储存、接种方式灵活等优势，可通过肌肉注射或鼻腔接种，相对于灭活疫苗而言，此种疫苗能够在无需添加佐剂的情况下，通过同时激活细胞免疫及体液免疫的途径对机体进行保护，在一定程度上减少了不良反应发生的可能性，但作为载体的腺病毒也存在一定的局限性，其感染范围广泛、缺乏靶向性的特征将可能引发机体对于腺病毒的天然免疫从而影响疫苗的免疫效果。
ClinicalTrial 中一项关于重组腺病毒 5 型载体 COVID-19 疫苗在 18 岁以上健康成年人中的免疫原性和安全性的随机双盲对照 Ⅱ 期临床试验，探究了腺病毒载体疫苗的安全剂量，并指出大多数受种者可以在单次免疫后引起明显的免疫反应，为该疫苗进行 Ⅲ 期临床试验奠定了基础，也为证明病毒载体疫苗的安全性提供了有效依据[3]。
2.3 重组蛋白疫苗
重组蛋白疫苗是通过基因工程的方式将病原体最有效的抗原成分进行体外表达之后制备而成的疫苗。新型冠状病毒的重组蛋白疫苗其本质是根据新冠病毒的 S-蛋白和 M-蛋白人工合成 S-蛋白和 M-蛋白混合体，能够在一定程度上保证疫苗的安全性。重组蛋白疫苗与其他类型疫苗具有相似的优势，主要区别在于其制备过程需要寻找良好的表达系统，这也正是当前阶段重组蛋白疫苗研发人员正在研究解决的关键问题之一。
目前我国关于新型冠状病毒重组蛋白疫苗的相关临床试验主要围绕 sf9 细胞以及 CHO 细胞两种类型进行，其中由中国科学院微生物研究所及安徽智飞龙科马生物制药有限公司共同研制的重组亚单位疫苗（CHO 细胞）于 2021 年 3 月 19 日被批准附条件紧急使用。目前，美国 NOVAVAX 公司研制的候选疫苗 NVX-CoV2373 的 Ⅰ 期和 Ⅰ/Ⅱ 期试验的公开数据表明，未发现神经系统不良反应，并仅报告了一名短暂性发热患者[4]。
2.4 核酸疫苗
核酸疫苗主要分为 DNA 疫苗以及 RNA 疫苗两种类型，其中 DNA 疫苗是用新冠病毒的 S 蛋白基因制成的 DNA 链条，使用电穿孔技术瞬时提高细胞膜的通透性帮助 DNA 链条入核，之后复制出 mRNA 并出核，以此方式在受种者体内制造出更多新冠病毒的 S 蛋白，导致人体内的抗原呈递细胞对新冠病毒进行识别，从而激活细胞免疫及体液免疫途径，从而实现其保护功能。RNA 疫苗是用新冠病毒的 S 蛋白基因制成的 RNA 链条，并将其包裹在脂质中，其发挥作用的机制与 DNA 疫苗基本相同。与其他疫苗相比，核酸疫苗较为突出的优势在于核酸疫苗与其他疫苗存在较多共同的理化特性，为制备联合疫苗提供了可能，可使受种者减少免疫次数。提示了核酸疫苗存在对于低龄接种者的优势。但与此同时，尤其对于癫痫患者而言，mRNA 由于其本身的不稳定性所带来的疫苗接种后发热的风险同样值得关注，但目前针对这一问题仍然缺乏相关的临床试验数据，核酸疫苗接种后的自身免疫反应仍需进行进一步的观察。
当前阶段在 Clinical Trial 中已注册并正在进行的有关核酸疫苗的临床试验以 mRNA 疫苗为主，据《新英格兰杂志》所报道的相关研究数据显示，以 21 天为间隔时间，接种两剂辉瑞（Pfizer）/BioNTech 联合开发的新冠疫苗 BNT162b2，可对 16 岁及以上的人群针对 COVID-19 达到 95%的保护率[5]。同时由于该研究结果基于较大样本量得出，因此也弥补了临床试验难以评估特定亚组人群中疫苗效果的问题，为癫痫患者及其他特殊人群安全接种新冠疫苗提供了更多的可能性。
3 新型冠状病毒疫苗与癫痫
截至 2021 年 5 月 6 日，将“COVID-19 OR SARS-CoV-2”以及“Vaccine OR Vaccination”分别作为“Condition or disease”以及“Intervention/Treatment”的检索词，在 Clinical Trial 中可检索到 443 项针对不同人群以及不同种类新冠疫苗安全性及有效性的临床试验。其中，以试验排除标准中未注明“排除癫痫病史或家族史患者”以及“存在任何医学专业人员认为可能影响试验结果的慢性病患者或其他情况”作为纳入标准，可收集到 41 项可能与癫痫患者相关的临床试验。其中包含 Ⅰ～Ⅳ 期各阶段临床试验，涉及灭活疫苗、重组病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗以及核酸疫苗等不同疫苗种类。试验样本含量设置在 26～36 500 人不等，受试者涵盖所有年龄阶段人群，包括癫痫发作已控制或未控制的患者群体以及 18 岁以下的癫痫患儿。其中涉及 18 岁以下年龄组人群的试验共 5 项，部分试验排除了有高热惊厥发作史或正在发作的患儿（表 1）。在 41 项新冠疫苗临床试验中，根据已有文献，除短暂的局部或全身反应外，当前阶段各项试验各年龄组均尚未报告与接种疫苗明确有关的癫痫发作或相关严重不良反应，并提供了证明疫苗安全性及有效性的相关指标及数据统计结果。因此，尚无充分证据证明癫痫患者接种新冠疫苗存在较大风险。
表1
部分纳入癫痫患者的新冠疫苗临床试验
一项用以评估 BBV152 灭活疫苗的功效及其安全性的随机双盲多中心临床试验（NCT04471519）结果表明，在 Ⅰ 期临床试验涉及到的 375 名 12～65 岁年龄阶段的受试者中，仅有 62 名受试者出现了轻度或中度不良反应。其中实验组 52 例（17%），对照组 10 例（13%），其中包括 17 例注射部位疼痛（5%）、13 例头痛（3%）、11 例疲劳感（3%）、9 例发热（2%）以及 7 例恶心呕吐（2%）。该试验在实验组中设置了三种不同疫苗制剂，分别为 Algel-IMDG 3 μg、Algel-IMDG 6 μg 以及 Algel 6 μg，各组受试者血清转化率分别为 87.9%、91.9% 和 82.8%.同时，该 Ⅰ 期试验报告了一例与发热有关的严重不良反应，该受试者入院后被确诊为新冠患者，经治疗后好转出院，并确定其不良反应与该疫苗无关[6]。此外，其余接种疫苗的所有受试者在3个月后的随访中均可监测到保持了较高的抗体水平。根据 Ⅰ 期试验的结果，该疫苗选取 Algel-IMDG 3μg 及 Algel-IMDG 6μg 进行 Ⅱ 期试验，其中期试验结果当中接种 Algel-IMDG 6μg 制剂受试者的抗体滴度明显高于接种 Algel-IMDG 3μg 制剂的受试者，证明了该疫苗具有较好的反应原性。同时，Ⅱ 期试验过程中未报告任何严重的不良事件，证明了该疫苗的安全性[7]。
值得注意的是，在众多国家已上市使用的新冠疫苗当中，在牛津-阿斯利康研制的 AZD1222 疫苗的 Ⅲ 期临床试验附表当中报告了1例注射后强直性阵挛的个案，但并未在正文部分对该不良事件进行详细阐述，同时该试验纳入标准中未明确注明“纳入癫痫患者”，且排除标准中包含“患有任何研究者认为可能影响试验结果的疾病”，因此该试验未被纳入与癫痫患者相关的 41 项试验当中，并且其发生是否与疫苗注射有关以及该受种者本身是否患有癫痫相关疾病或疾病史目前仍不清楚[8]。此外，中国、英国、美国、印度、俄罗斯等国家目前所使用的大部分疫苗均正在进行或已结束 Ⅲ 期试验，并通过相关数据证明了其较好的安全性及有效性[9-11]。美国强生集团所研制的新冠疫苗 Ad26.COV2.S 与印度巴拉特生物技术公司研制的 BBV152 新冠疫苗以及中国国药集团研制的 BBIBP-CorV 新冠疫苗在近期发表的 Ⅰ/Ⅱ 期相关结果当中同样未见癫痫相关不良事件的报告[12-14]。俄罗斯“矢量”研究中心所研制的新冠疫苗 EpiVacCorona 目前仍处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段，尚无相关最佳循证依据。
同时，国际抗癫痫联盟专家共识指出，虽然目前尚无证据提示癫痫疾病将特异性升高新冠疫苗接种后出现不良反应的风险，但对于癫痫患者而言，感染新型冠状病毒所带来的风险远远高于注射新冠疫苗可能带来的不良反应。因此，癫痫疾病并非新冠疫苗的绝对禁忌症，在临床循证依据科学充分的情况下，癫痫患者对于是否接种疫苗应当持有积极乐观的态度。
3.1 癫痫患者与新冠疫苗
由于患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者（如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等）目前仍为接种禁忌人群，因此，判断癫痫的控制与否是癫痫患者是否选择接种新冠疫苗的重要依据。
从理论角度出发，判断患者癫痫症状的控制与否应当通过长期观察从而得出结论，然而在实际的临床工作当中并不完全适用。因此，通常将患者发作间期的延长作为判断癫痫是否已被控制的重要指标，一般认为，药物治疗前最长发作间期时长的三倍时间或 12 个月无发作（取时间更长的一项作为标准），就可认为该药治疗后发作完全控制[15]。这一观点为从临床角度判断癫痫是否被控制提供了较为量化的指标。此外，部分年龄依赖性癫痫综合症患者在其年龄超过发病高峰年龄，且未出现任何形式的发作时，可考虑认为该患者癫痫已被控制。
值得注意的是，新冠疫苗在接种后可能出现发热的现象，这一不良反应或在部分患者中导致其痫性发作阈值降低，因此建议在接种疫苗后 48 h（或发热期间）使用适当剂量的解热镇痛药物将在一定程度上降低这一风险，但尚无科学准确的数据分析为其提供依据。
3.2 特殊年龄癫痫患者与新冠疫苗
在第一批新冠疫苗附条件投入使用初期，由于临床试验数据的缺乏，仅将建议接种年龄限制在 18~59 岁年龄阶段，之后随着不同种类疫苗各项临床试验工作的继续开展，我国新冠病毒疫苗的接种对象年龄范围扩大至 18 周岁及以上人群，但由于目前已有的疫苗仍尚未获得用于 18 岁以下人群的临床试验数据，因此暂不推荐接种。
目前，世界各国正在积极开展关于不同类型新冠疫苗的相关试验，试验同时涉及到 18 周岁以下人群对于疫苗的耐受性、安全性以及有效性等相关指标，由于各项临床试验依然处于未完成状态，因此目前仍缺乏相关临床依据，然而低年龄组人群的新冠疫苗接种问题同样值得讨论。
一些西方国家的学者认为，不应将病情稳定的惊厥、癫痫或其他原因导致的脑病等神经系统疾病列为儿童接种疫苗的禁忌证[16]。一项于 2003 年—2009 年期间在丹麦进行的基于 378 834 名儿童的大型队列研究表明，接种疫苗后的儿童，与未接种疫苗的儿童相比较，其患癫痫或诱发癫痫的风险与未接种疫苗的儿童相比无统计学差异，即接种疫苗的儿童癫痫发作的风险并未增加[1]。
与此同时，在我国，通常认为 6 个月及以上未发作的儿童癫痫患者（可被认为癫痫已控制），无论是否服用抗癫痫药物或有癫痫家族史，均可接种所有疫苗[17]。研究表明，婴幼儿及儿童接种百白破疫苗后引发的热性惊厥与未接种疫苗情况下的热性惊厥十分相似，并且可能与疫苗导致的发热有关，暂无证据表明接种常规疫苗会导致婴幼儿或儿童患癫痫性脑病的风险增加，疫苗作为保护受种者免受感染性疾病侵袭的重要手段应当在有条件的情况下被充分信任[18]。这一观点为探索癫痫患儿能否接种新冠疫苗以及接种新冠疫苗的具体条件奠定了理论基础，也为癫痫患儿有望尽早接种新冠疫苗提供了一定的理论依据。此外，部分纳入癫痫患儿的新冠疫苗相关临床试验中，目前未见因接种疫苗诱发患儿癫痫发作的相关严重不良反应报告，因此尚无科学证据表明接种新冠疫苗对于癫痫患儿是有风险的。
4 小结与展望
综上，新冠疫苗的研发将会随着时间的推进逐步解决当前存在的不足，并根据疫苗的临床应用效果对其不断进行改进和完善，以满足不同受种群体由于自身条件状况不同而产生的需求，从而保证更多数量的群体能够得到疫苗途径的保护。
目前已有的各项临床试验中，不乏未将癫痫患者列入排除标准的队列研究。癫痫患者作为同样对于新冠疫苗有需求的群体，应当秉持积极乐观且客观谨慎的态度，在有科学依据的基础上对自身情况进行系统且专业的评估后进行接种。面对当前疫情环境下的种种机遇与挑战，期待的新冠疫苗更多研究成果出现，为癫痫患者在面对是否接种新冠疫苗的选择时提供更加科学有效的临床循证依据。
自 2019 年 12 月于我国湖北省武汉市发现多起病毒性肺炎病例至今，新型冠状病毒肺炎（Coronavirus disease 2019，COVID-19）以其蔓延迅速的特点，形成了全世界范围内的大流行。面对突如其来的疫情，我国积极开展了病毒研究以及疫苗研发的相关工作，为推动全世界共同抗疫进程做出了巨大的贡献。目前已有三种不同类型的新冠疫苗在大众的瞩目下先后问世且备受关注。然而，由于个体之间存在一定的体质差异，其担忧自身是否满足接种条件的现象越发普遍。
与此同时，在众多的慢性疾病当中，癫痫作为中枢神经系统最为常见的脑部慢性疾病之一，在全球范围内的患者数量约达七千万，但由于目前仍然缺乏新冠疫苗针对癫痫相关疾病科学而准确的临床试验，以及实验室试验的相关数据及专业分析，因此癫痫患者被列为新冠疫苗接种的慎用对象。
针对以上现状，本文根据已有文献及相关指南对现有的不同类型新冠疫苗的研究现状以及癫痫患者如何选择是否接种新冠疫苗作一综述，以期为新冠疫苗后期的改良工作以及临床工作者与癫痫患者提供参考。
1 新型冠状病毒
COVID-19 作为冠状病毒大家族中的一员，同样具有极具特色的冠状结构（图 1），其外层由刺突糖蛋白（S-蛋白）、膜糖蛋白（E-蛋白）以及小包膜糖蛋白（M-蛋白）构成，其中 S-蛋白作为宿主及抗体的靶蛋白，承担着与受体结合并与膜融合的任务，E-蛋白主要对于影响病毒的感染性起一定程度的作用，与此同时，M-蛋白与 E-蛋白相互作用，赋予 COVID-19 冠状外壳特定的功能结构。COVID-19 的内核主要由两部分组成，一部分为螺旋核衣壳蛋白（N-蛋白），主要参与病毒的感染、复制以及包装等过程，另一部分为其基因组，为一条正向单链 RNA，作为新型冠状病毒的遗传物质，其特性使得冠状病毒的复制过程由于不具有 DNA 的纠错功能而容易发生突变，这也是针对冠状病毒生物特性进行深入研究以及新冠疫苗的开发过程中正在不断攻克的难题之一。
图1
SARS-CoV-2 结构示意图
2 新型冠状病毒疫苗研究进展
目前，根据已知的 COCID-19 的生物学特性，针对新型冠状病毒疫苗的研究仍在继续并不断深入。当前，我国境内附条件批准上市并已投入使用的疫苗主要为灭活疫苗（北京科兴中维生物技术有限公司（Vero 细胞）、国药集团中国生物（北京公司、武汉公司））、腺病毒载体疫苗（康希诺生物（5 型腺病毒载体））以及重组亚单位疫苗（CHO 细胞）（中国科学院微生物研究所与安徽智飞龙科马生物制药有限公司共同研制），美国、英国、俄罗斯、印度等各国也已先后将多种新冠疫苗附条件紧急投入使用（图 2）。截至 2021 年 5 月 4 日，据世界卫生组织官方发布数据显示，全球累计报告接种新冠病毒疫苗 1 170 942 729 剂次。
图2
新型冠状病毒疫苗主要研发路径及当前全球主要上市疫苗种类
2.1 灭活疫苗
灭活疫苗，其原理为将其所针对的细菌或病毒首先进行培养，之后通过加热或使用化学试剂（通常是福尔马林）的方式对其进行灭活进而制备成疫苗。作为疫苗制备最传统的经典技术路线，灭活疫苗具有制备方法简单迅速、安全性高、易于保存、方便运输等优点，对于不具备疫苗制备条件的偏远地区存在一定的优势，但与此同时，也具有接种剂量大、免疫期短、免疫途径单一等不足之处。
一项基于 990 例从出生至 2 岁期间的婴幼儿接种灭活疫苗后出现癫痫发作的相关医疗数据的研究表明，患儿接种疫苗后出现癫痫发作，大多数情况下是由于基因或脑部相关结构存在缺陷导致，其中包括一些既往存在某种脑病或存在良性脑部病史且预后良好的患儿。该研究所涉及的样本来源于 1997 年至 2006 年向荷兰国家公共卫生与环境研究所（National Institute for Public Health and Environment）所报告的相关数据，研究者通过对其进行回顾性研究对患儿接种后癫痫发作的根本原因进行了分析，以此表明灭活疫苗本身并非诱发癫痫的直接原因[1]，为证明灭活疫苗对于癫痫患者具有一定安全性提供了有效证据。与此同时，我国一项基于研究 18~59 岁健康成年人接种新冠灭活疫苗安全性及有效性的随机对照双盲试验结果表明，接种灭活疫苗后的志愿者人群中未见明显剂量相关的安全问题，与其他类型疫苗如病毒载体疫苗或核酸疫苗等类型疫苗相比较，其受种者接种后发热的出现概率更低，并肯定了灭活疫苗具有一定的保护作用，但仍需进行长期随访与观察[2]。
2.2 重组病毒载体疫苗
重组病毒载体疫苗在当前阶段针对新型冠状病毒的研发成果主要为重组腺病毒载体疫苗，此种疫苗以腺病毒为载体，通过将新冠病毒当中的特征蛋白—S-蛋白与腺病毒重组，使得疫苗接种后机体相应的免疫细胞能够产生针对新型冠状病毒的抗体，激活粘膜免疫，并保存一定量的记忆性免疫细胞，当新型冠状病毒真正入侵机体时，即可通过激活多种免疫途径对受种者进行保护。作为一种新型基因工程疫苗，重组病毒载体疫苗具有高表达、易于储存、接种方式灵活等优势，可通过肌肉注射或鼻腔接种，相对于灭活疫苗而言，此种疫苗能够在无需添加佐剂的情况下，通过同时激活细胞免疫及体液免疫的途径对机体进行保护，在一定程度上减少了不良反应发生的可能性，但作为载体的腺病毒也存在一定的局限性，其感染范围广泛、缺乏靶向性的特征将可能引发机体对于腺病毒的天然免疫从而影响疫苗的免疫效果。
ClinicalTrial 中一项关于重组腺病毒 5 型载体 COVID-19 疫苗在 18 岁以上健康成年人中的免疫原性和安全性的随机双盲对照 Ⅱ 期临床试验，探究了腺病毒载体疫苗的安全剂量，并指出大多数受种者可以在单次免疫后引起明显的免疫反应，为该疫苗进行 Ⅲ 期临床试验奠定了基础，也为证明病毒载体疫苗的安全性提供了有效依据[3]。
2.3 重组蛋白疫苗
重组蛋白疫苗是通过基因工程的方式将病原体最有效的抗原成分进行体外表达之后制备而成的疫苗。新型冠状病毒的重组蛋白疫苗其本质是根据新冠病毒的 S-蛋白和 M-蛋白人工合成 S-蛋白和 M-蛋白混合体，能够在一定程度上保证疫苗的安全性。重组蛋白疫苗与其他类型疫苗具有相似的优势，主要区别在于其制备过程需要寻找良好的表达系统，这也正是当前阶段重组蛋白疫苗研发人员正在研究解决的关键问题之一。
目前我国关于新型冠状病毒重组蛋白疫苗的相关临床试验主要围绕 sf9 细胞以及 CHO 细胞两种类型进行，其中由中国科学院微生物研究所及安徽智飞龙科马生物制药有限公司共同研制的重组亚单位疫苗（CHO 细胞）于 2021 年 3 月 19 日被批准附条件紧急使用。目前，美国 NOVAVAX 公司研制的候选疫苗 NVX-CoV2373 的 Ⅰ 期和 Ⅰ/Ⅱ 期试验的公开数据表明，未发现神经系统不良反应，并仅报告了一名短暂性发热患者[4]。
2.4 核酸疫苗
核酸疫苗主要分为 DNA 疫苗以及 RNA 疫苗两种类型，其中 DNA 疫苗是用新冠病毒的 S 蛋白基因制成的 DNA 链条，使用电穿孔技术瞬时提高细胞膜的通透性帮助 DNA 链条入核，之后复制出 mRNA 并出核，以此方式在受种者体内制造出更多新冠病毒的 S 蛋白，导致人体内的抗原呈递细胞对新冠病毒进行识别，从而激活细胞免疫及体液免疫途径，从而实现其保护功能。RNA 疫苗是用新冠病毒的 S 蛋白基因制成的 RNA 链条，并将其包裹在脂质中，其发挥作用的机制与 DNA 疫苗基本相同。与其他疫苗相比，核酸疫苗较为突出的优势在于核酸疫苗与其他疫苗存在较多共同的理化特性，为制备联合疫苗提供了可能，可使受种者减少免疫次数。提示了核酸疫苗存在对于低龄接种者的优势。但与此同时，尤其对于癫痫患者而言，mRNA 由于其本身的不稳定性所带来的疫苗接种后发热的风险同样值得关注，但目前针对这一问题仍然缺乏相关的临床试验数据，核酸疫苗接种后的自身免疫反应仍需进行进一步的观察。
当前阶段在 Clinical Trial 中已注册并正在进行的有关核酸疫苗的临床试验以 mRNA 疫苗为主，据《新英格兰杂志》所报道的相关研究数据显示，以 21 天为间隔时间，接种两剂辉瑞（Pfizer）/BioNTech 联合开发的新冠疫苗 BNT162b2，可对 16 岁及以上的人群针对 COVID-19 达到 95%的保护率[5]。同时由于该研究结果基于较大样本量得出，因此也弥补了临床试验难以评估特定亚组人群中疫苗效果的问题，为癫痫患者及其他特殊人群安全接种新冠疫苗提供了更多的可能性。
3 新型冠状病毒疫苗与癫痫
截至 2021 年 5 月 6 日，将“COVID-19 OR SARS-CoV-2”以及“Vaccine OR Vaccination”分别作为“Condition or disease”以及“Intervention/Treatment”的检索词，在 Clinical Trial 中可检索到 443 项针对不同人群以及不同种类新冠疫苗安全性及有效性的临床试验。其中，以试验排除标准中未注明“排除癫痫病史或家族史患者”以及“存在任何医学专业人员认为可能影响试验结果的慢性病患者或其他情况”作为纳入标准，可收集到 41 项可能与癫痫患者相关的临床试验。其中包含 Ⅰ～Ⅳ 期各阶段临床试验，涉及灭活疫苗、重组病毒载体疫苗、重组蛋白疫苗以及核酸疫苗等不同疫苗种类。试验样本含量设置在 26～36 500 人不等，受试者涵盖所有年龄阶段人群，包括癫痫发作已控制或未控制的患者群体以及 18 岁以下的癫痫患儿。其中涉及 18 岁以下年龄组人群的试验共 5 项，部分试验排除了有高热惊厥发作史或正在发作的患儿（表 1）。在 41 项新冠疫苗临床试验中，根据已有文献，除短暂的局部或全身反应外，当前阶段各项试验各年龄组均尚未报告与接种疫苗明确有关的癫痫发作或相关严重不良反应，并提供了证明疫苗安全性及有效性的相关指标及数据统计结果。因此，尚无充分证据证明癫痫患者接种新冠疫苗存在较大风险。
表1
部分纳入癫痫患者的新冠疫苗临床试验
一项用以评估 BBV152 灭活疫苗的功效及其安全性的随机双盲多中心临床试验（NCT04471519）结果表明，在 Ⅰ 期临床试验涉及到的 375 名 12～65 岁年龄阶段的受试者中，仅有 62 名受试者出现了轻度或中度不良反应。其中实验组 52 例（17%），对照组 10 例（13%），其中包括 17 例注射部位疼痛（5%）、13 例头痛（3%）、11 例疲劳感（3%）、9 例发热（2%）以及 7 例恶心呕吐（2%）。该试验在实验组中设置了三种不同疫苗制剂，分别为 Algel-IMDG 3 μg、Algel-IMDG 6 μg 以及 Algel 6 μg，各组受试者血清转化率分别为 87.9%、91.9% 和 82.8%.同时，该 Ⅰ 期试验报告了一例与发热有关的严重不良反应，该受试者入院后被确诊为新冠患者，经治疗后好转出院，并确定其不良反应与该疫苗无关[6]。此外，其余接种疫苗的所有受试者在3个月后的随访中均可监测到保持了较高的抗体水平。根据 Ⅰ 期试验的结果，该疫苗选取 Algel-IMDG 3μg 及 Algel-IMDG 6μg 进行 Ⅱ 期试验，其中期试验结果当中接种 Algel-IMDG 6μg 制剂受试者的抗体滴度明显高于接种 Algel-IMDG 3μg 制剂的受试者，证明了该疫苗具有较好的反应原性。同时，Ⅱ 期试验过程中未报告任何严重的不良事件，证明了该疫苗的安全性[7]。
值得注意的是，在众多国家已上市使用的新冠疫苗当中，在牛津-阿斯利康研制的 AZD1222 疫苗的 Ⅲ 期临床试验附表当中报告了1例注射后强直性阵挛的个案，但并未在正文部分对该不良事件进行详细阐述，同时该试验纳入标准中未明确注明“纳入癫痫患者”，且排除标准中包含“患有任何研究者认为可能影响试验结果的疾病”，因此该试验未被纳入与癫痫患者相关的 41 项试验当中，并且其发生是否与疫苗注射有关以及该受种者本身是否患有癫痫相关疾病或疾病史目前仍不清楚[8]。此外，中国、英国、美国、印度、俄罗斯等国家目前所使用的大部分疫苗均正在进行或已结束 Ⅲ 期试验，并通过相关数据证明了其较好的安全性及有效性[9-11]。美国强生集团所研制的新冠疫苗 Ad26.COV2.S 与印度巴拉特生物技术公司研制的 BBV152 新冠疫苗以及中国国药集团研制的 BBIBP-CorV 新冠疫苗在近期发表的 Ⅰ/Ⅱ 期相关结果当中同样未见癫痫相关不良事件的报告[12-14]。俄罗斯“矢量”研究中心所研制的新冠疫苗 EpiVacCorona 目前仍处于 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验阶段，尚无相关最佳循证依据。
同时，国际抗癫痫联盟专家共识指出，虽然目前尚无证据提示癫痫疾病将特异性升高新冠疫苗接种后出现不良反应的风险，但对于癫痫患者而言，感染新型冠状病毒所带来的风险远远高于注射新冠疫苗可能带来的不良反应。因此，癫痫疾病并非新冠疫苗的绝对禁忌症，在临床循证依据科学充分的情况下，癫痫患者对于是否接种疫苗应当持有积极乐观的态度。
3.1 癫痫患者与新冠疫苗
由于患有未控制的癫痫和其他严重神经系统疾病者（如横贯性脊髓炎、格林巴利综合症、脱髓鞘疾病等）目前仍为接种禁忌人群，因此，判断癫痫的控制与否是癫痫患者是否选择接种新冠疫苗的重要依据。
从理论角度出发，判断患者癫痫症状的控制与否应当通过长期观察从而得出结论，然而在实际的临床工作当中并不完全适用。因此，通常将患者发作间期的延长作为判断癫痫是否已被控制的重要指标，一般认为，药物治疗前最长发作间期时长的三倍时间或 12 个月无发作（取时间更长的一项作为标准），就可认为该药治疗后发作完全控制[15]。这一观点为从临床角度判断癫痫是否被控制提供了较为量化的指标。此外，部分年龄依赖性癫痫综合症患者在其年龄超过发病高峰年龄，且未出现任何形式的发作时，可考虑认为该患者癫痫已被控制。
值得注意的是，新冠疫苗在接种后可能出现发热的现象，这一不良反应或在部分患者中导致其痫性发作阈值降低，因此建议在接种疫苗后 48 h（或发热期间）使用适当剂量的解热镇痛药物将在一定程度上降低这一风险，但尚无科学准确的数据分析为其提供依据。
3.2 特殊年龄癫痫患者与新冠疫苗
在第一批新冠疫苗附条件投入使用初期，由于临床试验数据的缺乏，仅将建议接种年龄限制在 18~59 岁年龄阶段，之后随着不同种类疫苗各项临床试验工作的继续开展，我国新冠病毒疫苗的接种对象年龄范围扩大至 18 周岁及以上人群，但由于目前已有的疫苗仍尚未获得用于 18 岁以下人群的临床试验数据，因此暂不推荐接种。
目前，世界各国正在积极开展关于不同类型新冠疫苗的相关试验，试验同时涉及到 18 周岁以下人群对于疫苗的耐受性、安全性以及有效性等相关指标，由于各项临床试验依然处于未完成状态，因此目前仍缺乏相关临床依据，然而低年龄组人群的新冠疫苗接种问题同样值得讨论。
一些西方国家的学者认为，不应将病情稳定的惊厥、癫痫或其他原因导致的脑病等神经系统疾病列为儿童接种疫苗的禁忌证[16]。一项于 2003 年—2009 年期间在丹麦进行的基于 378 834 名儿童的大型队列研究表明，接种疫苗后的儿童，与未接种疫苗的儿童相比较，其患癫痫或诱发癫痫的风险与未接种疫苗的儿童相比无统计学差异，即接种疫苗的儿童癫痫发作的风险并未增加[1]。
与此同时，在我国，通常认为 6 个月及以上未发作的儿童癫痫患者（可被认为癫痫已控制），无论是否服用抗癫痫药物或有癫痫家族史，均可接种所有疫苗[17]。研究表明，婴幼儿及儿童接种百白破疫苗后引发的热性惊厥与未接种疫苗情况下的热性惊厥十分相似，并且可能与疫苗导致的发热有关，暂无证据表明接种常规疫苗会导致婴幼儿或儿童患癫痫性脑病的风险增加，疫苗作为保护受种者免受感染性疾病侵袭的重要手段应当在有条件的情况下被充分信任[18]。这一观点为探索癫痫患儿能否接种新冠疫苗以及接种新冠疫苗的具体条件奠定了理论基础，也为癫痫患儿有望尽早接种新冠疫苗提供了一定的理论依据。此外，部分纳入癫痫患儿的新冠疫苗相关临床试验中，目前未见因接种疫苗诱发患儿癫痫发作的相关严重不良反应报告，因此尚无科学证据表明接种新冠疫苗对于癫痫患儿是有风险的。
4 小结与展望
综上，新冠疫苗的研发将会随着时间的推进逐步解决当前存在的不足，并根据疫苗的临床应用效果对其不断进行改进和完善，以满足不同受种群体由于自身条件状况不同而产生的需求，从而保证更多数量的群体能够得到疫苗途径的保护。
目前已有的各项临床试验中，不乏未将癫痫患者列入排除标准的队列研究。癫痫患者作为同样对于新冠疫苗有需求的群体，应当秉持积极乐观且客观谨慎的态度，在有科学依据的基础上对自身情况进行系统且专业的评估后进行接种。面对当前疫情环境下的种种机遇与挑战，期待的新冠疫苗更多研究成果出现，为癫痫患者在面对是否接种新冠疫苗的选择时提供更加科学有效的临床循证依据。
