神经系统在人体发育中正常发挥着作用与许多因素有关，最为重要的是相互联系的神经细胞，当其结构和功能发生变化时可能导致癫痫等神经疾病的发生。原钙粘蛋白（Protocadherins，PCDH）是钙粘蛋白家族（Cadherin Super family）中最大的亚类，包括 14 个同源蛋白和四个反义长链非编码 RNA。PCDH 蛋白质在钙存在的情况下介导神经组织中的细胞粘附，广泛参与了突触形成、神经元间连接及大脑发育等过程。作为神经发育过程中结构和功能的基本单位，神经元通过特殊的细胞间连接与其他神经细胞组成功能性神经回路，其细胞连接方式对于正常的神经功能的发挥起到重要作用。包括 PCDH 蛋白在内的细胞粘附分子是神经元之间识别、连接和相互作用的分子基础，促进了功能性神经元回路的形成。已有研究表明编码 PCDH 蛋白的基因发生变异时可导致癫痫的发生，但具体的发病机制和致病过程尚不清楚。本文主要围绕 PCDH 蛋白与癫痫的关系，结合同源基因进化、基因表达和基因功能等方面的解析，梳理了近年来 PCDH 蛋白参与癫痫发病机制的最新进展。
引用本文： 姜燕, 孔庆霞. 原钙粘蛋白与癫痫相关性研究进展. 癫痫杂志, 2021, 7(6): 519-524. doi: 10.7507/2096-0247.20210086 复制
众所周知，癫痫是一种神经系统疾病，也是最常见的脑部疾病之一，全世界有超过 7000 万人罹患癫痫。癫痫的发生对人的社会关系、职业、身体和心理健康都会造成有害影响[1]。基因组技术的进步正在揭示常见癫痫的复杂遗传结构[2, 3]。相关研究表明，癫痫病因十分复杂，而非单纯病因所能解释的疾病，其为多种危险因素和强烈遗传倾向的症状复合体。目前病因分为六类：遗传相关、结构相关、代谢相关、感染相关、免疫相关和未知[3]。但其发生的具体病因、主要的发病机制及如何进行有效的控制尚未完全清楚。
选择性细胞间粘附、细胞连接是生物体正常发育、促进组织器官的结构与功能统一的关键，这在神经系统中体现地尤为突出。即使在成年，由于年龄或学习的影响，大脑的结构也会发生特定的改变。具有正常结构和功能的神经元上的树突和棘突通过兴奋性/抑制性传导形成了功能正常的神经回路。这些是在发育过程中通过与周围神经元和胶质细胞的离散接触，进而在每个神经元中形成的。在这些细胞-细胞接触的地方，由特定的细胞粘附分子负责启动目标识别，后者促进了树突的生长、突触前和突触后的分化以及突触功能的成熟[4]。大脑形态发育受突触的支配，突触的形成又由细胞粘附分子决定。粘附分子架起突触间隙的桥梁，并通过同嗜性接触决定神经元之间的选择性连接。
在上述背景下，神经元粘附成为一个主要的未被详尽探索的生物过程，而这个过程是由包括 PCDH 在内的多种细胞粘附分子所介导。与许多其他钙粘蛋白一样，PCDH 蛋白在中枢神经系统（CNS）发育过程中起主要作用，包括了神经元之间的相互连接、迁移、突触可塑性和信号转导[5]。最近研究表明，包括 PCDH 蛋白在内的多种细胞粘附分子在细胞间粘附、树突的分枝和功能调控、树突自我回避和轴突引导中发挥重要作用[6-8]。它们通过形成细胞表面的多样性和特异性，定了单个神经元的细胞特性，影响了脑核形成、轴突迁移和突触形成等。当这些编码钙粘蛋白的基因发生突变时可能会导致癫痫等神经疾病的发生。许多文献证明了 PCDH 蛋白家族与人类神经病理学的相关性[9]。目前 PCDH 基因家族的个别基因的致病突变已被报道，包括一些编码离子通道亚单位的成员和其他涉及突触功能或脑发育的基因[10]。例如 δ-PCDH 的突变，包括 δ1-和 δ2-PCDH，都与人类疾病有关，尤其与神经发育障碍和癌症有关[11]。其中 PCDH7 与 PCDH19 与癫痫的联系最为紧密，但其参与的神经信号通路等具体机制尚未研究清楚，为我们进一步探索癫痫发病的分子机制提供新的研究方向[12]。
1 PCDH 基因在神经系统中的表达
目前认为有几个主要的细胞粘附分子家族，包括钙粘蛋白和免疫球蛋白超家族。细胞粘附由不同类型的跨膜分子介导，其中最突出的是钙粘蛋白（Cadherins，CDH）。CDH 家族由几个亚家族组成，包括经典的钙粘蛋白（I 型和 II 型）、原钙粘蛋白、桥粒钙粘蛋白、Flamingo/CELSR 和相关蛋白，它们都在胞外结构域中含有多个钙粘蛋白基序。PCDH 蛋白是钙粘蛋白超家族中最大的亚类[13]。多个钙粘蛋白和原钙粘蛋白基因在大脑皮层神经元中组合表达[14]，PCDH 基因主要在大脑等 CNS 中表达[15]，其表达情况具有中枢神经系统特异性（CNS-specific manner），可能受机体发育的严密调控。依据 PCDH 蛋白的促进细胞粘附特性和 PCDH 基因的中枢神经系统表达特异性，推测它们可能参与并调控神经系统的发育过程，其编码基因发生突变后可能导致癫痫发生的几率增加。
2 PCDH 蛋白家族
PCDH 蛋白含有若干胞外钙粘蛋白结构域、一个跨膜结构域和一个可以进行选择性剪接的胞浆尾巴，巧妙地在细胞膜上行使其功能。该基因家族全部成员包括：PCDH1，PCDH7～10，PCDH8P1，PCDH9-AS1～4（Long Antisense RNA），PCDH11X（X-Linked），PCDH11Y（Y-Linked），PCDH12，PCDH15，PCDH17～20。PCDH 蛋白的成员在常染色体和性染色体中均有分布，其中只有 PCDH19、PCDH11X 和 PCDH11Y 位于性染色体，其余均分布在 4、10 或 13 号染色体。此外 PCDH 也是一大类单通道跨膜糖蛋白，由聚集性和非聚集性 PCDH 两个亚家族组成。聚集性是钙粘蛋白超家族中最大的亚群，又可分为三个较小的基因簇：PCDH-α、-β 和-γ 家族。PCDH-α 家族最初是在小鼠脑中发现的，并被命名为“钙粘蛋白相关神经元受体”（CNR）[16]。非聚集性 PCDH 在中枢神经系统中广泛表达，参与同型细胞粘附、神经元迁移、神经回路的形成和突触塑性[8]。通过对非聚集性 PCDH 全序列系统发育分析，将其进一步划分为 3 个亚组：δ1（PCDH1、PCDH7、PCDH9 和 PCDH20）、δ2（PCDH8、PCDH10、PCDH12、PCDH17、PCDH18 和 PCDH19）和 ε（PCDH15）[15]。部分 PCDH 基因的系统发育树见图 1。
图1
部分 PCDH 基因系统发育树
ACTB 和 RPLP0 为持家基因，作为非组织特异性表达的参照基因
3 PCDH 与癫痫
人类的原钙粘蛋白功能障碍与神经系统疾病有关，如癫痫和智力低下[17]。PCDH7、PCDH10、PCDH12 和 PCDH19 的变异已被报道与癫痫性脑病（Epileptic Encephalopathy）等神经系统疾病有关[18]。PCDH10 蛋白在嗅觉系统、黑质纹状体投射、橄榄小脑投射和视觉系统等功能系统的局部环路中有表达[19]。PCDH12 的突变与先天性小头畸形和精神分裂有关[6, 11]。PCDH19 的变异与癫痫的关系已被确定，被认为是继 SCN1A 之后癫痫中最常见的突变基因之一[20]。
3.1 PCDH7 与癫痫
PCDH7 是非聚集性 PCDH 的成员，又称 BH（脑，心）原钙粘蛋白。该基因在 CNS（神经元、星形胶质细胞）中表达（图 2a、2b），特别是在丘脑皮质环路和海马区，并且与包括癫痫在内的中枢神经系统疾病有关[10, 21, 22]。近年来，有研究暗示了 PCDH7 在大脑功能中的作用：PCDH7 已被认为是 MECP2 的神经元靶基因，MECP2 基因发生突变会导致 Rett 综合征，表现为神经发育减退并反复发作。其发病机制是 MECP2 可以与 PCDH7 的启动子区域结合并下调其 mRNA 水平；全基因组关联研究（GWAS）表明 PCDH7 与癫痫有关，是导致睡眠时间缩短的危险因素，并与抗精神病药物的治疗反应有关。所有数据都表明 PCDH7 可能在大脑和突触中发挥作用，但其潜在机制在未来仍有待阐明[21, 22]。
图2
PCDH 基因在人体各组织、器官和各类神经细胞中的表达
研究发现 PCDH7 是 GluN1-NTD 的潜在结合伙伴。PCDH7 基因的表达与 GRIN1 在神经元中共存，并发现 PCDH7 富含突触后密度（PSD）。当 PCDH7 过度表达时，会导致树突棘“崩溃”，并减少 NMDAR 电流。NMDAR 是谷氨酸门控离子通道的一个亚类，是由两个 GluN1 亚基和两个 GluN2A-D/GluN3A-B 亚基组成的异构体。NMDAR 是突触形成和突触传递的重要调节器。NMDAR 的功能障碍（多动或功能减退）与多种 CNS 疾病有关，包括癫痫、老年痴呆以及精神疾病。最近对人类癫痫全基因组关联研究的 Meta 分析表明 PCDH7 是这些疾病的潜在危险因素[7]。综上所述，PCDH7 是一个突触定位的、与 GluN1 相互作用的蛋白，它调节突触的形态和功能[22]。当其某个基因片段发生突变时导致癫痫的发生。
3.2 PCDH19 与癫痫
PCDH19 是一种钙依赖性细胞间相互作用和二聚化的蛋白质，是钙粘蛋白超家族的一种细胞粘附分子，在大脑发育过程中高度表达，尤其在是神经元中（图 2a、2b）。作为一种膜蛋白，PCDH19 由 6 个胞外钙粘蛋白重复序列、一个跨膜结构域和一个 c-末端胞内尾巴组成，具有两个保守基序（CM1 和 CM2）[23-25]。根据 PCDH19 的粘附性和最近支持 PCDH19 参与神经元迁移和分选的研究结果，PCDH19 被认为在神经元回路及其正确的组装过程中介导细胞间的识别。尽管取得了这些进展，但 PCDH19 生物学功能的大部分方面仍然不清楚[25]。它存在于与癫痫有关的结构，特别是在边缘区域（如杏仁核、海马和下丘脑腹侧）和皮质。首先海马结构相连的区域显著表达，如内嗅皮层、外侧隔和基底外侧杏仁复合体，小脑和下丘脑，表达也很明显，而且它还位于体内突触小体和体外突触中，表明它具有突触功能。还在中枢神经系统、人类神经干细胞和祖细胞（NSPC）中高表达，参与多种神经元信号通路，但是确切功能目前尚不清楚[8, 14, 20, 24, 26-28]。
新一代测序的最新进展导致发现了许多癫痫的单基因病因，占其他原因不明癫痫的主要部分。与SCN1A一起，PCDH19是最常见的涉及癫痫的基因之一[29]。编码 PCDH19 的基因发生突变会导致一种被称为 EIEE9 的癫痫综合征，该基因位于 X 染色体，其变异会引起一种只发生于女性的癫痫（Female-restricted form of epilepsy），其特征是早发性癫痫发作、认知障碍和自闭症特征，此外还有各种行为问题和睡眠失调[25]。尽管被认为是癫痫的第二大流行基因，但人们对它参与的细胞间通路知之甚少。虽然在理解 PCDH19 和其他 δ-PCDH 的细胞粘附的分子基础方面取得了进展，并且对这些蛋白的发育作用有了深入的了解，但它们细胞表面相互作用下游的细胞内途径还没有很好地确定。确定 PCDH19 与之相互作用的细胞内蛋白网络既可以揭示 PCDH19 可能的细胞作用，又可以深入了解其分子机制。这对于理解 PCDH19 的生物学是至关重要的，并有助于阐明 PCDH19 突变是如何导致癫痫的[11]。
首先在体内，PCDH19 在胚胎发育和出生后第一周的下调会影响神经元的迁移和形态成熟，并增加癫痫的易感性[30]。而且最近有报道称 PCDH19 与 GABA 受体的 α 亚基（GABA 受体）结合，调节其表面可用性和微小抑制性突触后电流（MIPSCs）。有些研究了 PCDH19 对 GABA 受体的调节功能是否延伸到介导紧张性电流的突触外受体池。事实上，后者在信息处理的基础上塑造了神经元的兴奋性和网络特性。这些发现确定 PCDH19 是 GABAAR 介导的紧张性传递和 GABAARs 门控的关键决定因素，并首次提供了对 PCDH19 相关的过度兴奋性和共病的机械性见解。PCDH19 是否还可能影响 GABAAR 介导的紧张性电流尚不清楚。这是一个相关的问题，因为紧张性传递驱动发育中的大脑中神经元的迁移和形态成熟，并且是成人大脑中神经元兴奋性的关键决定因素。更广泛地说，紧张性抑制通过塑造神经元网络活动，参与癫痫、睡眠和认知过程[25]。总之，结构和功能缺陷可能归因于 GABA 能系统功能的改变，特别是考虑到 PCDH19 与突触和突触外 GABA 结合的能力，后者负责 GABA 的营养作用。然而，在体内观察到的表型可能有不止一种机制。尤其是对于 PCDH19 的亲和性跨粘附特性及其与细胞骨架调节剂的相互作用，因为它们提供了驱动神经元迁移和发育的额外机制。因此，下一个挑战将是揭示 PCDH19 功能丧失对细胞粘附、细胞骨架动力学和 GABA 能信号的影响，从而揭示这些通路在神经元回路发育和癫痫相关性疾病中的贡献[30]。相关文献还称 PCDH19 和 NCDH 在边缘结构内的某些区域有广泛重叠的表达模式。这两种蛋白之间可能存在的分子复合体可能对边缘结构的分化具有调节作用，如细胞迁移、灰质成熟和突触发生。当基因功能紊乱时，可能会发生神经网络功能障碍，并为 PCDH19 相关癫痫的病理生理学机制提供基础[31]。
4 小结与展望
综上，PCDH 是树突发育和功能形成的关键调节因子，不仅作为黏附分子介导细胞之间的粘附及突触间的连接，而且还可以作为受体参与细胞间的信号传导。在神经管定位、灰质分化、神经回路形成、脊椎形态、突触形成、突触重构及神经元迁移等方面发挥重要作用。PCDH 亚型的组合表达也为细胞创造了非常多样化的粘附特异性。最新研究表明癫痫是一组异质性疾病，通常与严重的共患病有关，如智力残疾和皮肤疾病。当 PCDH 基因发生突变时，其黏连功能不再正常发挥作用，进而影响突出形成及连接、神经信号通路转导，最终导致癫痫的发生。包括 PCDH 基因在内的许多癫痫的遗传基础仍待阐明，随着基因组学技术进步和基因测序广泛应用，未来对于 PCDH 与癫痫疾病相关性研究会更加深入与透彻[23]。因此，我们研究 PCDH 蛋白与癫痫的关系，有助于了解一些癫痫发病的过程及其分子机制，以期发现对神经发育障碍干预的新的、潜在的治疗靶点，推动减少此类病因导致的癫痫发生。
众所周知，癫痫是一种神经系统疾病，也是最常见的脑部疾病之一，全世界有超过 7000 万人罹患癫痫。癫痫的发生对人的社会关系、职业、身体和心理健康都会造成有害影响[1]。基因组技术的进步正在揭示常见癫痫的复杂遗传结构[2, 3]。相关研究表明，癫痫病因十分复杂，而非单纯病因所能解释的疾病，其为多种危险因素和强烈遗传倾向的症状复合体。目前病因分为六类：遗传相关、结构相关、代谢相关、感染相关、免疫相关和未知[3]。但其发生的具体病因、主要的发病机制及如何进行有效的控制尚未完全清楚。
选择性细胞间粘附、细胞连接是生物体正常发育、促进组织器官的结构与功能统一的关键，这在神经系统中体现地尤为突出。即使在成年，由于年龄或学习的影响，大脑的结构也会发生特定的改变。具有正常结构和功能的神经元上的树突和棘突通过兴奋性/抑制性传导形成了功能正常的神经回路。这些是在发育过程中通过与周围神经元和胶质细胞的离散接触，进而在每个神经元中形成的。在这些细胞-细胞接触的地方，由特定的细胞粘附分子负责启动目标识别，后者促进了树突的生长、突触前和突触后的分化以及突触功能的成熟[4]。大脑形态发育受突触的支配，突触的形成又由细胞粘附分子决定。粘附分子架起突触间隙的桥梁，并通过同嗜性接触决定神经元之间的选择性连接。
在上述背景下，神经元粘附成为一个主要的未被详尽探索的生物过程，而这个过程是由包括 PCDH 在内的多种细胞粘附分子所介导。与许多其他钙粘蛋白一样，PCDH 蛋白在中枢神经系统（CNS）发育过程中起主要作用，包括了神经元之间的相互连接、迁移、突触可塑性和信号转导[5]。最近研究表明，包括 PCDH 蛋白在内的多种细胞粘附分子在细胞间粘附、树突的分枝和功能调控、树突自我回避和轴突引导中发挥重要作用[6-8]。它们通过形成细胞表面的多样性和特异性，定了单个神经元的细胞特性，影响了脑核形成、轴突迁移和突触形成等。当这些编码钙粘蛋白的基因发生突变时可能会导致癫痫等神经疾病的发生。许多文献证明了 PCDH 蛋白家族与人类神经病理学的相关性[9]。目前 PCDH 基因家族的个别基因的致病突变已被报道，包括一些编码离子通道亚单位的成员和其他涉及突触功能或脑发育的基因[10]。例如 δ-PCDH 的突变，包括 δ1-和 δ2-PCDH，都与人类疾病有关，尤其与神经发育障碍和癌症有关[11]。其中 PCDH7 与 PCDH19 与癫痫的联系最为紧密，但其参与的神经信号通路等具体机制尚未研究清楚，为我们进一步探索癫痫发病的分子机制提供新的研究方向[12]。
1 PCDH 基因在神经系统中的表达
目前认为有几个主要的细胞粘附分子家族，包括钙粘蛋白和免疫球蛋白超家族。细胞粘附由不同类型的跨膜分子介导，其中最突出的是钙粘蛋白（Cadherins，CDH）。CDH 家族由几个亚家族组成，包括经典的钙粘蛋白（I 型和 II 型）、原钙粘蛋白、桥粒钙粘蛋白、Flamingo/CELSR 和相关蛋白，它们都在胞外结构域中含有多个钙粘蛋白基序。PCDH 蛋白是钙粘蛋白超家族中最大的亚类[13]。多个钙粘蛋白和原钙粘蛋白基因在大脑皮层神经元中组合表达[14]，PCDH 基因主要在大脑等 CNS 中表达[15]，其表达情况具有中枢神经系统特异性（CNS-specific manner），可能受机体发育的严密调控。依据 PCDH 蛋白的促进细胞粘附特性和 PCDH 基因的中枢神经系统表达特异性，推测它们可能参与并调控神经系统的发育过程，其编码基因发生突变后可能导致癫痫发生的几率增加。
2 PCDH 蛋白家族
PCDH 蛋白含有若干胞外钙粘蛋白结构域、一个跨膜结构域和一个可以进行选择性剪接的胞浆尾巴，巧妙地在细胞膜上行使其功能。该基因家族全部成员包括：PCDH1，PCDH7～10，PCDH8P1，PCDH9-AS1～4（Long Antisense RNA），PCDH11X（X-Linked），PCDH11Y（Y-Linked），PCDH12，PCDH15，PCDH17～20。PCDH 蛋白的成员在常染色体和性染色体中均有分布，其中只有 PCDH19、PCDH11X 和 PCDH11Y 位于性染色体，其余均分布在 4、10 或 13 号染色体。此外 PCDH 也是一大类单通道跨膜糖蛋白，由聚集性和非聚集性 PCDH 两个亚家族组成。聚集性是钙粘蛋白超家族中最大的亚群，又可分为三个较小的基因簇：PCDH-α、-β 和-γ 家族。PCDH-α 家族最初是在小鼠脑中发现的，并被命名为“钙粘蛋白相关神经元受体”（CNR）[16]。非聚集性 PCDH 在中枢神经系统中广泛表达，参与同型细胞粘附、神经元迁移、神经回路的形成和突触塑性[8]。通过对非聚集性 PCDH 全序列系统发育分析，将其进一步划分为 3 个亚组：δ1（PCDH1、PCDH7、PCDH9 和 PCDH20）、δ2（PCDH8、PCDH10、PCDH12、PCDH17、PCDH18 和 PCDH19）和 ε（PCDH15）[15]。部分 PCDH 基因的系统发育树见图 1。
图1
部分 PCDH 基因系统发育树
ACTB 和 RPLP0 为持家基因，作为非组织特异性表达的参照基因
3 PCDH 与癫痫
人类的原钙粘蛋白功能障碍与神经系统疾病有关，如癫痫和智力低下[17]。PCDH7、PCDH10、PCDH12 和 PCDH19 的变异已被报道与癫痫性脑病（Epileptic Encephalopathy）等神经系统疾病有关[18]。PCDH10 蛋白在嗅觉系统、黑质纹状体投射、橄榄小脑投射和视觉系统等功能系统的局部环路中有表达[19]。PCDH12 的突变与先天性小头畸形和精神分裂有关[6, 11]。PCDH19 的变异与癫痫的关系已被确定，被认为是继 SCN1A 之后癫痫中最常见的突变基因之一[20]。
3.1 PCDH7 与癫痫
PCDH7 是非聚集性 PCDH 的成员，又称 BH（脑，心）原钙粘蛋白。该基因在 CNS（神经元、星形胶质细胞）中表达（图 2a、2b），特别是在丘脑皮质环路和海马区，并且与包括癫痫在内的中枢神经系统疾病有关[10, 21, 22]。近年来，有研究暗示了 PCDH7 在大脑功能中的作用：PCDH7 已被认为是 MECP2 的神经元靶基因，MECP2 基因发生突变会导致 Rett 综合征，表现为神经发育减退并反复发作。其发病机制是 MECP2 可以与 PCDH7 的启动子区域结合并下调其 mRNA 水平；全基因组关联研究（GWAS）表明 PCDH7 与癫痫有关，是导致睡眠时间缩短的危险因素，并与抗精神病药物的治疗反应有关。所有数据都表明 PCDH7 可能在大脑和突触中发挥作用，但其潜在机制在未来仍有待阐明[21, 22]。
图2
PCDH 基因在人体各组织、器官和各类神经细胞中的表达
研究发现 PCDH7 是 GluN1-NTD 的潜在结合伙伴。PCDH7 基因的表达与 GRIN1 在神经元中共存，并发现 PCDH7 富含突触后密度（PSD）。当 PCDH7 过度表达时，会导致树突棘“崩溃”，并减少 NMDAR 电流。NMDAR 是谷氨酸门控离子通道的一个亚类，是由两个 GluN1 亚基和两个 GluN2A-D/GluN3A-B 亚基组成的异构体。NMDAR 是突触形成和突触传递的重要调节器。NMDAR 的功能障碍（多动或功能减退）与多种 CNS 疾病有关，包括癫痫、老年痴呆以及精神疾病。最近对人类癫痫全基因组关联研究的 Meta 分析表明 PCDH7 是这些疾病的潜在危险因素[7]。综上所述，PCDH7 是一个突触定位的、与 GluN1 相互作用的蛋白，它调节突触的形态和功能[22]。当其某个基因片段发生突变时导致癫痫的发生。
3.2 PCDH19 与癫痫
PCDH19 是一种钙依赖性细胞间相互作用和二聚化的蛋白质，是钙粘蛋白超家族的一种细胞粘附分子，在大脑发育过程中高度表达，尤其在是神经元中（图 2a、2b）。作为一种膜蛋白，PCDH19 由 6 个胞外钙粘蛋白重复序列、一个跨膜结构域和一个 c-末端胞内尾巴组成，具有两个保守基序（CM1 和 CM2）[23-25]。根据 PCDH19 的粘附性和最近支持 PCDH19 参与神经元迁移和分选的研究结果，PCDH19 被认为在神经元回路及其正确的组装过程中介导细胞间的识别。尽管取得了这些进展，但 PCDH19 生物学功能的大部分方面仍然不清楚[25]。它存在于与癫痫有关的结构，特别是在边缘区域（如杏仁核、海马和下丘脑腹侧）和皮质。首先海马结构相连的区域显著表达，如内嗅皮层、外侧隔和基底外侧杏仁复合体，小脑和下丘脑，表达也很明显，而且它还位于体内突触小体和体外突触中，表明它具有突触功能。还在中枢神经系统、人类神经干细胞和祖细胞（NSPC）中高表达，参与多种神经元信号通路，但是确切功能目前尚不清楚[8, 14, 20, 24, 26-28]。
新一代测序的最新进展导致发现了许多癫痫的单基因病因，占其他原因不明癫痫的主要部分。与SCN1A一起，PCDH19是最常见的涉及癫痫的基因之一[29]。编码 PCDH19 的基因发生突变会导致一种被称为 EIEE9 的癫痫综合征，该基因位于 X 染色体，其变异会引起一种只发生于女性的癫痫（Female-restricted form of epilepsy），其特征是早发性癫痫发作、认知障碍和自闭症特征，此外还有各种行为问题和睡眠失调[25]。尽管被认为是癫痫的第二大流行基因，但人们对它参与的细胞间通路知之甚少。虽然在理解 PCDH19 和其他 δ-PCDH 的细胞粘附的分子基础方面取得了进展，并且对这些蛋白的发育作用有了深入的了解，但它们细胞表面相互作用下游的细胞内途径还没有很好地确定。确定 PCDH19 与之相互作用的细胞内蛋白网络既可以揭示 PCDH19 可能的细胞作用，又可以深入了解其分子机制。这对于理解 PCDH19 的生物学是至关重要的，并有助于阐明 PCDH19 突变是如何导致癫痫的[11]。
首先在体内，PCDH19 在胚胎发育和出生后第一周的下调会影响神经元的迁移和形态成熟，并增加癫痫的易感性[30]。而且最近有报道称 PCDH19 与 GABA 受体的 α 亚基（GABA 受体）结合，调节其表面可用性和微小抑制性突触后电流（MIPSCs）。有些研究了 PCDH19 对 GABA 受体的调节功能是否延伸到介导紧张性电流的突触外受体池。事实上，后者在信息处理的基础上塑造了神经元的兴奋性和网络特性。这些发现确定 PCDH19 是 GABAAR 介导的紧张性传递和 GABAARs 门控的关键决定因素，并首次提供了对 PCDH19 相关的过度兴奋性和共病的机械性见解。PCDH19 是否还可能影响 GABAAR 介导的紧张性电流尚不清楚。这是一个相关的问题，因为紧张性传递驱动发育中的大脑中神经元的迁移和形态成熟，并且是成人大脑中神经元兴奋性的关键决定因素。更广泛地说，紧张性抑制通过塑造神经元网络活动，参与癫痫、睡眠和认知过程[25]。总之，结构和功能缺陷可能归因于 GABA 能系统功能的改变，特别是考虑到 PCDH19 与突触和突触外 GABA 结合的能力，后者负责 GABA 的营养作用。然而，在体内观察到的表型可能有不止一种机制。尤其是对于 PCDH19 的亲和性跨粘附特性及其与细胞骨架调节剂的相互作用，因为它们提供了驱动神经元迁移和发育的额外机制。因此，下一个挑战将是揭示 PCDH19 功能丧失对细胞粘附、细胞骨架动力学和 GABA 能信号的影响，从而揭示这些通路在神经元回路发育和癫痫相关性疾病中的贡献[30]。相关文献还称 PCDH19 和 NCDH 在边缘结构内的某些区域有广泛重叠的表达模式。这两种蛋白之间可能存在的分子复合体可能对边缘结构的分化具有调节作用，如细胞迁移、灰质成熟和突触发生。当基因功能紊乱时，可能会发生神经网络功能障碍，并为 PCDH19 相关癫痫的病理生理学机制提供基础[31]。
4 小结与展望
综上，PCDH 是树突发育和功能形成的关键调节因子，不仅作为黏附分子介导细胞之间的粘附及突触间的连接，而且还可以作为受体参与细胞间的信号传导。在神经管定位、灰质分化、神经回路形成、脊椎形态、突触形成、突触重构及神经元迁移等方面发挥重要作用。PCDH 亚型的组合表达也为细胞创造了非常多样化的粘附特异性。最新研究表明癫痫是一组异质性疾病，通常与严重的共患病有关，如智力残疾和皮肤疾病。当 PCDH 基因发生突变时，其黏连功能不再正常发挥作用，进而影响突出形成及连接、神经信号通路转导，最终导致癫痫的发生。包括 PCDH 基因在内的许多癫痫的遗传基础仍待阐明，随着基因组学技术进步和基因测序广泛应用，未来对于 PCDH 与癫痫疾病相关性研究会更加深入与透彻[23]。因此，我们研究 PCDH 蛋白与癫痫的关系，有助于了解一些癫痫发病的过程及其分子机制，以期发现对神经发育障碍干预的新的、潜在的治疗靶点，推动减少此类病因导致的癫痫发生。
