癫痫是神经科常见病，60%在儿童期起病，最终有20%~30%发展为药物难治性癫痫。难治性癫痫是指在使用正确选择且能耐受的两种抗癫痫发作药物的情况下仍不能终止其发作的癫痫，儿童以Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）、Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）等为代表，成人以颞叶癫痫为代表。难治性癫痫具有“低治愈率、高致残率、高致死率”的特点，给患者及家属造成巨大的生理和心理上的痛苦。目前，离子类抗癫痫发作药物已难在机制上实现重大突破，而非离子类抗癫痫发作药物的研究则具有广阔的前景，其机制可能涉及癫痫发生的根本机制，而近年来获批上市的芬氟拉明（Fenfluramine，FFA）就属于此类抗癫痫发作药物。多个Ⅲ期随机对照试验研究提示FFA对DS、LGS具有卓越的有效性，为难治性癫痫患者及家属带来了新希望。本文从FFA治疗难治性癫痫的作用机制、药动学、临床疗效、安全性及耐受性等方面进行综述。
引用本文： 李安, 薛国芳. 芬氟拉明治疗难治性癫痫的研究进展. 癫痫杂志, 2022, 8(6): 544-549. doi: 10.7507/2096-0247.202207003 复制
癫痫是神经科常见病，60%在儿童期起病，最终有20%～30%发展为药物难治性癫痫。难治性癫痫是指在使用正确选择且能耐受的两种抗癫痫发作药物（Anti-seizure medications，ASMs）的情况下仍不能终止其发作的癫痫，儿童以Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）、Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）等为代表，成人以颞叶癫痫为代表[1]。难治性癫痫具有“低治愈率、高致残率、高致死率”的特点，给患者及家属造成巨大的生理和心理上的痛苦。目前，离子类抗癫痫发作药物（Ionic ASMs，IASMs）已难在机制上实现重大突破，而非离子类抗癫痫发作药物（Non-ionic ASMs，NIASMs）的研究则具有广阔的前景，其机制可能涉及癫痫发生的根本机制[2]，而近年来获批上市的芬氟拉明（Fenfluramine，FFA）就属于此类ASMs。多个Ⅲ期随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）研究提示FFA对DS、LGS具有卓越的有效性[3–5]，为难治性癫痫患者及家属带来了新希望。本文从FFA治疗难治性癫痫的作用机制、药动学、临床疗效、安全性及耐受性等方面进行综述。
1 难治性癫痫现状
1.1 难治性癫痫
在我国有超过900万癫痫患者，最终有20%～30%发展为药物难治性癫痫，反复癫痫发作会导致患者发育迟缓、认知障碍、精神行为异常，甚至危及生命。目前难治性癫痫的治疗方式主要包括药物治疗、手术治疗、生酮饮食、神经调控疗法以及基因治疗等，其中药物治疗仍是最基本、最主要的治疗方式。近年来各国政府愈发重视孤儿药的研发，ASMs的研究也取得突出进展，不断有针对难治性癫痫综合征的药物获批上市，如大麻二酚、FFA等，但难治性癫痫患者对药物疗效差的现状仍然存在。
1.2 Dravet综合征
DS是一种严重的难治性发育性癫痫性脑病，患病率为1/15 700～1/4 000，其特点是难治性癫痫发作以及伴随认知、行为以及运动功能的损害，通常在6个月时发病[6]。随着基因检测技术的进步，已发现大多数患者（70%～85%）是由于SCN1A基因突变所致，该突变导致其编码的电压门控钠通道NaV1.1的α亚基水平大幅下降，因为此通道在抑制性GABA能神经元中高度表达，所以其生成障碍导致神经元网络过度兴奋。值得注意的是，全身性强直-阵挛发作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）在DS患者中很常见，即使接受多种方式治疗，每月仍有45%的患者出现4次及以上GTCS。因为GTCS是癫痫猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）最重要的独立危险因素，因此18岁以下的DS患者SUDEP的风险很高，死亡率为7%～18%。尽管目前ASMs种类繁多且不断有新药物获批上市，但经一线方案（司替戊醇联合氯巴占及丙戊酸钠）治疗后仍有38%的DS患者每月出现3次及以上癫痫发作[3]，许多DS患者的需求仍未得到满足。
1.3 Lennox-Gastaut综合征
相类似，LGS也是一种严重的难治性发育性癫痫性脑病，患病率为0.1/10万～0.28/10万，起病高峰为3～5岁，其特点为存在多种难治性癫痫发作类型（强直发作为其标志性特征）、脑电图异常［广泛性慢的棘-慢波复合波（1.5～2.5 Hz）］、智力障碍/发育迟缓[7-8]。目前临床上常用的药物有丙戊酸钠、拉莫三嗪、芦非酰胺等，但在多种药物联合治疗后，超过90%的LGS患者仍无法控制癫痫发作，新型ASMs的研发与获批为LGS患者群体带来了新希望[7,9]。
1.4 芬氟拉明在难治性癫痫中的应用
2020年6月美国食品药品监督管理局批准FFA口服溶液（Fintepla）用于2岁及以上的患者治疗与DS相关癫痫发作。同年12月也被欧盟委员会批准作为其他ASMs的附加疗法用于2岁及以上的患者治疗与DS相关癫痫发作。该药物具有不同于其他ASMs的作用机制，可同时通过调节5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）受体与sigma-1受体的活性来发挥作用。两项Ⅲ期RCT研究结果表明[3,5]，在其他ASMs控制不佳的情况下，相较于安慰剂组FFA组可显著降低DS患者癫痫发作频率。2022年3月美国食品药品监督管理局再次批准FFA口服溶液用于2岁及以上的患者治疗与LGS相关癫痫发作。此适应症的扩大基于近期发表的一项Ⅲ期RCT研究[4]，该试验结果表明，相较于安慰剂组FFA0.7 mg/kg组可显著降低LGS患者跌倒性癫痫的发作频率。此外，2021年在纽约大学癫痫中心进行的一项二期探索开放研究结果表明，对于多种ASMs治疗无效的CDKL5缺乏症（CDKL5 deficiency disorder，CDD）患者，FFA对控制GTCS发作非常有效，对控制强直发作也有不错的效果[10]。2021年在马萨诸塞州总医院进行的一项探索开放研究结果提示，对多种ASMs治疗无效的向日葵综合征（Sunflower syndrome，SFS）患者，FFA可显著减少癫痫的发作频率，包括挥手发作（Hand-waving episode，HWE）。
FFA在多项Ⅲ期RCT研究与探索性开放研究中表现出显著的临床疗效，为饱受DS、LGS、CDD、SFS折磨的患者带来了希望，也为深受疾病折磨的其他罕见的难治性癫痫综合征患者带来了希望。
2 芬氟拉明的作用机制
FFA是安非他命的衍生物[11]，其分子结构式为N-乙基-α-甲基-3-苯乙胺，目前被食品药品监督管理局批准的是由Zogenix公司生产的一种液体制剂的低剂量FFA口服溶液，其药物配方是右旋芬氟拉明（D-fenfluramine，D-FFA）和左旋芬氟拉明（L-fenfluramine，L-FFA）的消旋混合物（DL-fenfluramine，DL-FFA）。目前，FFA抗癫痫作用机制仍未完全明确。既往研究认为FFA通过作用于5-HT系统来发挥抗癫痫作用：D-FFA与DL-FFA通过促进突触前膜5-HT囊泡的释放、抑制突触后膜5-HT转运体重吸收增加细胞外5-HT水平发挥促血清素作用[12]；其体内活性代谢形式去甲FFA对2-HT2C、5-HT2B、5-HT1D受体发挥激动剂活性[11]。然而，近年来在对斑马鱼幼虫模型的研究中发现，FFA可通过作用于sigma-1受体从而加强5-HT活性，功能上相辅相成发挥抗癫痫作用[13]。具体作用机制可见下文。
2.1 作用于5-HT系统
Bonnycastle等[14]发现5-HT与癫痫有关，在使用ASMs后小鼠脑中5-HT水平升高。随后相关研究发现在使用选择性5-HT再摄取抑制剂后可抑制局灶性和全面性癫痫发作。以上研究提示中枢神经系统5-HT水平升高可改善癫痫发作，而5-HT水平耗竭会降低癫痫发作的阈值而诱发癫痫发作[14-15]，于是不断有影响5-HT的药物应用于癫痫患者。随后研究证实FFA通过影响突触前膜内突触囊泡中5-HT的释放来升高5-HT水平。Sourbron等[13]在斑马鱼幼虫模型中发现FFA可通过直接激动突触后膜上5-HT1D和5-HT2C受体发挥抗癫痫活性，同时发现FFA对5-HT2B受体无激动剂活性，而对5-HT2A受体的作用尚不清楚。2018年Rodríguez-Muñoz等[16]证实FFA活性代谢物去甲FFA也对5-HT2B和5-HT2C受体具有高度亲和力以及激动剂活性。
2.2 作用于sigma-1受体
临床前研究提示5-HT类药物在控制癫痫发作上作用很小或不一致，FFA所引起的细胞外5-HT的升高量超过传统的选择性5-HT再摄取抑制剂，且对DS或LGS患者日常生活执行功能（行为、情绪和认知）的改善尚不能完全解释，以上提示FFA的抗癫痫机制并不局限于5-HT系统[17]。Sourbron等[13]在斑马鱼幼虫模型的研究中发现sigma-1受体也参与了FFA抗癫痫机制，其通过拮抗sigma-1受体活性减少了SCN1A突变体幼虫的癫痫活动。该观点在Rodríguez-Muñoz等[18]致痫小鼠模型的研究中的到证实，此研究发现FFA及其代谢物去甲FFA可增强G蛋白偶联受体与N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）间的抑制性偶联，抑制NMDAR的活性达到抗癫痫作用。此外，可通过破坏sigma-1受体与NMDAR的NR1亚基间的关联，使CAM与NR1亚基结合发挥抗癫痫活性。Sigma-1受体是一种特异性分子伴侣蛋白，广泛分布于中枢神经系统，可能通过神经保护作用与影响炎症发挥作用[16]。既往对sigma-1受体的作用及机制的研究集中于缺血性脑卒中患者[19]，认为sigma-1受体配体具有抗缺血性卒中损伤的作用，且在建立功能性神经元网络、改善认知功能上具有巨大潜力。有研究在地佐司平诱导的失忆症小鼠模型中发现FFA可导致小鼠执行功能改善。此外，该研究提示FFA对sigma-1受体存在正向变构调节，其与Sourbron等[13]在斑马鱼幼虫模型中的研究恰恰相反，考虑该机制可能与患者日常生活执行功能的改善有关，同时也发挥一定抗癫痫作用[20-21]。
3 芬氟拉明的药动学与药物间相互作用
3.1 芬氟拉明的药动学
3.1.1 吸收
该溶液生物利用度可高达75%～83%，并且不受食物摄入的影响。FFA在胃肠道吸收迅速，血药浓度达到峰值的时间（Tmax）为4～5 h，一般达药物稳定状态需3～4 d[11,22]。
3.1.2 分布
FFA平均表观分布容积为11.9 L/kg，在体外研究中，血浆蛋白结合率为50%，并且该值不受药物浓度的影响。
3.1.3 代谢
通过非对映体选择性方法估计FFA的半衰期为20 h，其中75%的FFA在消除前在肝脏经生物转化广泛代谢为活性形式去甲FFA，而去甲FFA的半衰期更长为24～48 h，后经过脱氨和氧化后代谢为非活性的代谢物[21]。其中小鼠细胞色素P450酶亚型1A2（CYP1A2）、小鼠细胞色素P450酶亚型2B6（CYP2B6）、小鼠细胞色素P450酶亚型2D6（CYP2D6）在肝脏代谢中起主要作用，小鼠细胞色素P450酶亚型2C9（CYP2C9）、小鼠细胞色素P450酶亚型2C19（CYP2C19）、小鼠细胞色素P450酶亚型3A4/5（CYP3A4/5）也发挥了一定的作用[11]。
3.1.4 排泄
90%以上的FFA以FFA、去甲FFA、非活性代谢产物的形式通过肾脏排泄，而通过粪便排泄的比例不到5%，并且肾脏排泄途径不会受到CYP450同工酶抑制剂和诱导剂的影响[11]，排泄物中活性成分（FFA、去甲FFA）的比例不到总成分的25%。肾脏排泄率与尿液的PH值相关，PH值越低排泄越快。
3.2 芬氟拉明的药物间相互作用
对于难治性癫痫来说，多药联合治疗是常态，但药物间的相互作用会影响药物血药浓度及增加不良事件的发生率[12]。有文献指出，FFA及其活性代谢物去甲FFA可能是CYP2D6的弱抑制剂和CYP2B6和CYP3A4的弱诱导剂，欧洲同情性使用队列提示FFA的使用可最终导致ASMs负荷的减少，与ASMs合并使用的药物剂量减少有关[12]，但目前FFA联合其他药物的研究表明，FFA对司替戊醇、氯巴占、丙戊酸钠及大麻二酚的药动学无影响[3,11,22–24]；由于FFA代谢途径较多，影响单一代谢途径的药物不会对FFA产生很大影响。但在一项FFA与司替戊醇、氯巴占及丙戊酸钠的联合使用的Ⅰ期实验中：FFA的血药浓度增加，而其代谢物去甲FFA的血药浓度下降，其机理可能是通过影响CYP1A2、CYP2B6和CYP2D6以及CYP2C19和CYP3A4来抑制FFA的代谢，当联合使用司替戊醇和氯巴占时，应通过减少FFA的剂量来保证所需的血药浓度[22]，其每日最大维持剂量为0.2 mg/kg（每日最大剂量为17 mg）[12,23]。相反，当同时服用利福平或强CYP1A2和CYP2B6诱导剂时，会降低FFA的血浆浓度，可通过增加FFA的剂量来保证所需血药浓度[12]。在FFA联合其他药物过程中需要仔细监测血药浓度，根据血药浓度变化及时调整剂量[12]。
4 芬氟拉明的临床疗效评价
4.1 芬氟拉明治疗Dravet综合征的临床疗效评价
2019年一项未合用司替戊醇的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期RCT研究（NCT02682927、NCT02826863）结果揭示FFA相较于安慰剂能显著降低DS患者痉挛发作频率[5]。该试验评估了最终入组的119例2～18岁DS患者，经过14周的研究，在疗效上，相较于安慰剂组（每28 d中位发作率减少18.0%），FFA 0.2 mg/kg组（42.3%）与0.7 mg/kg组（74.9%）的疗效优势具有统计学意义；在主要疗效指标方面，相较于安慰剂组，FFA 0.2 mg/kg组平均每月惊厥发作频率下降32.4%，0.7 mg/kg组平均每月惊厥发作频率下降62.3%。2020年另一项合用司替戊醇的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期RCT研究（NCT02926898）结果同样揭示对于正在使用司替戊醇的患者联合FFA相较于安慰剂组同样能显著降低DS患者的癫痫发作频率。该试验评估了115例2～18岁的DS患者，经过加量期3周+维持期12周的研究，在主要疗效指标方面，相较于安慰剂组，FFA 0.4 mg/kg（最大17 mg）组每月惊厥发作频率下降54%[3]。在前面两项三期RCT的基础上，2020年一项开放标签扩展研究（NCT02823145）结果再次揭示FFA显著降低DS患者的癫痫发作频率。该实验评估了完成双盲研究的232例DS患者，在经过中位时间256 d的治疗后，相较双盲基线期，惊厥性癫痫发作频率中位数减少66.8%[25]。
4.2 芬氟拉明治疗LGS的临床疗效评价
2018年一项单中心二期探索性开放研究（NCT02655189）结果提示FFA可降低LGS患者的惊厥性癫痫发作。该研究评估了13例3～18岁LGS患者，经过20周FFA的治疗，惊厥性癫痫发作的中位数较基线减少了53%，其中62%的患者实现了50%或更多的减少，33%的患者实现了75%或更多的减少[22]。2022年一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期RCT研究（NCT03355209）结果揭示FFA相较于安慰剂能显著降低LGS患者癫痫发作频率（主要终点）与跌倒发作频率（关键次要终点）。该试验评估了最终入组的263例2～35岁LGS患者，这些患者均对一种或多种ASMs药物效果不佳，经过2周加量12+周维持的研究，在主要终点方面，相较于安慰剂组中位发作率减少7.6%，FFA 0.2 mg/kg组中位发作率减少14.2%，0.7 mg/kg组中位发作率减少26.5%；在关键次要终点方面，相较于安慰剂组，FFA 0.2 mg/kg组平均每月跌倒发作频率下降13.2%（P=0.0915，无统计学意义），0.7 mg/kg组平均每月跌倒发作频率下降26.5%（P=0.0035，具有统计学意义）[4]。由于持续时间短，未能对FFA的长期疗效进行评估，但一项开放标签扩展研究已正在进行。
4.3 芬氟拉明治疗其他耐药性癫痫的临床疗效评价
2021年一项单中心二期探索性开放研究（NCT03861871）结果提示FFA的辅助治疗对控制CDD患者的GTCS发作非常有效，对强直发作也有不错的效果，对CDD患者来说可能是一种有前景的ASMs。该研究评估了6例2～26岁CDD患者，其中5例存在GTCS发作，2例存在强直发作。经过2～9个月FFA的治疗，GTCS发作频率中位数较基线减少了90%，强直发作频率中位数较基线减少了50%～60%[10]。
2021年一项单中心二期探索性开放研究（NCT03790137）结果提示FFA的辅助治疗使向日葵综合征患者的HWE频率明显降低，可能是向日葵综合征患者的一个有效治疗选择。该研究评估了9例7～24岁向日葵综合征患者，经过4个月FFA的治疗，HWE频率中位数较基线减少了79%，其中有6例患者实现了70%或更多的减少，3例患者实现了90%或更多的减少[26]。
目前，FFA治疗难治性癫痫综合征的三期RCT研究与二期探索性开放研究均提示FFA对这类难治性具有卓越的有效性。
5 芬氟拉明的安全性及耐药性评估
5.1 芬氟拉明的安全性评估
FFA作为“老药新用”的典范，最初作为减肥药与芬特明大剂量（60～120 mg/天）联合使用，但由于会导致瓣膜病和肺动脉高压后于1997年退市，近年来细胞培养和受体结合实验认为5-HT2B受体的激活可能参与了其病理生理学机制[16,27-28]。但在比利时FFA仍被同情性用于DS的患者长达28年，在此期间未出现瓣膜病或肺动脉高压[22]，但研究人群过少，长期的心血管安全性仍无法确定。由于FFA对光敏性癫痫（后被证实一部分为DS患者）和DS治疗的观察研究中有显著的抗癫痫作用，于是重启了对FFA的研究，两个Ⅲ期RCT研究均提示FFA普遍耐受性良好，未发现瓣膜性心脏病和肺动脉高压的迹象或症状[10,20]。研究提示部分患者存在二尖瓣或主动脉瓣的微反流，研究证实其发生率与正常健康儿童群体中的发生率相当，被认为是正常的生理现象。由于用于DS的最大剂量远低于被用作减肥剂时的剂量，一些学者认为瓣膜病与肺动脉高压的发生与药物剂量相关[20]，剂量≥60 mg/d，或剂量<40 mg/d但使用时间超过3个月，被认为是瓣膜病的危险因素[29]。此外，由于使用减肥药的都是超重或肥胖的成年人，且在使用FFA之前没有行超声心动图检查，而被用作ASMs的患者则是正常或低正常体重指数的儿童和年轻人[27]，也有学者认为瓣膜病和肺动脉高压的发生与患者人群有关。总之，在使用FFA之前应先进行超声心动图检查，合并存在瓣膜性心脏病或肺动脉高压的患者应被禁止服用FFA。用药期间定期复查超声心动图（使用前两年每6个月检查一次，之后每年检查一次），监测心脏瓣膜的结构和功能以及肺动脉压力，根据检查结果评估继续使用FFA的益处及风险[12,27]。据最新发表的FFA治疗难治性LGS患者的3期RCT研究显示，其安全性与DS患者的RCT与开放式前瞻性试验报道的短、长期安全性相当，均未发现瓣膜病和肺动脉高压，仅1例（0.7 mg/kg组）研究结束时超声心动图提示轻度主动脉瓣反流，但无瓣膜结构发生变化[4]。
血清素综合征（Serotonin syndrome，SS）是一种由于5-HT在体内过度积累而可能危及生命的疾病，在临床上可出现精神与行为异常（如激动、幻觉、迟钝、甚至昏迷等）、自主神经紊乱（发热、心动过速、呕吐、腹泻等）、神经肌肉体征（腱反射亢进、肌阵挛、共济失调等）[30]。凡是会影响5-HT生物合成、释放、重吸收、降解的药物均可能诱发血清素综合征，同样FFA可通过激动5-HT受体来诱发血清素综合征。FFA与其他血清素能药物合用时可能会诱发SS，如血清素再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素能抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、安非他酮、三苯氧胺、右美沙芬、锂盐、曲马多等[30]，其中在服用单胺氧化酶抑制剂的14天内禁止服用FFA。患者在服用FFA期间要注意监测血清素综合征的症状与体征，若怀疑为SS应首先停用FFA以及其他影响中枢神经系统功能的药物，同时给予患者对症治疗，密切关注患者病情变化。
GTCS在DS与LGS患者中很常见，被认为是SUDEP最重要的独立危险因素，两者之间可能存在密切的因果关系[31]。对大部分癫痫群体来说，SUDEP是死亡的主要原因，尤其是DS患者群体，其发生SUDEP的风险比其他儿科癫痫疾病高15倍[31]。Cross等[32]研究表明，使用FFA后DS患者SUDEP发生率显著降低，其机制可能与sigma-1受体与5-HT受体间存在相互作用有关。FFA治疗难治性LGS患者的3期RCT研究同样发现，在基线时有全身性强直-阵挛发作的LGS患者在使用FFA后，全身性强直-阵挛发作有所减小[4]。以上证据表明，FFA在保证安全性良好的基础上，对GTCS有着不错的疗效，同时也极大的降低了发生SUDEP的风险。
5.2 芬氟拉明的耐药性评估
Sharawat等[23]发表的一篇FFA治疗DS的疗效和耐受性的系统评价和Meta分析纳入了7篇共144例患者，结果提示FFA是一种安全有效、耐受性良好的药物。结果发现FFA治疗组相当多的患者被发现至少出现一种不良反应，但相较于安慰组该差异无统计学意义，且FFA组严重不良反应发生率并不高。FFA组常见的不良反应包括食欲下降（42，34.4%）、腹泻（29，23.7%）、发热（20，16.3%）、疲倦（19，15.5%）、嗜睡（17，13.9%）、鼻咽炎（18，14.7%）、体重减轻（7，5.7%）、困倦（10，8.19%）和呕吐（7，5.7%）[23]。其中最常见的不良反应食欲下降可能与5-HT2C受体激活有关[16]。但研究发现，FFA的长期治疗对患者的生长和发育影响很小，随着治疗的进行对生长的影响逐渐减弱，大多数在治疗初期体重减轻的患者随着时间的推移逐渐恢复体重增长 [12,29,33]。据最新发表的FFA治疗难治性LGS患者的Ⅲ期RCT研究，其最常见的不良反应与Sharawat等发表的研究相同，也是食欲下降、发热、腹泻和疲劳[4]。
6 小结与展望
药物研发的格局正在发生演变，从针对大量患者的少量经典药物研发已演变为针对少数病人的大量候选药物研发。新型ASMs提供了新的作用机制和更有利的药动学特点，最大限度的减少不良反应与药物间相互作用[34]，为难治性癫痫群体带来了曙光。对于未来的研究有几点期许：虽然FFA对DS、LGS有着显著的临床疗效，但对于疾病的潜在病因和病理生理学机理仍需进一步研究。FFA治疗CDD的Ⅲ期临床试验已经开始，未来期待相关文章的发表，为应用于临床提供可靠的证据。虽然不断有新型ASMs研发上市，但是难治性癫痫的患病率并未因此而下降，癫痫的耐药性机制依旧鲜为人知，ASMs治标不治本的问题仍一直存在。目前临床开发中的药物旨在通过靶向新型受体和针对癫痫发生的机理来达到控制癫痫发作、预防癫痫发生的目的，sigma-1受体的抗癫痫作用为相关研究人员提供了新的思路，对其的研究仍在继续，解开层层面纱后其机制可能更接近癫痫发生的根本机制。现代医学对个体疾病的诊治强调精准，为了进一步推动难治性癫痫的精准化治疗，重新利用FFA这样的老药或许会成为重要的切入点。在全球药物研发难度不断增加的背景下，老药低研发、低成本、低风险，为临床医生提供了不可或缺的工具，也为临床研究提供新的思路。反射性癫痫在临床上较为少见，光敏感性癫痫是其最常见的一种类型，虽有着确定特定的诱发因素诊断并非难事，但对于其发病机制仍处于摸索阶段。FFA被用于3例光敏性癫痫患者并具有不错的疗效。近年来，有探索开放研究结果提示，FFA可显著减少SFS患者癫痫的发作频率。以上结果提示在光敏感性癫痫，甚至反射性癫痫领域FFA可能有着不错的临床疗效，值得进一步研究来扩大其适应证，相关研究也有助于我们进一步探索反射性癫痫的发病机制，解决相关医学难题。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
癫痫是神经科常见病，60%在儿童期起病，最终有20%～30%发展为药物难治性癫痫。难治性癫痫是指在使用正确选择且能耐受的两种抗癫痫发作药物（Anti-seizure medications，ASMs）的情况下仍不能终止其发作的癫痫，儿童以Lennox-Gastaut综合征（Lennox-Gastaut syndrome，LGS）、Dravet综合征（Dravet syndrome，DS）等为代表，成人以颞叶癫痫为代表[1]。难治性癫痫具有“低治愈率、高致残率、高致死率”的特点，给患者及家属造成巨大的生理和心理上的痛苦。目前，离子类抗癫痫发作药物（Ionic ASMs，IASMs）已难在机制上实现重大突破，而非离子类抗癫痫发作药物（Non-ionic ASMs，NIASMs）的研究则具有广阔的前景，其机制可能涉及癫痫发生的根本机制[2]，而近年来获批上市的芬氟拉明（Fenfluramine，FFA）就属于此类ASMs。多个Ⅲ期随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）研究提示FFA对DS、LGS具有卓越的有效性[3–5]，为难治性癫痫患者及家属带来了新希望。本文从FFA治疗难治性癫痫的作用机制、药动学、临床疗效、安全性及耐受性等方面进行综述。
1 难治性癫痫现状
1.1 难治性癫痫
在我国有超过900万癫痫患者，最终有20%～30%发展为药物难治性癫痫，反复癫痫发作会导致患者发育迟缓、认知障碍、精神行为异常，甚至危及生命。目前难治性癫痫的治疗方式主要包括药物治疗、手术治疗、生酮饮食、神经调控疗法以及基因治疗等，其中药物治疗仍是最基本、最主要的治疗方式。近年来各国政府愈发重视孤儿药的研发，ASMs的研究也取得突出进展，不断有针对难治性癫痫综合征的药物获批上市，如大麻二酚、FFA等，但难治性癫痫患者对药物疗效差的现状仍然存在。
1.2 Dravet综合征
DS是一种严重的难治性发育性癫痫性脑病，患病率为1/15 700～1/4 000，其特点是难治性癫痫发作以及伴随认知、行为以及运动功能的损害，通常在6个月时发病[6]。随着基因检测技术的进步，已发现大多数患者（70%～85%）是由于SCN1A基因突变所致，该突变导致其编码的电压门控钠通道NaV1.1的α亚基水平大幅下降，因为此通道在抑制性GABA能神经元中高度表达，所以其生成障碍导致神经元网络过度兴奋。值得注意的是，全身性强直-阵挛发作（Generalized tonic-clonic seizures，GTCS）在DS患者中很常见，即使接受多种方式治疗，每月仍有45%的患者出现4次及以上GTCS。因为GTCS是癫痫猝死（Sudden unexpected death in epilepsy，SUDEP）最重要的独立危险因素，因此18岁以下的DS患者SUDEP的风险很高，死亡率为7%～18%。尽管目前ASMs种类繁多且不断有新药物获批上市，但经一线方案（司替戊醇联合氯巴占及丙戊酸钠）治疗后仍有38%的DS患者每月出现3次及以上癫痫发作[3]，许多DS患者的需求仍未得到满足。
1.3 Lennox-Gastaut综合征
相类似，LGS也是一种严重的难治性发育性癫痫性脑病，患病率为0.1/10万～0.28/10万，起病高峰为3～5岁，其特点为存在多种难治性癫痫发作类型（强直发作为其标志性特征）、脑电图异常［广泛性慢的棘-慢波复合波（1.5～2.5 Hz）］、智力障碍/发育迟缓[7-8]。目前临床上常用的药物有丙戊酸钠、拉莫三嗪、芦非酰胺等，但在多种药物联合治疗后，超过90%的LGS患者仍无法控制癫痫发作，新型ASMs的研发与获批为LGS患者群体带来了新希望[7,9]。
1.4 芬氟拉明在难治性癫痫中的应用
2020年6月美国食品药品监督管理局批准FFA口服溶液（Fintepla）用于2岁及以上的患者治疗与DS相关癫痫发作。同年12月也被欧盟委员会批准作为其他ASMs的附加疗法用于2岁及以上的患者治疗与DS相关癫痫发作。该药物具有不同于其他ASMs的作用机制，可同时通过调节5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）受体与sigma-1受体的活性来发挥作用。两项Ⅲ期RCT研究结果表明[3,5]，在其他ASMs控制不佳的情况下，相较于安慰剂组FFA组可显著降低DS患者癫痫发作频率。2022年3月美国食品药品监督管理局再次批准FFA口服溶液用于2岁及以上的患者治疗与LGS相关癫痫发作。此适应症的扩大基于近期发表的一项Ⅲ期RCT研究[4]，该试验结果表明，相较于安慰剂组FFA0.7 mg/kg组可显著降低LGS患者跌倒性癫痫的发作频率。此外，2021年在纽约大学癫痫中心进行的一项二期探索开放研究结果表明，对于多种ASMs治疗无效的CDKL5缺乏症（CDKL5 deficiency disorder，CDD）患者，FFA对控制GTCS发作非常有效，对控制强直发作也有不错的效果[10]。2021年在马萨诸塞州总医院进行的一项探索开放研究结果提示，对多种ASMs治疗无效的向日葵综合征（Sunflower syndrome，SFS）患者，FFA可显著减少癫痫的发作频率，包括挥手发作（Hand-waving episode，HWE）。
FFA在多项Ⅲ期RCT研究与探索性开放研究中表现出显著的临床疗效，为饱受DS、LGS、CDD、SFS折磨的患者带来了希望，也为深受疾病折磨的其他罕见的难治性癫痫综合征患者带来了希望。
2 芬氟拉明的作用机制
FFA是安非他命的衍生物[11]，其分子结构式为N-乙基-α-甲基-3-苯乙胺，目前被食品药品监督管理局批准的是由Zogenix公司生产的一种液体制剂的低剂量FFA口服溶液，其药物配方是右旋芬氟拉明（D-fenfluramine，D-FFA）和左旋芬氟拉明（L-fenfluramine，L-FFA）的消旋混合物（DL-fenfluramine，DL-FFA）。目前，FFA抗癫痫作用机制仍未完全明确。既往研究认为FFA通过作用于5-HT系统来发挥抗癫痫作用：D-FFA与DL-FFA通过促进突触前膜5-HT囊泡的释放、抑制突触后膜5-HT转运体重吸收增加细胞外5-HT水平发挥促血清素作用[12]；其体内活性代谢形式去甲FFA对2-HT2C、5-HT2B、5-HT1D受体发挥激动剂活性[11]。然而，近年来在对斑马鱼幼虫模型的研究中发现，FFA可通过作用于sigma-1受体从而加强5-HT活性，功能上相辅相成发挥抗癫痫作用[13]。具体作用机制可见下文。
2.1 作用于5-HT系统
Bonnycastle等[14]发现5-HT与癫痫有关，在使用ASMs后小鼠脑中5-HT水平升高。随后相关研究发现在使用选择性5-HT再摄取抑制剂后可抑制局灶性和全面性癫痫发作。以上研究提示中枢神经系统5-HT水平升高可改善癫痫发作，而5-HT水平耗竭会降低癫痫发作的阈值而诱发癫痫发作[14-15]，于是不断有影响5-HT的药物应用于癫痫患者。随后研究证实FFA通过影响突触前膜内突触囊泡中5-HT的释放来升高5-HT水平。Sourbron等[13]在斑马鱼幼虫模型中发现FFA可通过直接激动突触后膜上5-HT1D和5-HT2C受体发挥抗癫痫活性，同时发现FFA对5-HT2B受体无激动剂活性，而对5-HT2A受体的作用尚不清楚。2018年Rodríguez-Muñoz等[16]证实FFA活性代谢物去甲FFA也对5-HT2B和5-HT2C受体具有高度亲和力以及激动剂活性。
2.2 作用于sigma-1受体
临床前研究提示5-HT类药物在控制癫痫发作上作用很小或不一致，FFA所引起的细胞外5-HT的升高量超过传统的选择性5-HT再摄取抑制剂，且对DS或LGS患者日常生活执行功能（行为、情绪和认知）的改善尚不能完全解释，以上提示FFA的抗癫痫机制并不局限于5-HT系统[17]。Sourbron等[13]在斑马鱼幼虫模型的研究中发现sigma-1受体也参与了FFA抗癫痫机制，其通过拮抗sigma-1受体活性减少了SCN1A突变体幼虫的癫痫活动。该观点在Rodríguez-Muñoz等[18]致痫小鼠模型的研究中的到证实，此研究发现FFA及其代谢物去甲FFA可增强G蛋白偶联受体与N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）间的抑制性偶联，抑制NMDAR的活性达到抗癫痫作用。此外，可通过破坏sigma-1受体与NMDAR的NR1亚基间的关联，使CAM与NR1亚基结合发挥抗癫痫活性。Sigma-1受体是一种特异性分子伴侣蛋白，广泛分布于中枢神经系统，可能通过神经保护作用与影响炎症发挥作用[16]。既往对sigma-1受体的作用及机制的研究集中于缺血性脑卒中患者[19]，认为sigma-1受体配体具有抗缺血性卒中损伤的作用，且在建立功能性神经元网络、改善认知功能上具有巨大潜力。有研究在地佐司平诱导的失忆症小鼠模型中发现FFA可导致小鼠执行功能改善。此外，该研究提示FFA对sigma-1受体存在正向变构调节，其与Sourbron等[13]在斑马鱼幼虫模型中的研究恰恰相反，考虑该机制可能与患者日常生活执行功能的改善有关，同时也发挥一定抗癫痫作用[20-21]。
3 芬氟拉明的药动学与药物间相互作用
3.1 芬氟拉明的药动学
3.1.1 吸收
该溶液生物利用度可高达75%～83%，并且不受食物摄入的影响。FFA在胃肠道吸收迅速，血药浓度达到峰值的时间（Tmax）为4～5 h，一般达药物稳定状态需3～4 d[11,22]。
3.1.2 分布
FFA平均表观分布容积为11.9 L/kg，在体外研究中，血浆蛋白结合率为50%，并且该值不受药物浓度的影响。
3.1.3 代谢
通过非对映体选择性方法估计FFA的半衰期为20 h，其中75%的FFA在消除前在肝脏经生物转化广泛代谢为活性形式去甲FFA，而去甲FFA的半衰期更长为24～48 h，后经过脱氨和氧化后代谢为非活性的代谢物[21]。其中小鼠细胞色素P450酶亚型1A2（CYP1A2）、小鼠细胞色素P450酶亚型2B6（CYP2B6）、小鼠细胞色素P450酶亚型2D6（CYP2D6）在肝脏代谢中起主要作用，小鼠细胞色素P450酶亚型2C9（CYP2C9）、小鼠细胞色素P450酶亚型2C19（CYP2C19）、小鼠细胞色素P450酶亚型3A4/5（CYP3A4/5）也发挥了一定的作用[11]。
3.1.4 排泄
90%以上的FFA以FFA、去甲FFA、非活性代谢产物的形式通过肾脏排泄，而通过粪便排泄的比例不到5%，并且肾脏排泄途径不会受到CYP450同工酶抑制剂和诱导剂的影响[11]，排泄物中活性成分（FFA、去甲FFA）的比例不到总成分的25%。肾脏排泄率与尿液的PH值相关，PH值越低排泄越快。
3.2 芬氟拉明的药物间相互作用
对于难治性癫痫来说，多药联合治疗是常态，但药物间的相互作用会影响药物血药浓度及增加不良事件的发生率[12]。有文献指出，FFA及其活性代谢物去甲FFA可能是CYP2D6的弱抑制剂和CYP2B6和CYP3A4的弱诱导剂，欧洲同情性使用队列提示FFA的使用可最终导致ASMs负荷的减少，与ASMs合并使用的药物剂量减少有关[12]，但目前FFA联合其他药物的研究表明，FFA对司替戊醇、氯巴占、丙戊酸钠及大麻二酚的药动学无影响[3,11,22–24]；由于FFA代谢途径较多，影响单一代谢途径的药物不会对FFA产生很大影响。但在一项FFA与司替戊醇、氯巴占及丙戊酸钠的联合使用的Ⅰ期实验中：FFA的血药浓度增加，而其代谢物去甲FFA的血药浓度下降，其机理可能是通过影响CYP1A2、CYP2B6和CYP2D6以及CYP2C19和CYP3A4来抑制FFA的代谢，当联合使用司替戊醇和氯巴占时，应通过减少FFA的剂量来保证所需的血药浓度[22]，其每日最大维持剂量为0.2 mg/kg（每日最大剂量为17 mg）[12,23]。相反，当同时服用利福平或强CYP1A2和CYP2B6诱导剂时，会降低FFA的血浆浓度，可通过增加FFA的剂量来保证所需血药浓度[12]。在FFA联合其他药物过程中需要仔细监测血药浓度，根据血药浓度变化及时调整剂量[12]。
4 芬氟拉明的临床疗效评价
4.1 芬氟拉明治疗Dravet综合征的临床疗效评价
2019年一项未合用司替戊醇的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期RCT研究（NCT02682927、NCT02826863）结果揭示FFA相较于安慰剂能显著降低DS患者痉挛发作频率[5]。该试验评估了最终入组的119例2～18岁DS患者，经过14周的研究，在疗效上，相较于安慰剂组（每28 d中位发作率减少18.0%），FFA 0.2 mg/kg组（42.3%）与0.7 mg/kg组（74.9%）的疗效优势具有统计学意义；在主要疗效指标方面，相较于安慰剂组，FFA 0.2 mg/kg组平均每月惊厥发作频率下降32.4%，0.7 mg/kg组平均每月惊厥发作频率下降62.3%。2020年另一项合用司替戊醇的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期RCT研究（NCT02926898）结果同样揭示对于正在使用司替戊醇的患者联合FFA相较于安慰剂组同样能显著降低DS患者的癫痫发作频率。该试验评估了115例2～18岁的DS患者，经过加量期3周+维持期12周的研究，在主要疗效指标方面，相较于安慰剂组，FFA 0.4 mg/kg（最大17 mg）组每月惊厥发作频率下降54%[3]。在前面两项三期RCT的基础上，2020年一项开放标签扩展研究（NCT02823145）结果再次揭示FFA显著降低DS患者的癫痫发作频率。该实验评估了完成双盲研究的232例DS患者，在经过中位时间256 d的治疗后，相较双盲基线期，惊厥性癫痫发作频率中位数减少66.8%[25]。
4.2 芬氟拉明治疗LGS的临床疗效评价
2018年一项单中心二期探索性开放研究（NCT02655189）结果提示FFA可降低LGS患者的惊厥性癫痫发作。该研究评估了13例3～18岁LGS患者，经过20周FFA的治疗，惊厥性癫痫发作的中位数较基线减少了53%，其中62%的患者实现了50%或更多的减少，33%的患者实现了75%或更多的减少[22]。2022年一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期RCT研究（NCT03355209）结果揭示FFA相较于安慰剂能显著降低LGS患者癫痫发作频率（主要终点）与跌倒发作频率（关键次要终点）。该试验评估了最终入组的263例2～35岁LGS患者，这些患者均对一种或多种ASMs药物效果不佳，经过2周加量12+周维持的研究，在主要终点方面，相较于安慰剂组中位发作率减少7.6%，FFA 0.2 mg/kg组中位发作率减少14.2%，0.7 mg/kg组中位发作率减少26.5%；在关键次要终点方面，相较于安慰剂组，FFA 0.2 mg/kg组平均每月跌倒发作频率下降13.2%（P=0.0915，无统计学意义），0.7 mg/kg组平均每月跌倒发作频率下降26.5%（P=0.0035，具有统计学意义）[4]。由于持续时间短，未能对FFA的长期疗效进行评估，但一项开放标签扩展研究已正在进行。
4.3 芬氟拉明治疗其他耐药性癫痫的临床疗效评价
2021年一项单中心二期探索性开放研究（NCT03861871）结果提示FFA的辅助治疗对控制CDD患者的GTCS发作非常有效，对强直发作也有不错的效果，对CDD患者来说可能是一种有前景的ASMs。该研究评估了6例2～26岁CDD患者，其中5例存在GTCS发作，2例存在强直发作。经过2～9个月FFA的治疗，GTCS发作频率中位数较基线减少了90%，强直发作频率中位数较基线减少了50%～60%[10]。
2021年一项单中心二期探索性开放研究（NCT03790137）结果提示FFA的辅助治疗使向日葵综合征患者的HWE频率明显降低，可能是向日葵综合征患者的一个有效治疗选择。该研究评估了9例7～24岁向日葵综合征患者，经过4个月FFA的治疗，HWE频率中位数较基线减少了79%，其中有6例患者实现了70%或更多的减少，3例患者实现了90%或更多的减少[26]。
目前，FFA治疗难治性癫痫综合征的三期RCT研究与二期探索性开放研究均提示FFA对这类难治性具有卓越的有效性。
5 芬氟拉明的安全性及耐药性评估
5.1 芬氟拉明的安全性评估
FFA作为“老药新用”的典范，最初作为减肥药与芬特明大剂量（60～120 mg/天）联合使用，但由于会导致瓣膜病和肺动脉高压后于1997年退市，近年来细胞培养和受体结合实验认为5-HT2B受体的激活可能参与了其病理生理学机制[16,27-28]。但在比利时FFA仍被同情性用于DS的患者长达28年，在此期间未出现瓣膜病或肺动脉高压[22]，但研究人群过少，长期的心血管安全性仍无法确定。由于FFA对光敏性癫痫（后被证实一部分为DS患者）和DS治疗的观察研究中有显著的抗癫痫作用，于是重启了对FFA的研究，两个Ⅲ期RCT研究均提示FFA普遍耐受性良好，未发现瓣膜性心脏病和肺动脉高压的迹象或症状[10,20]。研究提示部分患者存在二尖瓣或主动脉瓣的微反流，研究证实其发生率与正常健康儿童群体中的发生率相当，被认为是正常的生理现象。由于用于DS的最大剂量远低于被用作减肥剂时的剂量，一些学者认为瓣膜病与肺动脉高压的发生与药物剂量相关[20]，剂量≥60 mg/d，或剂量<40 mg/d但使用时间超过3个月，被认为是瓣膜病的危险因素[29]。此外，由于使用减肥药的都是超重或肥胖的成年人，且在使用FFA之前没有行超声心动图检查，而被用作ASMs的患者则是正常或低正常体重指数的儿童和年轻人[27]，也有学者认为瓣膜病和肺动脉高压的发生与患者人群有关。总之，在使用FFA之前应先进行超声心动图检查，合并存在瓣膜性心脏病或肺动脉高压的患者应被禁止服用FFA。用药期间定期复查超声心动图（使用前两年每6个月检查一次，之后每年检查一次），监测心脏瓣膜的结构和功能以及肺动脉压力，根据检查结果评估继续使用FFA的益处及风险[12,27]。据最新发表的FFA治疗难治性LGS患者的3期RCT研究显示，其安全性与DS患者的RCT与开放式前瞻性试验报道的短、长期安全性相当，均未发现瓣膜病和肺动脉高压，仅1例（0.7 mg/kg组）研究结束时超声心动图提示轻度主动脉瓣反流，但无瓣膜结构发生变化[4]。
血清素综合征（Serotonin syndrome，SS）是一种由于5-HT在体内过度积累而可能危及生命的疾病，在临床上可出现精神与行为异常（如激动、幻觉、迟钝、甚至昏迷等）、自主神经紊乱（发热、心动过速、呕吐、腹泻等）、神经肌肉体征（腱反射亢进、肌阵挛、共济失调等）[30]。凡是会影响5-HT生物合成、释放、重吸收、降解的药物均可能诱发血清素综合征，同样FFA可通过激动5-HT受体来诱发血清素综合征。FFA与其他血清素能药物合用时可能会诱发SS，如血清素再摄取抑制剂、5-羟色胺-去甲肾上腺素能抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环类抗抑郁药、安非他酮、三苯氧胺、右美沙芬、锂盐、曲马多等[30]，其中在服用单胺氧化酶抑制剂的14天内禁止服用FFA。患者在服用FFA期间要注意监测血清素综合征的症状与体征，若怀疑为SS应首先停用FFA以及其他影响中枢神经系统功能的药物，同时给予患者对症治疗，密切关注患者病情变化。
GTCS在DS与LGS患者中很常见，被认为是SUDEP最重要的独立危险因素，两者之间可能存在密切的因果关系[31]。对大部分癫痫群体来说，SUDEP是死亡的主要原因，尤其是DS患者群体，其发生SUDEP的风险比其他儿科癫痫疾病高15倍[31]。Cross等[32]研究表明，使用FFA后DS患者SUDEP发生率显著降低，其机制可能与sigma-1受体与5-HT受体间存在相互作用有关。FFA治疗难治性LGS患者的3期RCT研究同样发现，在基线时有全身性强直-阵挛发作的LGS患者在使用FFA后，全身性强直-阵挛发作有所减小[4]。以上证据表明，FFA在保证安全性良好的基础上，对GTCS有着不错的疗效，同时也极大的降低了发生SUDEP的风险。
5.2 芬氟拉明的耐药性评估
Sharawat等[23]发表的一篇FFA治疗DS的疗效和耐受性的系统评价和Meta分析纳入了7篇共144例患者，结果提示FFA是一种安全有效、耐受性良好的药物。结果发现FFA治疗组相当多的患者被发现至少出现一种不良反应，但相较于安慰组该差异无统计学意义，且FFA组严重不良反应发生率并不高。FFA组常见的不良反应包括食欲下降（42，34.4%）、腹泻（29，23.7%）、发热（20，16.3%）、疲倦（19，15.5%）、嗜睡（17，13.9%）、鼻咽炎（18，14.7%）、体重减轻（7，5.7%）、困倦（10，8.19%）和呕吐（7，5.7%）[23]。其中最常见的不良反应食欲下降可能与5-HT2C受体激活有关[16]。但研究发现，FFA的长期治疗对患者的生长和发育影响很小，随着治疗的进行对生长的影响逐渐减弱，大多数在治疗初期体重减轻的患者随着时间的推移逐渐恢复体重增长 [12,29,33]。据最新发表的FFA治疗难治性LGS患者的Ⅲ期RCT研究，其最常见的不良反应与Sharawat等发表的研究相同，也是食欲下降、发热、腹泻和疲劳[4]。
6 小结与展望
药物研发的格局正在发生演变，从针对大量患者的少量经典药物研发已演变为针对少数病人的大量候选药物研发。新型ASMs提供了新的作用机制和更有利的药动学特点，最大限度的减少不良反应与药物间相互作用[34]，为难治性癫痫群体带来了曙光。对于未来的研究有几点期许：虽然FFA对DS、LGS有着显著的临床疗效，但对于疾病的潜在病因和病理生理学机理仍需进一步研究。FFA治疗CDD的Ⅲ期临床试验已经开始，未来期待相关文章的发表，为应用于临床提供可靠的证据。虽然不断有新型ASMs研发上市，但是难治性癫痫的患病率并未因此而下降，癫痫的耐药性机制依旧鲜为人知，ASMs治标不治本的问题仍一直存在。目前临床开发中的药物旨在通过靶向新型受体和针对癫痫发生的机理来达到控制癫痫发作、预防癫痫发生的目的，sigma-1受体的抗癫痫作用为相关研究人员提供了新的思路，对其的研究仍在继续，解开层层面纱后其机制可能更接近癫痫发生的根本机制。现代医学对个体疾病的诊治强调精准，为了进一步推动难治性癫痫的精准化治疗，重新利用FFA这样的老药或许会成为重要的切入点。在全球药物研发难度不断增加的背景下，老药低研发、低成本、低风险，为临床医生提供了不可或缺的工具，也为临床研究提供新的思路。反射性癫痫在临床上较为少见，光敏感性癫痫是其最常见的一种类型，虽有着确定特定的诱发因素诊断并非难事，但对于其发病机制仍处于摸索阶段。FFA被用于3例光敏性癫痫患者并具有不错的疗效。近年来，有探索开放研究结果提示，FFA可显著减少SFS患者癫痫的发作频率。以上结果提示在光敏感性癫痫，甚至反射性癫痫领域FFA可能有着不错的临床疗效，值得进一步研究来扩大其适应证，相关研究也有助于我们进一步探索反射性癫痫的发病机制，解决相关医学难题。
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