引用本文： 姜燕, 孔庆霞. Xq28区域新基因突变导致的智力残疾/共济失调癫痫一例并文献复习. 癫痫杂志, 2023, 9(1): 78-81. doi: 10.7507/2096-0247.202207011 复制
X连锁智力残疾综合征（X-linked intellectual disability，XLID）是一种基因遗传病，约占男性智力障碍（Intellectual disability，ID）的10%[1]。导致XLID病因有很多种，其中最常见的原因是X染色体的拷贝数变异，主要包括点突变（移码、无义和错义）、微缺失、重复和易位[2-3]。在拷贝数变异（Copy number variation，CNV）中最常见的是Xq28区域内的基因重复突变[2]。由于Xq28区域内含有丰富的基因，这些基因形成低拷贝重复序列（Low-copy repeat，LCR），在遗传过程中，容易出现反复重排现象，最终导致不同的基因遗传病，统称为Xq28重复综合征[4]。
Xq28重复综合征临床表型多种多样，主要包括智力障碍、早发性肌张力降低、低眼压、轻度面部发育畸形、言语障碍、共济失调、反复呼吸道感染和进行性痉挛等[1, 3-5]。当患者Xq28区域出现大量重复基因时，临床表现更为严重，包括小头畸形、脑发育畸形、癫痫、发育迟缓、生殖器异常等等[4]。目前全世界所报道的案例中，临床表型主要表现在男性患者中，而女性携带者通常无症状[6]，可能与X染色体的偏斜失活有关（>80：20），因为男性患者是半合子，女性携带者为杂合子。杂合子的女性会经历含有复制或缺失的X染色体的偏斜失活，削弱了她们的临床表型而不发病[7-9]。但也有部分女性携带者可表现出神经精神症状，如广泛性焦虑、抑郁症和强迫症等[10]。
相关文献报道，Xq28重复综合征遗传方式主要为X染色体连锁隐性遗传。通常男性患者的父亲基因正常，患者的母亲为重复基因携带者，即杂合子。在Xq28重复综合征中，当母亲为杂合子时，每次怀孕遗传致病基因的机会是50%，则得到母亲致病基因的儿子100%患病，女儿为致病基因携带者，则不患病。在临床当中，若母亲为致病基因携带者时，可利用产前诊断来确诊Xq28重复综合征[11]。
既往病例报道中，Xq28重复综合征遗传方式大多数为母系遗传。在这篇文章中，我们利用全基因组测序，在一名患有认知功能障碍、言语障碍、智力低下、肌张力低下和癫痫的男孩中发现了Xq28区域重复变异。此外，还鉴定了该患者父母定量PCR(QPCR)分析，结果显示，父母基因均为正常。该患者遗传方式为自身基因突变，十分罕见。因此，本文主要分析新生突变的Xq28重复综合征与母系遗传在临床表现、影像学、脑电图之间的差异，并分析Xq28区域所含突变的基因会导致哪些临床表型，进而帮助临床医生对该疾病认识及提供更专业的遗传咨询，尽早对疾病进行准确的诊断，改善患者的预后。
病例资料 患者 男，5岁。因“发作性歪倒在地2个月余”于济宁医学院附属医院儿科就诊。约2个月前经常出现歪倒在地，双下肢突然无力，伴头部下垂，继之向前摔倒或坐在地上，数秒钟自行缓解，有时表现为手抖动、瞪视，每天发作3～5次左右。院外未系统诊治。自小智力低下，至今不会说话，不能独立行走，需他人扶持，伴有认知功能障碍，注意力差。患儿足月顺产，父母体健，非近亲结婚。母孕期平顺，否认围生期缺氧窒息史。既往2018年、2019年因“支气管肺炎”于我院儿科住院治疗。否认传染病史、家族遗传病史。
体格检查：神志清，精神可，言语不能，颈软，无抵抗，竖颈较差，颅神经未见异常，四肢肌张力降低，肌力5-级，双巴氏征阴性。
辅助检查：血常规、电解质、肝功、肾功、血糖、血丙戊酸钠浓度等均大致在正常范围内。视频脑电图示异常儿童脑电图，各导联广泛性尖慢、棘慢，多棘波综合波，片断性高度失律（睡眠期）（图1）。外院颅脑磁共振成像提示：① Dandy-Walker综合征；② 透明隔囊肿； ③ 侧脑室后角异常信号（图2）。我院颅脑磁共振成像+癫痫序列提示：① 双侧侧脑室三角区周围异常信号：考虑髓鞘发育不全、血管周围间隙扩张，较前略进展；② 透明隔腔增宽，较前相仿；双侧颞部脑外间隙增宽，较前减轻；③ 脑室系统略扩大及大枕大池，变异型Dandy-Walker待排，较前相仿；④ 副鼻窦炎、腺样体肥大。小儿神经心理测试提示反应差、合作差、注意力及情绪一般。婴儿-初中生社会生活能力心理提示重度异常。
图1
患儿脑电图
图2
患儿头部磁共振成像
征得患儿监护人知情同意后，抽取患儿静脉血，行低深度全基因组测序技术进行基因检测，由北京康旭医学检验所完成。结果显示患儿Ｘ染色体长臂Xq28区域存在重复，重复片段长度为0.42 Mb，seq［GRCh37/hg19］Xq28（153,205,141-153,624,207）x2，即患儿X染色体长臂2区8带存在2个拷贝的重复片段，重复片段定位于153,205,141-153,624,207，该区域包含OMIM基因库中AVPR2基因（编号：300538）等在内的3个基因：OPN1LW、OPN1MW、EMD，和临床上于该疾病相关的致病基因：MECP2、FLNA、HCFC1，涉及 Xq28 重复综合征疾病区域。根据患儿临床表现及相关辅助检查，结合基因组测序分析结果，确诊为Xq28重复综合征。后对其父母相应基因通过拷贝数变异验证（qPCR-SYBR Green I 染料法），报告显示患儿父母基因均正常，并未发现上述基因变异，该变异为新生变异（De novo）。
讨论 在Xq28重复综合征中，不同基因发生突变所产生的的临床表型也不相同。查阅现有病例报道后，主要包括MECP2、L1CAM、FLNA、GDI1、IKBKG、IRAK1等[2, 12]。其中MECP2基因重复所致MECP2重复综合征（MECP2 duplication syndrome，MECP2DS）最为常见。本例患儿Xq28区域重复基因主要为MECP2、FLNA及HCFC1。
MECP2基因位于Xq28区域，为甲基化CpG结合蛋白家族的一员，其主要功能为编码MECP2蛋白。MECP2蛋白是一种染色体蛋白，专门与甲基化的DNA结合, 并将组蛋白去乙酰化酶，和SIN3a等辅助抑制蛋白招募到靶基因的启动子上发挥作用[6, 13]。相关研究表明，重复的MECP2基因会抑制甲基化启动子的转录，进而导致小鼠和人类中的X染色体失活[14]。MECP2基因作为转录抑制或激活因子，具有控制染色质结构和调节RNA剪接的功能，是大脑发育中突触和神经元可塑性调节器[3]。所以该蛋白的上调和下调都会导致重叠的神经功能障碍，因此在神经发育和成年期，MECP2的水平受到严格的调控[15]。疾病表型不同是由突变区域的一个或多个敏感基因的表达降低或升高所引起的[16]。即当MECP2基因片段或拷贝数发生重复时，其所表达的蛋白在体内上调，则导致MECP2DS疾病的发生。另外MECP2基因功能缺失突变是大多数Rett综合征的原因[17]。
1999年Lubs等[18]首次报道了X连锁MECP2DS这一疾病。具体临床表现包括全面发育落后、中度到重度智力低下、语言匮乏甚至终身无语言、伴孤独症样表现，癫痫发作、早发肌张力低下、面部畸形、低眼压、行走困难、易反复感染、长期便秘、喂养困难、异常[19, 20]。查阅相关文献，还报道了一例促性腺激素依赖性性早熟的患者[21]。多数患者影像学表现也具有一定的特点，如深部白质信号异常、胼胝体异常、脑萎缩、隔腔持续存在、小脑萎缩、白质体积缩小、血管周围间隙扩张等[22]。本例患儿存在MECP2基因重复，临床表型主要为言语障碍、智力低下、早发肌张力低、癫痫，符合MECP2DS的临床表型。影像学方面除透明隔囊肿、血管周围间隙扩张符合上述特点外，还具Dandy-Walker综合征：脑室系统略扩大及大枕大池、侧脑室后角异常信号等。据报道，90%以上MECP2DS的儿童在他们进入青春期时会经历癫痫发生，高达75%的患者可能发展为难治性癫痫。严重的癫痫脑病表现为晚发性痉挛、肌阵挛-不稳定癫痫或Lennox-Gastaut综合征。头部或躯干突然失去张力是最具代表性的发作类型。全身性强直阵挛发作罕见。典型的发作间期脑电图表现为异常的背景活动，表现为以额颞部占优势的广泛性慢波非同步放电。睡眠期脑电图也显示异常的背景活动，纺锤波和K波群的形态和波幅经常异常[23]。本例患儿癫痫发作表现为双下肢突发无力，伴头部下垂，继之向前摔倒或坐在地上，类似“点头”，视频脑电图表现为发作间期清醒状态下，各导联广泛中高幅尖慢、棘慢、多棘慢综合波散发、簇发或连续发放；睡眠状态下，各导联广泛性尖慢、多棘波综合波，片断性高度失律（睡眠期），也是比较符合上述特点。
丝蛋白A（filamin A，FLNA），一种参与细胞骨架重组以影响细胞迁移的肌动蛋白结合蛋白，在神经元迁移中发挥重要作用。X连锁FLNA基因的突变可导致多发性畸形和神经元迁移异常介导的神经系统疾病脑室周围异位，进而影响智力[6]。还可以导致耳腭指综合征I（OMIM 311300）或II（OMIM 304120）、额干骺端发育不良（OMIM 305620）或梅尔尼克-针叶综合征（OMIM 309350）[16]。有文献还报道个别案例FLNA基因重复突变会导致肠道功能障碍，主要表现为严重便秘及假性肠梗阻[24]，本例患儿发育不良及智力低下，猜测可与此基因重复有关。
HCFC1基因突变主要特征为神经症状，包括顽固性癫痫、癫痫发作、严重的发育延迟及智力障碍等[6]。本例患儿智力低下猜测与此基因重复突变有关。
Xq28重复综合征目前无有效手段进行治疗，只能对症处理，产前诊断及遗传咨询在此病预防方面越来越重要。因为大多数女性为无症状携带者，筛选起来十分困难，需要对携带Xq28重复的高危女性的表型进行大规模流行病学研究，以确定与Xq28重复相关的症状在女性中的出现频率，并为家庭提供更准确的风险评估，以便进行遗传和产前咨询[10]。染色体核型分析及基因芯片分析有助于临床分析胎儿出生后预后[25]。所以在临床中一定要注重遗传咨询和产前诊断，才能从根源预防此疾病的发生，减少家庭及社会负担。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
X连锁智力残疾综合征（X-linked intellectual disability，XLID）是一种基因遗传病，约占男性智力障碍（Intellectual disability，ID）的10%[1]。导致XLID病因有很多种，其中最常见的原因是X染色体的拷贝数变异，主要包括点突变（移码、无义和错义）、微缺失、重复和易位[2-3]。在拷贝数变异（Copy number variation，CNV）中最常见的是Xq28区域内的基因重复突变[2]。由于Xq28区域内含有丰富的基因，这些基因形成低拷贝重复序列（Low-copy repeat，LCR），在遗传过程中，容易出现反复重排现象，最终导致不同的基因遗传病，统称为Xq28重复综合征[4]。
Xq28重复综合征临床表型多种多样，主要包括智力障碍、早发性肌张力降低、低眼压、轻度面部发育畸形、言语障碍、共济失调、反复呼吸道感染和进行性痉挛等[1, 3-5]。当患者Xq28区域出现大量重复基因时，临床表现更为严重，包括小头畸形、脑发育畸形、癫痫、发育迟缓、生殖器异常等等[4]。目前全世界所报道的案例中，临床表型主要表现在男性患者中，而女性携带者通常无症状[6]，可能与X染色体的偏斜失活有关（>80：20），因为男性患者是半合子，女性携带者为杂合子。杂合子的女性会经历含有复制或缺失的X染色体的偏斜失活，削弱了她们的临床表型而不发病[7-9]。但也有部分女性携带者可表现出神经精神症状，如广泛性焦虑、抑郁症和强迫症等[10]。
相关文献报道，Xq28重复综合征遗传方式主要为X染色体连锁隐性遗传。通常男性患者的父亲基因正常，患者的母亲为重复基因携带者，即杂合子。在Xq28重复综合征中，当母亲为杂合子时，每次怀孕遗传致病基因的机会是50%，则得到母亲致病基因的儿子100%患病，女儿为致病基因携带者，则不患病。在临床当中，若母亲为致病基因携带者时，可利用产前诊断来确诊Xq28重复综合征[11]。
既往病例报道中，Xq28重复综合征遗传方式大多数为母系遗传。在这篇文章中，我们利用全基因组测序，在一名患有认知功能障碍、言语障碍、智力低下、肌张力低下和癫痫的男孩中发现了Xq28区域重复变异。此外，还鉴定了该患者父母定量PCR(QPCR)分析，结果显示，父母基因均为正常。该患者遗传方式为自身基因突变，十分罕见。因此，本文主要分析新生突变的Xq28重复综合征与母系遗传在临床表现、影像学、脑电图之间的差异，并分析Xq28区域所含突变的基因会导致哪些临床表型，进而帮助临床医生对该疾病认识及提供更专业的遗传咨询，尽早对疾病进行准确的诊断，改善患者的预后。
病例资料 患者 男，5岁。因“发作性歪倒在地2个月余”于济宁医学院附属医院儿科就诊。约2个月前经常出现歪倒在地，双下肢突然无力，伴头部下垂，继之向前摔倒或坐在地上，数秒钟自行缓解，有时表现为手抖动、瞪视，每天发作3～5次左右。院外未系统诊治。自小智力低下，至今不会说话，不能独立行走，需他人扶持，伴有认知功能障碍，注意力差。患儿足月顺产，父母体健，非近亲结婚。母孕期平顺，否认围生期缺氧窒息史。既往2018年、2019年因“支气管肺炎”于我院儿科住院治疗。否认传染病史、家族遗传病史。
体格检查：神志清，精神可，言语不能，颈软，无抵抗，竖颈较差，颅神经未见异常，四肢肌张力降低，肌力5-级，双巴氏征阴性。
辅助检查：血常规、电解质、肝功、肾功、血糖、血丙戊酸钠浓度等均大致在正常范围内。视频脑电图示异常儿童脑电图，各导联广泛性尖慢、棘慢，多棘波综合波，片断性高度失律（睡眠期）（图1）。外院颅脑磁共振成像提示：① Dandy-Walker综合征；② 透明隔囊肿； ③ 侧脑室后角异常信号（图2）。我院颅脑磁共振成像+癫痫序列提示：① 双侧侧脑室三角区周围异常信号：考虑髓鞘发育不全、血管周围间隙扩张，较前略进展；② 透明隔腔增宽，较前相仿；双侧颞部脑外间隙增宽，较前减轻；③ 脑室系统略扩大及大枕大池，变异型Dandy-Walker待排，较前相仿；④ 副鼻窦炎、腺样体肥大。小儿神经心理测试提示反应差、合作差、注意力及情绪一般。婴儿-初中生社会生活能力心理提示重度异常。
图1
患儿脑电图
图2
患儿头部磁共振成像
征得患儿监护人知情同意后，抽取患儿静脉血，行低深度全基因组测序技术进行基因检测，由北京康旭医学检验所完成。结果显示患儿Ｘ染色体长臂Xq28区域存在重复，重复片段长度为0.42 Mb，seq［GRCh37/hg19］Xq28（153,205,141-153,624,207）x2，即患儿X染色体长臂2区8带存在2个拷贝的重复片段，重复片段定位于153,205,141-153,624,207，该区域包含OMIM基因库中AVPR2基因（编号：300538）等在内的3个基因：OPN1LW、OPN1MW、EMD，和临床上于该疾病相关的致病基因：MECP2、FLNA、HCFC1，涉及 Xq28 重复综合征疾病区域。根据患儿临床表现及相关辅助检查，结合基因组测序分析结果，确诊为Xq28重复综合征。后对其父母相应基因通过拷贝数变异验证（qPCR-SYBR Green I 染料法），报告显示患儿父母基因均正常，并未发现上述基因变异，该变异为新生变异（De novo）。
讨论 在Xq28重复综合征中，不同基因发生突变所产生的的临床表型也不相同。查阅现有病例报道后，主要包括MECP2、L1CAM、FLNA、GDI1、IKBKG、IRAK1等[2, 12]。其中MECP2基因重复所致MECP2重复综合征（MECP2 duplication syndrome，MECP2DS）最为常见。本例患儿Xq28区域重复基因主要为MECP2、FLNA及HCFC1。
MECP2基因位于Xq28区域，为甲基化CpG结合蛋白家族的一员，其主要功能为编码MECP2蛋白。MECP2蛋白是一种染色体蛋白，专门与甲基化的DNA结合, 并将组蛋白去乙酰化酶，和SIN3a等辅助抑制蛋白招募到靶基因的启动子上发挥作用[6, 13]。相关研究表明，重复的MECP2基因会抑制甲基化启动子的转录，进而导致小鼠和人类中的X染色体失活[14]。MECP2基因作为转录抑制或激活因子，具有控制染色质结构和调节RNA剪接的功能，是大脑发育中突触和神经元可塑性调节器[3]。所以该蛋白的上调和下调都会导致重叠的神经功能障碍，因此在神经发育和成年期，MECP2的水平受到严格的调控[15]。疾病表型不同是由突变区域的一个或多个敏感基因的表达降低或升高所引起的[16]。即当MECP2基因片段或拷贝数发生重复时，其所表达的蛋白在体内上调，则导致MECP2DS疾病的发生。另外MECP2基因功能缺失突变是大多数Rett综合征的原因[17]。
1999年Lubs等[18]首次报道了X连锁MECP2DS这一疾病。具体临床表现包括全面发育落后、中度到重度智力低下、语言匮乏甚至终身无语言、伴孤独症样表现，癫痫发作、早发肌张力低下、面部畸形、低眼压、行走困难、易反复感染、长期便秘、喂养困难、异常[19, 20]。查阅相关文献，还报道了一例促性腺激素依赖性性早熟的患者[21]。多数患者影像学表现也具有一定的特点，如深部白质信号异常、胼胝体异常、脑萎缩、隔腔持续存在、小脑萎缩、白质体积缩小、血管周围间隙扩张等[22]。本例患儿存在MECP2基因重复，临床表型主要为言语障碍、智力低下、早发肌张力低、癫痫，符合MECP2DS的临床表型。影像学方面除透明隔囊肿、血管周围间隙扩张符合上述特点外，还具Dandy-Walker综合征：脑室系统略扩大及大枕大池、侧脑室后角异常信号等。据报道，90%以上MECP2DS的儿童在他们进入青春期时会经历癫痫发生，高达75%的患者可能发展为难治性癫痫。严重的癫痫脑病表现为晚发性痉挛、肌阵挛-不稳定癫痫或Lennox-Gastaut综合征。头部或躯干突然失去张力是最具代表性的发作类型。全身性强直阵挛发作罕见。典型的发作间期脑电图表现为异常的背景活动，表现为以额颞部占优势的广泛性慢波非同步放电。睡眠期脑电图也显示异常的背景活动，纺锤波和K波群的形态和波幅经常异常[23]。本例患儿癫痫发作表现为双下肢突发无力，伴头部下垂，继之向前摔倒或坐在地上，类似“点头”，视频脑电图表现为发作间期清醒状态下，各导联广泛中高幅尖慢、棘慢、多棘慢综合波散发、簇发或连续发放；睡眠状态下，各导联广泛性尖慢、多棘波综合波，片断性高度失律（睡眠期），也是比较符合上述特点。
丝蛋白A（filamin A，FLNA），一种参与细胞骨架重组以影响细胞迁移的肌动蛋白结合蛋白，在神经元迁移中发挥重要作用。X连锁FLNA基因的突变可导致多发性畸形和神经元迁移异常介导的神经系统疾病脑室周围异位，进而影响智力[6]。还可以导致耳腭指综合征I（OMIM 311300）或II（OMIM 304120）、额干骺端发育不良（OMIM 305620）或梅尔尼克-针叶综合征（OMIM 309350）[16]。有文献还报道个别案例FLNA基因重复突变会导致肠道功能障碍，主要表现为严重便秘及假性肠梗阻[24]，本例患儿发育不良及智力低下，猜测可与此基因重复有关。
HCFC1基因突变主要特征为神经症状，包括顽固性癫痫、癫痫发作、严重的发育延迟及智力障碍等[6]。本例患儿智力低下猜测与此基因重复突变有关。
Xq28重复综合征目前无有效手段进行治疗，只能对症处理，产前诊断及遗传咨询在此病预防方面越来越重要。因为大多数女性为无症状携带者，筛选起来十分困难，需要对携带Xq28重复的高危女性的表型进行大规模流行病学研究，以确定与Xq28重复相关的症状在女性中的出现频率，并为家庭提供更准确的风险评估，以便进行遗传和产前咨询[10]。染色体核型分析及基因芯片分析有助于临床分析胎儿出生后预后[25]。所以在临床中一定要注重遗传咨询和产前诊断，才能从根源预防此疾病的发生，减少家庭及社会负担。
利益冲突声明 所有作者无利益冲突。
